PLAN MAESTRO DE VALIDACION Sergio Pallotto Farmacéutico (sergiopallotto@gmail.com) Para consultas de la diplomatura: modulo2.sgc@gmail.com 1 Plan Maestro de Validación Políticas de la compañía frente a su programa de validaciones. Conformación y estructura del Área de Validaciones Definición y funciones del Comité de Validaciones Definición del tipo de validaciones que se llevarán a cabo Establecimiento de la documentación necesaria para soportar las validaciones como evidencia de la calidad de sus procesos 2 Políticas Generales El establecimiento y ejecución del PMV constituyen una responsabilidad de la alta dirección empresarial. Compromiso para mantener el sistema de calidad El PMV establece las prioridades dento del Programa de calificaciones, calibraciones y validaciones El PMV es el documento guía para el desarrollo de los programas BPM - Mejora continua 3 Guía para llevar a cabo los Programas de Validación y Calificación Se describen las directrices para la implementación y ejecución de los programas 4 Jerarquía de documentos 5 Actividades claves Aseguramiento de la calidad de un producto . Selección de materiales . Desarrollo del producto y del proceso . Controles de proceso . Control de calidad del producto . Calificación de equipos, áreas y sistemas .Calibraciones .Validaciones de Procesos, limpiezas y servicios 6 Elementos del Plan Maestro de Validación Políticas de la Compañía Área de Validaciones Comité de Validaciones PMV Definir validaciones a realizar Documentación necesaria Metodologías de Validación Responsabilidades 7 Organización: Estructura Organizacional Gerencia de Aseguramiento de la Calidad Área de Validaciones Recursos Humanos Recursos Económicos Tecnología PMV 8 Organización: Estructura Organizacional Gerencia de Aseguramiento de la Calidad Coordinador Área de Validaciones Comité de Validaciones 9 Funciones de los integrantes de estos grupos: Coordinador de Validaciones: Manejar administrativa y operativamente el área, cumpliendo la política señalada en el presente Plan Maestro y haciendo cumplir los programas. Comité de validaciones: Establecer las prioridades de los procesos a ser validados, así como los tipos de validación asociados a cada uno de estos. Dirigir y priorizar el trabajo de las personas a su cargo. Aportar soluciones e ideas para el desarrollo del programa de validaciones. 10 Comité / departamentos Dirección de planta Dirección técnica Garantía de Calidad Validaciones y Calificaciones Producción Control de Calidad Mantenimiento Desarrollo Sistemas, tecnología y soporte Seguridad e higiene Planeamiento / logística 11 Plan Maestro de Validación Definir y dar los lineamientos generales de los programas de … Calificación de equipos, Calibración, Validaciones de Procesos, limpiezas, servicios y sistemas Metodologías generales de validación de los diferentes productos Establecer las responsabilidades de cada una de las áreas técnicas de la empresa dentro del programa de validaciones 12 Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) 13 Alcance del Plan Maestro de Validación Calificación de: Equipos Instalaciones (Áreas) Sistemas de Apoyo crítico Proveedores Personal Calificación de Instrumentos 14 Alcance del Plan Maestro de Validación Validación de: Procesos productivos Limpieza y Sanitización Llenados asépticos Métodos Analíticos Sistemas informáticos 15 16 Los estudios de validación constituyen una parte esencial de las BPM y deben efectuarse conforme a protocolos definidos de antemano Debe prepararse y archivarse un informe escrito (reportes)que resuma los resultados y las conclusiones Deben establecerse procesos y procedimientos sobre la base de un estudio de validación, los cuales se sometan periódicamente a una revalidación para asegurar que con ellos se puedan seguir obteniendo los resultados deseados Se debe prestar especial atención a la validación de los procedimientos de manufactura, metodologías analíticas y limpieza Informe 32 – Capítulo 5: Validación 17 Calificación vs Validación Calificación Orientada a verificar y recabar evidencia documental de que un equipo funciona conforme a lo establecido Validación Verifica y recaba evidencia de que un SISTEMA o PROCESO funciona conforme a lo establecido Calificación Validación 18 PREVIO A LA CALIFICACION URS (user requirement specifications) Calificación del diseño (primer etapa de la calificación) evidencia documentada de que el diseño propuesto de las instalaciones, sistemas y equipo es conveniente para el propósito proyectado FAT (factory acceptance test) SAT (site acceptance test) Calificación de la instalación evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas y equipo se han instalado de acuerdo a las especificaciones de diseño previamente establecidas • Documentación necesaria y solicitada por URS • Listado de Procedimientos que serán necesarios (Operación, Limpieza, Mantenimiento, etc.) • Materiales de construcción • Disposición adecuada • Condiciones ambientales adecuadas • Disponibilidad de los servicios que utiliza el equipo y adecuación a requerimientos • Instalación de acuerdo a planos. • Repuestos • Elementos de seguridad 20 Calificación operacional evidencia documentada de que el equipo, las instalaciones y los sistemas operan consistentemente de acuerdo a las especificaciones de diseño establecidas • Listado de Procedimientos • Funcionamiento dentro de los parámetros previstos (tolerancias) para el uso al que se destina.. • Funcionamiento de Alarmas y switches. • Funcionamiento del sistema de seguridad • Calibraciones • Capacitación adecuada • Otros ensayos… • Para equipos que formen parte de un sistema: funcionamiento de lazos de control entre equipos 21 Calificación de la ejecución o desempeño evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas y equipo, se desempeñan cumpliendo los criterios de aceptación previamente establecidos En esta etapa se deberá verificar y documentar el desempeño del equipo Productividad / rendimiento Verificación del porcentaje de descartes Equipos que presenten instrumental de medición…. Para equipos que formen parte de un sistema… 22 Calificación vs Validación 23 Calificación vs Validación 24 Antigüedad Criticidad (IR) Producto Etapa de proceso 25 Calificaciones periódicas Clasificación de áreas Diferenciales de presión entre áreas clasificadas y entre áreas clasificadas y no clasificadas Sentido de flujo Integridad de filtros Velocidad facial de filtros HEPA Conteo de partículas en operación y reposo Ensayo de recuperación en áreas A y B Temperatura Humedad Renovaciones horarias Visualización de flujo de aire Contención de fugas (en ductos y áreas) 26 Conteo de partículas En Reposo En Operación GRADO ≥ 0,5 µm ≥ 5,0 µm ≥ 0,5 µm ≥ 5,0 µm 3.520 20 3.520 20 A Equivale a ISO 5 3.520 Equivale a ISO 5 29 352.000 2.900 B Equivale a ISO 5 352.000 2.900 Equivale a ISO 7 3.520.000 29.000 C Equivale a ISO 7 3.520.000 29.000 Equivale a ISO 8 Sin Especif. Sin Especif. D Equivale a ISO 8 - 27 Autoclaves Calificaciones térmicas Estufas de despirogenado Estufas de cultivo 28 Validación de procesos productivos 29 Validación de proceso un protocolo y tres reportes 3 lotes consecutivos (idénticas condiciones…!!!!) 30 Tipos de Validación a desarrollar Prospectiva Concurrente Retrospectiva 31 Validación prospectiva 32 prospectiva Revalidación concurrente retrospectiva 33 Prioridad en los Procesos de Validación Productos Estériles Inyectables Productos Estériles oftálmicos Productos de Alta potencia y baja dosis Productos con Problemas de disolución Productos con Problemas de uniformidad de contenido Productos con Problemas de estabilidad Productos con Problemas de formulación Productos con Problemas a nivel del proceso productivo Productos con Alto grado de importancia comercial Productos con Alto costo por lote Productos con Altos volúmenes de productividad Productos con Problemas de limpieza Productos con Problemas de características organolépticas 14. Productos con Otros tipos de problemas 15. Productos tópicos 34 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Validación de proceso 1. Objetivo 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. Alcance Responsabilidades Proceso a validar Descripción del producto Diagrama de proceso y equipos Análisis de riesgo Especificaciones Controles de proceso Control de Producto Ensayos adicionales Plan de muestreo Registros Tiempo programado para la ejecución Conclusión Anexo 35 Análisis de riesgo Evaluación del riesgo para identificar variables que potencialmente puedan afectar la calidad del producto ACEPTABLE , MEDIO o ALTO 36 Análisis de riesgo FMEA Grado de Prioridad de Riesgo (RPN) Es una medida utilizada en la evaluación de riesgos para ayudar a identificar los modos críticos de falla asociada con su diseño o proceso. Los valores RPN van del 1 (más favorable) y 1000 (peor). El RPN se compone de tres escalas de calificación del FMEA: Severidad. Es una estimación numérica subjetiva de la gravedad de percibir el efecto de un fracaso para el cliente, usuario o siguiente usuario final. Ocurrencia. A veces llamado "probabilidad", es un número de estimación subjetiva de la probabilidad de la causa, si se produce, producirá un modo de fallo y su efecto en particular. Detección. a veces se denomina "eficacia". Se trata de una estimación numérica subjetiva de la eficacia de los controles para prevenir o detectar el modo antes 37 que la falla llegue al cliente. Descripción Probabilidad de detección Probabilidad de ocurrencia Severidad de las consecuencias de las fallas Factor 1 2 3 Nivel Asociado ALTA MEDIA BAJA 4 3 6 INEXISTENTE REMOTA BAJA 9 MEDIA 12 ALTA 3 MENOR 4 MAYOR 5 CRÍTICO RIESGO = O x D x S S O 3 4 5 D 12 36 72 108 144 48 96 144 192 60 120 180 240 9 27 54 81 108 36 72 108 144 45 90 135 180 6 18 36 54 72 24 48 72 96 30 60 90 120 3 9 18 27 36 12 24 36 48 15 30 45 60 Valor del Índice Riesgo 9< IR ≥36 RIESGO BAJO - ACEPTABLE 36< IR ≥80 RIESGO MEDIO 80< IR ≥240 RIESGO ALTO 1 2 3 4 38 ELABORACIÓN Área Clase C (A002/ELA001 – C) Etapas críticas del proceso Riesgo Potencial Justificación D O S Índice de Riesgo Riesgo Un área que no cumple las condiciones indicadas de Presión diferencial puede provocar contaminación cruzada y/o bacteriana 1 6 4 24 ACEPTABLE Una limpieza inadecuada y/o ineficiente de los materiales y utensilios utilizados puede contaminar el producto. 1 6 5 30 ACEPTABLE Control en Proceso Control en Producto -Calificación Anual de las áreas. -Calibración de los manómetros de presión diferencial -Monitoreo Ambiental -Monitoreo Ambiental según SOP XXXXX -Control de Presiones Diferenciales según SOP XXXXX Proliferación Bacteriana Una limpieza inadecuada y/o ineficiente de los equipos y utensilios utilizados puede provocar contaminación cruzada. 1 6 4 24 ACEPTABLE Si el área no cumple con las condiciones iniciales de orden y limpieza correspondiente puede provocar contaminación cruzada. 1 6 4 24 ACEPTABLE -Verificación de la limpieza de equipos, materiales y Área de Elaboración. -Verificación de las tarjetas de limpieza según SOP XXXXXX Medida preventiva CONTROL HIGIÉNICO - Validación de Limpieza Contaminación Cruzada -Liberación de Área según SOP XXXXX - 39 ELABORACIÓN Área Clase C (A002/ELA001 – C) Etapas críticas del proceso Riesgo Potencial Mala solubilidad del Polietilenglicol 1000. Justificación D O S Índice de Riesgo Riesgo Al no estar bien solubilizado el Polietilenglicol 1000 en HFA puede verse afectado el título por aglomeración del mismo al ponerse en contacto con los activos en Reactor de elaboración. 2 6 5 60 MEDIO Si Polietilenglicol 1000 no se encuentra bien solubilizado al actuar como tensiocativo puede causar una pérdida de la estabilidad del producto. Control en Proceso Control en Producto Medida preventiva Valoración - Estudio de Estabilidad (Desarrollo) -Estudio de Estabilidad de Producto realizado por Dpto. de Desarrollo -Tiempo mínimo de solubilización: ≥8hs. -Tiempo máximo: ≤48hs Observar visualmente y registrar el aspecto y el tiempo de solubilización según PM YYYYY 2 6 5 60 MEDIO 40 Riesgos medios o altos Medidas preventivas o controles que aseguren la calidad de todas las unidades 41 Plan de muestreo Sale del análisis de riesgo 42 Evaluación de resultados Cpk Variaciones: causas comunes 43 Evaluación de resultados Cpk Variaciones: causas especiales 44 Evaluación de resultados Cpk Donde: Cpk < 1,00 = Proceso NO APTO 1,00 ≤ Cpk ≥ 1,33 = Producto ELABORABLE 1,33 < Cpk ≥ 3,00 = Proceso BUENO Cpk > 3,00 = Proceso EXCELENTE LEI: Límite Específico Inferior LES: Límite Específico Superior µ: Media de los valores obtenidos σ: Desvío Estándar Cpk= valor mínimo LES - µ ; µ - LEI 3σ 3σ 45 Evaluación de resultados Muestra Especificación Lote 00XA Resultado Lote 00XB Resultado Lote 00XC Resultado 1 – Inicio 95,0 – 115,0% 98,8 CUMPLE 99,8 CUMPLE 101,5 CUMPLE 2 – Inicio 95,0 – 115,0% 98,3 CUMPLE 97,9 CUMPLE 102,5 CUMPLE 1 – Medio 95,0 – 115,0% 99,2 CUMPLE 99,2 CUMPLE 101,0 CUMPLE 2 - Medio 95,0 – 115,0% 100,0 CUMPLE 101,2 CUMPLE 101,9 CUMPLE 1 – Final 95,0 – 115,0% 99,5 CUMPLE 100,6 CUMPLE 100,5 CUMPLE 2 - Final 95,0 – 115,0% 99,7 CUMPLE 98,6 CUMPLE 100,3 CUMPLE Promedio de Cada Lote (µ) % Desvío estandar (σ) 95,0 – 115,0% 99,25 CUMPLE 99,55 CUMPLE 101,28 CUMPLE <6% 0,63 CUMPLE 1,24 CUMPLE 0,83 CUMPLE Promedio de todos los datos (µ) % Desvío estandar (σ) Especificación Valor Resultado 95,0 – 115,0% < 6% 100,3 1,27 CUMPLE CUMPLE LES (%) LEI (%) Media del Proceso (µ) % Desvío Estándar de todos los datos (σ) Cpk 115,0 95,0 100,3 1,27 1,32 46 Trabajo en equipo 47 Validación del método analítico Farmacopea Argentina (1130) actualización de las metodologías validación finalizada para: métodos físico-químicos microbiológicos biológicos / biotecnológicos 48 Muchas gracias ! Farm. Sergio Pallotto 49
