PATRONES DE HERENCIA

Ana María Otoya Tono
ÁRBOLES GENEALÓGICOS, CALCULO DE RIESGO Y MECANISMOS
DE HERENCIA
CONCEPTOS Y GENERALIDADES
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Los trastornos monogénicos se observan principalmente en el rango de edad pediátrico, pero no exclusivos de esta
edad.
o < 10% se manifiestan después a la pubertad
o Sólo 1% se manifiesta al final del periodo reproductivo.
DEFINICIONES
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Gen  Segmento de DNA que determina una característica
Locus  Localización de un gen dentro de un cromosoma; Segmento de DNA que ocupa una posición o localización
concreta en un cromosoma. Si el segmento contiene un gen, dicho segmento es el locus para ese gen.
Alelo Diferentes formas, o variante alternativas de un gen. Cuando se habla de muchos genes, un alelo es
dominante y se llama alelo natural o común. También existen alelos mutantes que se diferencian porque tiene una
mutación o cambio permanente de la secuencia de nucleótidos o disposición del DNA.
o Los alelos variantes son así por mutaciones en el pasado reciente o cercano. Hay alelos variantes
infrecuentes que pueden o no estar relacionados con enfermedades genéticas.
Haplotipo  Un conjunto dado de alelos en un locus, o un conjunto de loci en un cromosoma.
Mutación  Cambio en secuencia de DNA que tiene implicación en un fenotipo; puede ser un nuevo cambio
genético que no se conocía previamente en la familia ó un alelo mutante que causa enfermedad en la familia.
Genotipo  Conjunto de alelos que da lugar a su constitución genética.
Fenotipo  Expresión observada de un genotipo con sus características morfológicas, clínicas, celulares y
bioquímicas.
o Fenotipos anormales = Trastornos genéticos.
o Aunque un gen generalmente codifica para una cadena de RNA específica, los genes anómalos dan lugar a
fenotipos múltiples y diversos, y determinan el órgano y sistema afectado, signos y síntomas concretos y el
momento en que van a aparecer.
Trastorno monogénico  Aquel que está determinado por los alelos localizados en un único locus.
o Homocigoto  Cuando tiene un par de alelos idénticos en un locus
o Heterocigoto  Cuando tienen un par de alelos diferentes.
 Heterocigoto compuesto  Cuando hay dos alelos mutantes diferentes en un mismo gen.
o Hemicigoto  en el caso donde no puede haber 2 alelos en un locus.
 Cuando un hombre tiene un alelo anómalo en el cromosoma X y no existe otra copia del gen.
o El DNA mitocondrial tiene decenas y miles de copias los genes por célula; a diferencia de las dos copias de
cada gen en una célula diploide. Por esta razón, no se utilizan los 3 términos anteriores para describir el DNA
mitocondrial.
Rasgo autosómico  Una característica que se heredó por alelos presentes en cromosomas autosómicos (par 1 al
22).
Rasgo ligado al sexo  Se hereda por alelos presentes en cromosomas sexuales (par 23; XX o XY)
Rasgo dominante
o Estado de heterocigoto (Aa).
o Se manifiesta la enfermedad
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o Se representa en mayúsculas (A)
Rasgo recesivo
o Estado de homogenicidad (aa)
o Letras minúsculas (a)
ÁRBOL GENEALÓGICO
Representación gráfica de los patrones de herencia familiar.
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Árbol parentesco  Familia ampliada que queda recogida en el árbol genealógico
Probando  Miembro de la familia a través del cual el especialista detecta la tresencia del Tx genético.
Consultante  El que se pone a estudio de un genetista; puede ser familiar afectado o no afetado del probando.
Familiares de primer grado  Hermanos, papás, hijos del probando.
Familiares en segundo grado  Abuelos, nietos, tios, sobrinos, hermanastros
Familiares en tercer grado  Primos hermanos.
Cansanguinidad  Parejas con uno o más antepasados comunes.
Caso aislado  Sólo un miembro de familia afectado; debe ser una mutación nueva del probando (caso esporádico).
o Cuando en la familia no hay nadie más, pero lo que el probando presenta son fenotipos muy similares a
otras familias, se puede hacer un diagnóstico viendo los patrones de herencia de las otras familias con esta
mutación (igual o similar).
El hecho de que se de un patrón de transmisión obvio en las familias, da la posibilidad a los individuos de poderse
reproducir o no porque se ve el impacto que tiene el trastorno en la reproducción.
“Pedigree es una representación gráfica de cómo los miembros de una familia están relacionados biológica y
legalmente uno con otro de una generación a la otra”.
o Se aplica para:
 Dx médico
 Estrategias de estudio
 Patrón de herencia
 Identificación de miembros de familia en riesgo
 Calcular riesgos
 Identificación de otros factores de riesgo
 Educación del paciente
 Obtención de nueva info
 Explicación del tipo de herencia
 Cuáles individuos están en riesgo
 Variabilidad de la expresión de la enfermedad
 Clasificar conceptos erróneos de la familia
 Opciones reproductivas
HERENCIA MENDELIANA
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Los patrones que muestran los trastornos monogénicos en los árboles genealógicos dependen principalmente de
dos factores:
o Fenotipo dominante o recesivo
 Dominante  Se expresa solamente cuando uno de un par de cromosomas es portador de un alelo
mutante y otro cromosoma presenta un alelo natural en el locus correspondiente.
 Recesivo  Se expresa solamente cuando ambos cromosomas son partadores de un par de alelos
mutantes en un locus.
o Localización cromosómica del locus del gen:
 Autosómica  Cromosoma 1 – 22
 Sexual  Cromosoma 23
 DIFERENTE UNA MUTACIÓN LOCALIZADA EN EL CROMOSOMA SEXUAL A UNA MUTACIÓN
HEREDADA LIGADA AL SEXO.
Cuatro patrones básicos según lo anterior:
Autosómica
Afectan por igual a hombres y mujeres
Ligada a X
Los hombres presentan sólo un cromosoma X
(hemicigotos en lo asociado al cromosoma X); NUNCA son
heterocigotos para los alelos del loci en cromosoma X,
mientras que las mujeres tienen dos XX, y por tanto
mujeres pueden ser heterocigotas u homocigotas
 Las mujeres son portadoras, TODOS los hombres
la expresan.
Dominante
Fenotipo expresado tanto en heterocigotos como en
homocigotos (AA o Aa).
Aparecen tanto si el alelo restante da lugar a producción
normal o no
Recesiva
Sólo los expresan los homocigotos (aa), no los
heterocigotos.
Mayoría se deben a mutaciones que reducen o eliminan la
función del producto del gen, en lo que se domina a la
pérdida de función (ej. eliminan la función de una enzima).
Transmisión vertical
Patrón horizontal
Con 1 papá afectado heterocigoto, se tiene un 50% de
Con un papá afectado (aa) y un papá AA, tiene 0% de
probabilidad de estar afectado. Si es afectado
expresarlo pero si ser portador. Con un papá aa, y otro Aa,
homocigoto, el 100% saldrían afectados.
tiene un 25% de expresarlo.
 Se habla de dominancia incompleta o semidominante cuando se da un trastorno dominante heterocigoto. La
dominancia completa o cuando es homocigoto generalmente son más graves.
DOMINANTE
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Patrón vertical
Afecta tanto a hombres como a mujeres
50% de la probabilidad de estar afectado si sólo tiene un papá afectado (Hacer igual siempre los cruces con los
cuadros de Punnet y así no hay pierde en el riesgo).
a
a
A
Aa
Aa
a
aa
aa
Con un solo papá afectado heterocigoto,
50% de probabilidad de estar afectado
a
a
A
Aa
Aa
A
Aa
Aa
Con un solo papá afectado homocigoto,
100% de probabilidad de estar afectado
Estado heterocigoto  SI se manifiesta la característica fenotípica.
Puede ser una “Mutación de novo” en un árbol genealógico sin tener antecedentes familiares.
o El riesgo de que vuelva a ocurrir es > 1%  SIEMPRE existe un riesgo así sea de < 1 %, por lo que uno
NUNCA puede decir que no existe riesgo a un paciente.
RECESIVO
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Se expresa la característica fenotípica cuando es homocigoto (aa).
Se pasa tanto a hombres como a mujeres.
Es frecuente que se de por consanguinidad.
Tiene un patrón horizontal
Riesgo de presentar la enfermedad:
Con un solo papá afectado homocigoto:
A
a
a
Aa
aa
a
Aa
aa
-
50% de probabilidad de estar
afectado; ser homocigoto (aa)
50% van a ser portadores (Aa)
Con los papás portadores heterocigotos (Aa)
A
a
A
AA
Aa
a
Aa
aa
-
50% van a ser portadores
heterocigotos no afectados
25% van a ser homocigotos
afectados (aa).
RECESIVO LIGADO A X
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Sólo se expresa en hombres; exclusivamente.
Los Tx se transmiten de una portadora no afectada a sus hijos.
Los hombres afectados no pueden transmitir a sus hijos la enfermedad  Sólo lo pasa la mujer, pero Sólo lo
expresa el hombre.
Hijo  50% de ser afectado
Hija  50% de ser portadora.
LIGADO AL CROMOSOMA Y  Un hombre afectado transmite sólo a hombres.
MOSAICISMO
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Consiste en la presencia en un individuo o un tejido de al menos dos líneas celulares que son genéticamente
diferentes pero que proceden de un único cigoto.
La concepción de pensar que venimos de una misma línea y que tenemos un mismo DNA en todas las células de
nuestro cuerpo, es simplista. Esta teoría propone que la inactivación del cromosoma X permite que se den
poblaciones diferentes de células somáticas en individuos de sexo femenino. Es decir, que uno de los cromosomas X
de la mujer (o el materno, o el materno) se inactiva para algunas células, y el cromosoma X contrario se inactiva para
otras células.
Se habla de una mutación de una célula que persiste y por ende se ven 2 líneas celulares genéticamente diferentes
en un individuo.
o Mutación de células somáticas  Cáncer
o Mutación de células somáticas o de la línea germinal  Neurofibroblastoma segmentaria u Osteogénesis
imperfecta.
Es difícil identificar si una persona tiene mosaicismo genético porque si se toma muestras de células de tejido fáciles
de adquirir y sale negativo, eso no asegura que otros tejidos no tengan la mutación.
HERENCIA MITOCONDRIAL
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Las mutaciones mitocondriales se heredan por fuente materna; no se puede explicar por un patrón de herencia
Mendeliano y por eso la gente no lo entendía.
El genoma mitocondrial está constituido por un cromosoma circular y se ubica en la mitocondria y no en el núcleo
de la célula. Por lo tanto, no solamente el RNA se codifica a partir de DNA nuclear, sino que una parte es
mitocondrial.
CARACTERÍSTICAS
o Segregación replicativa No tiene una segregación controlada como se da durante la mitosis y meiosis de
los cromosomas nucleares. Se da una replicación y distribución aleatoria del material recién sintetizado a las
dos células hijas.
o Homoplasmía y Heteroplasmía  La mayor parte de las células contiene muchas copias moleculares del
DNA mitocondrial. Cuando se da una mutación, aparece apenas en uno, pero por la segregación replicativa,
se va “expandiendo”. Como se da la distribución aleatoria característica de la segregación replicativa,
entonces puede pasar que la persona quede con genoma mitocondrial normal puro, mutante puro
(homoplasmía), o que tenga tanto mutante como normal (heteroplasmía).
o Herencia materna del mtDNA  La mitocondrias del espermatozoide son eliminadas por el embrión
generalmente, por eso se heredan por la madre. Si una madre tiene una homoplasmía mutante, todos sus
hijos van a estar afectados. PERO si un papá tiene la homoplasmía mutante, no la transmite. Cuando la
madre tiene heteroplasmía, dependiendo de la proporción que tenga de gen mutante vs. genes normales,
va a haber mayor o menor riesgo de que el niño se afecte.
 Existe casos limitados de herencia paterna. Cuando hay una “mutación de novo”, hay que pensar en
que no sea una herencia paterna de gen mitocondrial.
Los complejos de la cadena respiratoria también están codificados la mayoría en el DNA nuclear, por lo que la
enfermedad mitocondrial puede ser:
o Recesiva ligada a X
o Dominante
Herencia matrilineal
Heteroplasmia  Población de mitocondrias unas sanas y otra mutantes (diferente a la homoplasmía).
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“Teoría del efecto umbral”  No se tienen todas las características clínicas. Si hay síntomas en una enfermedad
mitocondrial, es porque el tejido que tiene mitocondrias mutantes ya excedió la tasa metabólica que soportaba sin
ATP. Pueden no hacer síntomas pero transmitir la enfermedad.
o 25% síntomas  1 – 9% de células mutantes
o 60% síntomas  20 – 39% de células mutantes
o 70% síntomas  40 – 59% de células mutantes.