W. Rivera M. UATF 2011 Oxidación de Alcoholes y Éteres Por. Wilbert Rivera Muñoz wlbrtrivera@gmail.com 1. Alcoholes primarios y secundarios. 1.1. Oxidación con reactivos de cromo. La abstracción por oxidación de los átomos de hidrógeno alfa en los alcoholes primarios y secundarios, puede realizarse con variados reactivos de cromo, los cuales dependen del solvente y el pH del medio de reacción. H OH HO H2Cr 2O 7 H2Cr 2O 7 O H2CrO 4 O H2CrO 4 En los procedimientos de laboratorio se usa frecuentemente el ácido crómico, como por ejemplo en el método de Oppenauer, en el que un exceso de una cetona barata se equilibra con un alcohol secundario. Reactivo de Jones (H2CrO4, H2Cr2O7, K2Cr2O7). J. Chem. Soc. 1946 39 y Org. Syn. Col. Vol. V, 1973, 310 CrO3 + H2O H2CrO4 ( sol acuosa) K2Cr2O7 + K2SO4 Cr(VI) (negro) Cr (III) (verde) Los alcoholes 2º, son transformados a cetonas: R2CHOH reactivo de Jones R acetona R O Los alcoholes 1º son oxidados a ácidos carboxílicos. RCH 2OH reactivo de Jones RCHO HO OH R H hidratación acetona reactivo de Jones acetona O R OH El medio ácido, no es un buen camino para grupos y compuestos sensibles al H+, por lo que se recurren a otras opciones como medio de reacción JACS 1982, 104, 5558 O 1) Jones acetona Si Si OH OMe 2) CH 2N2 H17 C8 O OH H17 C8 O O Jones O O acetona O JACS 1975, 97, 2870 O Oxidación de Collins ( CrO3. 2 piridina) TL 1969, 3363 - CrO3 (anhidro) + piridina (anhidro) CrO3. 2 piridina 1 W. Rivera M. UATF 2011 H CrO 3 . (C 5H5N) 2 JACS 1969, 91, 44318 CH 2Cl 2 OH O O ArO O ArO O O - Los alcoholes 1º y 2º son oxidados a aldehídos y cetonas, respectivamente, en soluciones no acuosas (CH2Cl2) sin sobre oxidación. - El reactivo de Collins puede ser preparado y aislado o generado in situ. El aislamiento de los reactivos a menudo conduce a mejores rendimientos. - Útiles para la oxidación de compuestos sensibles al H+ - Debe utilizarse un gran exceso del reactivo Clorocromato de Piridinio (PCC, Oxidación de Corey - Suggs). TL 1975 2647 Synthesis 1982, 245 (review) pyH+CrO3 Cl- CrO3 + 6M HCl + piridina El reactivo puede ser usado en cantidades estequiométricas w / sustrato. El PCC se alimenta ligeramente ácido, pero puede ser amortiguada w / NaOAc PCC, CH 2Cl 2 JACS 1977, 99, 3864 O HO H O PCC, CH 2Cl 2 O O H TL, 1975, 2647 O OH O Clorocromato de piridin-p-dietilamina: La reacción es específica para la oxidación de alcoholes bencílicos, aún existiendo otros grupos OH en la molécula, los mismo no son atacados si están presentes –OH bencílicos. OH HO Me2N N HClCrO 3 62% CHO HO Reordenamientos oxidativos JOC 1977, 42, 682 JOC 1976, 41, 380 OH PCC, CH 2Cl 2 PCC, CH 2Cl 2 OH O Oxidación selectiva de alcoholes alílicos 2 W. Rivera M. UATF 2011 OH OH PCC, CH 2Cl 2 - 3,5 dimetil pirazol HO (87%) O Oxidación de los grupos metileno activos. JOC 1984, 49, 1647 PCC, CH 2Cl 2 PCC, CH 2Cl 2 O O O O O O Dicromato de Piridinio. (PDC, Oxidación de Corey – Schmidt). TL 1979, 399. Na2Cr2O7. 2H2O + HCl + piridina (C5H5N)2Cr2O7 CHO PDC CH 2Cl 2 PDC OH COOH CH 2Cl 2 Los alcoholes alílicos son oxidados a α, β–insaturado aldehídos 1.2. Oxidación con reactivos de Manganeso Permanganato de Potasio, KMNO4/18-Crown-6 (benceno púrpura) O O O + MnO4 K O JACS 1972 94, 4024 O O Los alcoholes 1º y aldehídos son oxidados a ácidos carboxílicos CHO Synthesis 1984, 43 CL 1979, 443 CHO O JACS 1972, 94, 4024 COOH Permanganato de sodio, (NaMnO4) TL 1981, 1655 Reacción heterogénea en benceno Los alcoholes 1º son oxidados a ácidos Los alcoholes 2º son oxidados a cetonas Los múltiples enlaces no son oxidados Permanganato de Bario (Ba(MnO4)2), TL 1978, 839 Oxidación de 1º y 2º alcoholes a aldehídos y cetonas. NO hay sobreoxidación Los múltiples enlaces no son oxidados Similar en reactividad al MnO2. Dióxido de Manganeso, (MnO2) Review: Synthesis 1976, 65, 133 Oxidación selectiva de alcoholes α, β –insaturado (alílico, bencílico, acetilénico) 3 W. Rivera M. UATF 2011 La actividad del MnO2 depende del método de preparación y la elección del disolvente. Los cis y trans alcoholes alílicos se oxidan a la misma velocidad sin isomerización del doble enlace. OH HO OH HO J Chem. Soc. 1953, 2189 MnO2, CHCl 3 JACS 1955, 77, 4145 62% O HO Los alcoholes alílicos 1º, son oxidados a ésteres α, β –insaturados. OH COOMe MnO2, Hexano JACS 1968, 90, 5616, 5618 MeOH, NaCN MnO2 OH COOR ROH, NaCN Acetato de Manganeso (III). α–hidroxilación de enonas. Synthesis 1990, 1119 y TL 1984, 25, 5839. O O AcO Mn(OAc)3, AcOH TL 1984 25, 5839 El MnO2, transforma a los alcoholes bencílicos en aldehídos, con buenos rendimientos OMe O OMe O MnO2, r.t. CHCl 3 O O CHO OH 1.3. Oxidación con reactivos de Ruthenio Tetróxido de Ruthenio (RuO4) Efectivo para la conversión de alcoholes 1º a RCOOH y alcoholes 2º a cetonas Oxida enlaces múltiples y 1, 2-dioles O O Ph OH RuO 4, NaIO 4 CCl 4, H2O, CH 3CN OH JOC 1981, 46, 3936 Ph O 4 W. Rivera M. UATF 2011 O HO RuO 4, NaIO 4 TL 1970, 4003 CCl 4, H2O, CH 3CN O O O O RuO 4, NaIO 4 Ph OH CCl 4, H2O, CH 3CN OH Ph HO JOC 1981, 46, 3936 O Ph3P)4RuO2Cl3, RuO2(bipy)Cl2. JCS P1 1984, 681. OH Oxida una amplia gama de alcoholes 1 º y 2 º a aldehídos y cetonas sin oxidación de enlaces múltiples. CHO CHO OH Tetra- n – propilamonio Perrutenato (TPAP, nPr4N+RuO4- ) Aldrichimica Acta 1990, 23, 13 Synthesis 1994, 639 Oxidación suave de alcoholes a cetonas y aldehídos, sin sobreoxidación O OH MeOOC MeOOC TPAP O OSiMe2tBu OSiMe2tBu + TL 1989, 30, 433 N O Me (Ba [Ru(OH)2O3] Oxida sólo los alcoholes más reactivos (bencílico y alílico) (Ph3P)3RuCl2 + Me3SiO-OSiMe3 Oxidación de alcoholes bencílico y alílico TL 1983, 24, 2185 1.4. Oxidación con reactivos de Paladio. La oxidación de alcoholes secundarios (deshidrogenación) con carbonatos de alilo y catalizada por Pd (0), es un buen método de laboratorio para formar cetonas impedidas. (Oxidación de Tsuji) O CO R 2 OH H O O R H R Pd (0) O R O O O Pd(OAc) 2, CH 3CN, 80º C R O Pd - CO 2 R H R R TL 1984, 25, 2791. Tetrahedron, 1987, 43, 3903 HO HO H OH O H CO OH 2 H O OH JACS 1989, 111, 8039 Pd2(DBA) 3.. CHCl 3. CH3CN H O O 5 W. Rivera M. UATF 2011 1.5. Oxidación con reactivos de plata Ag2CO3 (oxidación de Fetizon) También Ag2CO3/celita Synthesis 1979, 401 Oxidación preferencial de un alcohol 2º sobre un alcohol 1º OH Ag2CO 3, celita O JCS, CC 1969, 1102 OH OH Oxidación sólo de los hidroxilos más reactivos O O OH O Ag2CO 3 OH OH O O O Ag2CO 3, C6H6 OH O OH O JACS 1981, 103, 1864 mecanismo: TL 1972, 4445 O Óxido de plata (Ag2O) Oxidación suave de aldehídos a ácidos carboxílicos RCHO CHO Ag2O, NaOH RCOOH COOH Ag2O, NaOH JACS 1982, 104, 5557 Ph Ph El procedimiento normal para la conversión de alcoholes a cetonas y aldehídos en la industria, es la deshidrogenación catalítica. El oxígeno atmosférico convierte los alcoholes primarios en ácidos y los secundarios en cetonas. La reacción es muy lenta, a menos que se añadan radicales libres como iniciadores. 2 CH3OH OH Ag + O2 250º C 2 HCHO + O Cu, 250º C ciclohexanol CuCrO 2 + H2 OH alc. isoamílico 275º C 2 H2O H + O Isovaleraldehido H2 ciclohexanona 2. Oxidación de alcoholes terciarios Para la oxidación de los alcoholes terciaros se requieren condiciones drásticas, ya que implica la ruptura del enlace C–C. Los productos que resultan al reemplazar por oxidación todos los átomos de hidrógeno adicionados a los átomos de carbono son ácidos ó cetonas. En estas roturas degradativas se usan frecuentemente las soluciones calientes de trióxido crómico, que es la etapa clave del método Barbier–Wieland, para la degradación escalonada de ácidos carboxílicos. Se han efectuado algunas aplicaciones de este método en síntesis. Ejemplo: Sintetizar el ácido 6-fenilpentanoico, a partir de la ciclohexanona y reactivos necesarios. Retroanálisis: O (CH 2)5 COOH 6 W. Rivera M. UATF 2011 O O HO (CH 2) 4 (CH 2) 4 COOH COOH MgBr Síntesis: O HO 1) Br 2/Fe 2) Mg/éter (CH 2) 5 1) CrO 3 MgBr 1) 2) H 3O COOH CH 3COOH calor 2) Zn(Hg)/HCl + 3. Otros agentes oxidantes de alcoholes DMSO activado. Synthesis 1981, 165; 1990, 857 297 Me Me + S O - + E S O + E Nu Organic Reactions 1990, 39, Me + Me Me + Nu S E-O Me E = (CF 3CO) 2O, SOCl 2, (COCl) 2, Cl 2, (CH 3CO) 2O, TsCl, MeCl. SO3/piridina, F3CSO2H, PO5, H3PO4, y Br2 - - - Nu: R OH, Ph OH, R NH2, RC=NOH, enoles Oxidación de alcoholes 1º y 2º, con DMSO. La oxidación de alcoholes por dimetilsulfóxido (DMSO), permite la conversión de alcoholes 1 º y 2 º a aldehídos y cetonas respectivamente. Una fuente de oxígeno que ha demostrado ser eficaz para la oxidación de alcoholes es el DMSO. Debido a la naturaleza exotérmica de la reacción, por lo general funcionan a -50 º C o inferior. Los co-solventes tales como cloruro de metileno o THF son necesarios, puesto que el DMSO puro se se congela a 18 º. En algunos casos se añade trietilamina para proporcionar una base adicional. Se debe tomar en cuenta que este procedimiento de oxidación es muy suave y tolera una gran variedad de otros grupos funcionales, incluidos los que tienen el nitrógeno oxidable y átomos de azufre. O H3CO R O R (CF 3CO) 2O, - 60ºC OH R O O R OH DMSO, CH2Cl 2 OH O H3CO DMSO, CH2Cl 2 OH SO3 (Et 3N) - 60ºC O H DMSO, CH2Cl 2 OH ClCOCOCl, - 60ºC O Oxidación de Swern. (El anhídrido trifluoroacético puede ser utilizado como agente activador del DMSO). 7 W. Rivera M. UATF 2011 O O Cl DMSO, (COCl) 2 TL 1988, 29, 49 CH2Cl 2, Et3N OH O O Me + S O - + S CH 2Cl 2, -78º C Me Cl Me (COCl) 2 - Cl O Me - CO, -CO 2 + S Cl Me Me - R2CH OH O + S Me Et3N: R Me + S O R Me O R Me R H R Et3N OH H DMSO, (COCl) 2 R O Oxidación de Moffatt (DMSO/DCC), JACS 1965, 87, 5661, 5670 C6H11 Me Me + S O - CF 3COOH piridina Me H11 C6 N N + S NH O R2CHOH N Me C6H11 = DCC H Me + S R R O O R Me + R Me S Me C6H11 DCC OH O R R H DMSO + H Me S Me JACS 1978, 100, 5565 OH CHO COOMe DCC/DMSO COOMe CF 3COOH, piridina O O S S Oxidación con SO3/piridina. JACS 1967, 89, 5505 Oxida selectivamente los alcoholes menos impedidos COOMe COOMe HO H HO OH CONH 2 H H SO3, piridina OH CONH 2 DMSO, CH2Cl 2 JACS 1989, 111, 8039 O H O Oxidación de Corey-Kim (DMS/NCS), JACS 1972, 94, 7586 8 W. Rivera M. UATF 2011 O OH O 1) NCS, Me2S R1 2) Et 3N R2 Me Me R1 S + S Cl Cl Me Me R2 (NCS) + N O N Clorosuccinimida Oxidación de Mukayama, BCSJ 1977, 50, 2773 O OH - 1) t BuMgBr, THF O 2) N N N N O O O O N R N R PrMgBr R O OH O OMgBr THF R N N R R Oxidación de Dess-Martín (DMP), JOC 1983, 48, 4155 7277 JACS 1992, 113, El Dess-Martin periodinane es un reactivo químico utilizado para oxidar alcoholes primarios a aldehídos y alcoholes secundarios a cetonas. El periodinane tiene varias ventajas sobre los oxidantes de cromo y DMSO, debido a que se trabaja en condiciones más suaves (temperatura ambiente, pH neutro), presenta menor tiempo de reacción y tiene rendimientos más altos. Por otro lado presenta tolerancia de grupos funcionales sensibles, y posee una larga vida útil. OAc AcO OAc OAc I I R R2CHOH O O + O + 2 AcOH R O O DMP a. Oxidación llevada a cabo en CHCl3, CH3CN o CH2Cl2 b. Excelente reactivo para alcoholes con impedimento estérico c. Requiere de condiciones suaves Dess - Martín HO OR JOC 1991, 56, 6264 O OR Oxidación vía formación de tosilatos O + H S H H NaHCO 3 TsCl OH - OTs 150º C O + + S S O 9 W. Rivera M. UATF Oxidación de Parikh – Doering OH O 1) DMSO R1 R1 2) SO 3.Py, Et3N R2 2011 R2 Oxidación de Oppenauer. Synthesis 1994, 1007 Organic reactions 1951, 6, 207 OiPr OiPr O + Al OiPr O 1 2 R R CHOH + H (CH 3) 2C=O Al - O OiPr O R1 R1 R2 R2 4. Oxidación de alcoholes primarios con formación de nitrilos 4.1. Oxidación con NH4HCO3/(Bu4N)2S2O8/Ni. La oxidación de alcoholes primarios catalizada por superficies de níquel con peroxidisulfato tetrabutilamonio en presencia de carbonato ácido de amonio en condiciones básicas acuosas, permite acceder a diversos nitrilos alifáticos, aromáticos y heterocíclicos, con excelentes rendimientos y alta pureza. NH4HCO 3/(Bu 4N) 2S2O8 Cu(HCO 2)2. Ni(HCO 2)2 R F.-E. Chen, Y.-Y. Li, Xu M., H.-Q. Jia, Síntesis, 2002, 1804-1806. RCN OH KOH, iPrOH/H 2O R : Ar, Vinil, Alquil 4.2. Oxidación con TCBDA/NH3, H2O. Los alcoholes primarios disueltos en solución acuosa de amoníaco, pueden transformarse exitosamente en nitrilos por oxidación con el oxidante, N', N'-tetraclorobenceno-1,3-disulfonamida (TCBDA). TCBDA: 1,1 eq. TCBDA R OH R O N 30% ac NH3 25ºC, 1.5 - 5 h O NCl 2 S S NCl 2 O R: Ar, Alquilo 4.3. Oxidación con DIH/NH3, H2O. Varios alcoholes primarios, y las aminas primarias, secundarias y terciarias se convirtieron de manera eficiente en los nitrilos correspondientes con buenos rendimientos por oxidación con 1,3-diyodo-5,5-dimetil (DIH) en solución acuosa de amoniaco a 60 ° C. DIH: O 1,5 - 2 eq. DIH R OH 30% ac NH3 R N N R: Ar, Alquilo I S. Iida, Togo H., Synlett, 2007, 407410. N oscuro, 60ºC, 3.- 32 h 4.4. O R. GhorbaniVaghei, H. Veisi, Síntesis, 2009, 945-950. I O Oxidación con Perruthenato de tetrapropilamonio (TPAP o TPAPR). 10 W. Rivera M. UATF O Es el compuesto químico descrito por la fórmula N(C3H7)4RuO4. A veces conocido como el reactivo de Ley-Griffith. Esta sal se compone del catión tetrapropilamonio y el perruthenato, RuO4-anión. 2011 O O OH O + O N TPAP O Ru O O O O O TPAP H El Tetróxido de rutenio solo, es un oxidante muy agresivo, pero su derivado TPAP es un agente oxidante para la conversión de alcoholes a aldehídos y también puede ser utilizado para oxidar los alcoholes primarios hasta llegar al ácido carboxílico a través de un catalizador. El mecanismo funciona mediante una oxidación normal del alcohol para el aldehído seguido de hidratación, y una oxidación final.La oxidación genera el agua que se pueden eliminar mediante la adición de tamices moleculares. El TPAP es caro, pero se puede utilizar en cantidades catalíticas. El ciclo catalítico se mantiene mediante la adición de una cantidad estequiométrica de una co-oxidante tal como N-metilmorfolina N-óxido o el oxígeno molecular. 5. Oxidación de éteres. La oxidación de éteres a ésteres, es una reacción que ofrece muchas posibilidades para la modificación de la funcionalidad de compuestos de cadena abierta o sistemas cíclicos. R O 1 R RuO4 O O R RuO4 1 R O O O Un ejemplo es la conversión de tetrahidrofuranos γ-butirolactonas, o la conversión de di-n-butil éter a n-butirato de n-butil. Los reactivos que producen esta transformación con buenos 1 rendimientos son el tetróxido de ruthenio y el ácido tricloroisocianúrico. 1 MONSON RICHARD S. Advanced Organic Synthesis. Methods and Techniques. Academic Press. New York and London. pág. 12 11
