Ernesto Raúl Torres Véliz. Químico Farmacéutico. Magister en farmacología experimental. Doctor en Farmacia y Bioquímica. Asma bronquial. • Es una desorden inflamatorio crónico de las vías aéreas en el cual muchas células y elementos celulares juegan un rol, en particular los mastocitos, eosinófilos, linfocitos T, macrófagos, neutrófilos, y células epiteliales. • En individuos susceptibles, esta inflamación causa episodios recurrentes de sibilancias, respiración entrecortada (jadeo), opresión torácica, tos y expectoración, particularmente en las noches o en las madrugadas. • Estos episodios están asociados normalmente con una amplia -pero variable- obstrucción del flujo aéreo que a menudo es reversible espontáneamente o con tratamiento. • La inflamación también causa un incremento asociado en la hiperreactividad bronquial a una variedad de estímulos (NHLBI 200,GEMA 2016, GINA 2016 Fisiopatología Mecanismos celulares del asma. Múltiples células inflamatorias son reclutadas y activadas en las vías aéreas, donde liberan varios mediadores inflamatorios, que también pueden surgir a partir de células estructurales. Estos mediadores causan broncoconstricción, exudado plasmático, edema, vasodilatación, hipersecreción de moco y la activación de los nervios sensoriales. La inflamación crónica conduce a cambios estructurales, incluyendo la fibrosis subepitelial (engrosamiento de la membrana basal), hipertrofia e hiperplasia del músculo liso bronquial, angiogénesis e hiperplasia de las células secretoras de moco. Fisiopatología Tratamiento Farmacológico Terapia farmacológica Representación esquemática del depósito de fármacos inhalados (por ejemplo, corticosteroides, agonistas B2). El tratamiento inhalado deposita el fármaco directamente, pero no exclusivamente, en los pulmones. La distribución entre los pulmones y orofaringe depende principalmente del tamaño de partícula y la eficiencia del método de administración. La mayoría del material se ingiere y se absorbe, entrando en la circulación sistémica después de someterse el efecto de primer paso en el hígado. Algunos medicamentos también se absorbe en la circulación sistémica de los pulmones. El uso de un espaciador de gran volumen reducirá la cantidad de fármaco depositado en la orofaringe, reduciendo así la cantidad ingerida y absorbida desde el tracto gastrointestinal, limitando así los efectos sistémicos. MDI, inhalador de dosis medida. BRONCODILATADORES Agonistas de los receptores 2 adrenérgicos Con algunas excepciones, se aplican directamente en las vías respiratorias por inhalación. Se clasifican en productos de acción breve y acción larga. El primer tipo es para alivio sintomático del asma (rescate), en tanto que los del segundo tipo se usan con un fin profiláctico Mecanismo de acción antiasmática de los agonistas de los receptores 2 adrenérgicos Relajación directa de los músculos de fibra lisa de las vías respiratorias, y la broncodilatación que ocasiona. La estimulación de los receptores 2 activa la adenilato ciclasa por medio de la proteína Gs, incrementado los niveles de AMPcíclico y disminuye en consecuencia el tono muscular. También puede, independiente de la activación de la adenilato ciclasa, producir hiperpolarización de la membrana y relajación. La estimulación de receptores 2 en células inflamatorias provoca aumento de AMPcíclico y con ello cascada de señales que inhibe la liberación de mediadores de la inflamación y de citocinas Acciones moleculares de 2 agonistas para inducir la relajación de las células de músculo liso bronquial. La activación de los receptores 2 (2 AR) resulta en la activación de la adenilil ciclasa (AC) a través de una proteína G estimuladora (Gs), dando lugar a un aumento de AMP cíclico intracelular y la activación de la PKA. PKA fosforila una variedad de sustratos diana, dando lugar a la apertura de los conductos de K+ activados por Ca+2 Ca2 (Kca), facilitando así la hiperpolarización, disminuye la hidrólisis de fosfoinosítidos (PI) de membrana, se incrementa el intercambio de Na+/ Ca+2, aumenta la actividad Na+, Ca+2 - ATPasa y disminuye la actividad de la cinasa de cadena ligera de miosina (MLCK). Los receptores también pueden acoplarse a KCa a través de Gs. PDE, fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos. Agonistas de los receptores 2 adrenérgicos de acción breve Albuterol (salbutamol) levarterenol, metaproterenol, terbutalina, pirbuterol se utilizan en forma inmediata por inhalación para combatir el broncoespasmo. Comienzo de acción en 1 a 5 minutos, luego el efecto persiste de 2 a 6 horas. Son los productos preferentes para el alivio rápido sintomático de la dísnea que acompaña a la broncoconstricción asmática Se administra según se requiera, pero es indispensable señalar directrices al paciente, de manera que no se base en el alivio de los síntomas durante lapsos de deterioro del asma Si los síntomas tornan persistentes, será mejor revalorar al asmático para que utilice fármacos que controlen la enfermedad además de revertir sus manifestaciones. Agonistas de los receptores 2 adrenérgicos de larga acción Xinafoato de salmeterol y el formoterol El formoterol despues de inhalado produce broncodilatación de 12 horas, 10 000 veces más lipófilo que albuterol, persiste en la membrana y se disocia lentamente del entorno del receptor. A largo plazo producen desensibilización de receptores y disminución de su efecto, principalmente en células cebadas y linfocitos. Se recomienda agregar agonista 2 de larga acción si persisten los síntomas, en personas con dosis de corticoides inhalados. Hay combinaciones de salmeterol y fluticasona y de formoterol y budesonida. Toxicidad • En dosis recomendada escasos efectos adversos, dosis mayores pueden acelerar el ritmo cardíaco, ocasionar una mayor frecuencia de arritmias (1) también efectos en sistema nervioso central. • Esto implica gran preocupación y gravedad en casos de asma mal controlada, en que puede haber dependencia excesiva e inapropiada del tratamiento sintomático con agonista 2 de acción breve. Agonistas de los receptores 2 adrenérgicos orales. Hay mayor riesgo de producir efectos adversos y en particular, temblores, calambres, trastornos metabólicos. taquiarritmias y Dos situaciones de uso: Niños de corta edad (menores de cinco años) que no pueden manipular los inahaladores de dosis medida y presentan sibilancias ocasionales, en casos de infecciones virales de las vías respiratorias superiores, toleran de manera adecuada y se benefician de ciclos breves de tratamieto oral (albuterol o metaproterenol en jarabe) En individuos con exacerbaciones asmáticas graves, cualquier aerosol puede irritar y empeorar la tos y broncoespasmo. También es útil en estos casos la vía oral BRONCODILATADORES Metilxantinas: teofilina Es una de la metilxantinas menos caras para el Tto. del asma, sigue siendo un fármaco de uso frecuente contra esta enfermedad en muchos países. La llegada de los glucocorticoides inhalados, los agonistas 2 y los antileucotrienos han disminuido en grado considerable el uso de teofilina, que es ahora una fármaco de tercera o cuarta línea en asmáticos con cuadros difíciles de controlar por otros medios. Efectos de la teofilina en los múltiples tipos celulares en las vías respiratorias. Mecanismo de acción de la teofilina Inhibe a la enzima Fosfodiesterasa evitando la degradación de nucléotidos cíclicos AMP cíclico y GMP cíclico, esto permite la acumulación de estos dos segundos mensajeros con lo que aumentan la trasducción de señales por estas vías. Intesifican la actividad de autacoides, hormonas y neurotrasmisores endógenos que actuan por estas vías explicando de esta manera la mayor potencia de la teofilina in vivo con respecto al efecto observado in vitro. Tambien es antagonista competitivo de la adenosina. La adenosina actúa como autacoide y trasmisor, y posee innumerables acciones biológicas (origina broncoconstricción en asmáticos y potencia la liberación de mediadores desde células cebadas del pulmón en el ser humano, inducida por mecanismo inmunitarios. La acción antiinflamatoria depende de su capacidad para activar desacetilasa de histona en el núcleo, en teoría disminuiría la transcripción de algunos genes proinflamatorios y potenciaría los efectos de los corticosteroides. La broncodilatación es promovida por el cAMP. Los niveles intracelulares de AMPc pueden aumentar por los agonistas adrenérgicos, que aumentan la velocidad de su síntesis por la adenilil ciclasa (AC); o por inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE), como la teofilina, que disminuyen la velocidad de su degradación. La broncoconstricción puede ser inhibida por los antagonistas muscarínicos y posiblemente por los antagonistas de adenosina.. Metabolismo e interacciones El metabolismo de las metilxantinas también recibe influencia de otras enfermedades o fármacos. Entidades como la cirrosis hepática, la insuficiencia cardíaca congestiva y el edema pulmonar agudo prolongan su semivida y también la administración concomitante de cimetidina o eritromicina. En cambio, aumentan dos veces la eliminación, por acción de la fenitoina o los barbitúricos, en tanto que el humo de tabaco, la rifampicina o los anticonceptivos orales inducen cambios menores. Teofilina en el asma En la actualidad tiene un sitio menos importante, tal vez por los pocos beneficios que produce, su pequeña ventana terapéutica y la necesidad de efectuar mediciones seriadas de las cifras del medicamento en sangre. El asma nocturna mejora con preparados de teofilina de liberación lenta, pero quizá sean más útiles otras intervenciones, como el uso de glucocorticoides o salmeterol inhalados. BRONCODILATADORES Anticolinérgicos: Desde hace mucho tiempo se han usado anticolinérgicos para el tratamiento del asma, pero disminuyó su uso debido a la entrada de los agonistas adrenérgicos 2. La renovación por el interés por estos medicamentos ha dependido de la observación más reciente de que las vías parasimpáticas son importantes en el broncoespasmo de algunos asmáticos y también por la posibilidad de contar con bromuro de ipatropio (atrovent), un compuesto anticolinérgico cuaternario que posee mejores propiedades farmacológicas que los fármacos previos. Puede observarse una respuesta particularmente satisfactoria de dicho medicamento en el supgrupo de asmáticos que sufre exacerbaciones psicógenas Fármacos anticolinérgicos que inhiben el tono vagal de las vías respiratorias, produciendo así broncodilatación. Este efecto es pequeño en las vías respiratorias de personas normales, pero es mayor en las vías respiratorias de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), quienes sufren estrechamiento estructural y tienen mayor resistencias al flujo de aire, por que la resistencia en las vías respiratorias es inversamente proporcional a la cuarta potencia del radio (r). ACh, acetilcolina. •El subtipo de receptor colinérgico encargado de la contracción de musculo liso bronquial es el receptor muscarínico M3. El Ipatropio y compuestos afines bloquean los cinco subtipos de receptores muscarínicos, con afinidad similar, pero es probable que sólo el antagonismo del receptor M3 explique el efecto broncodilatador. BRONCODILATADORES Anticolinérgicos: broncodilatación producida por el ipatropio en asmáticos surge con mayor lentitud, y por lo común es menos intensa que los agonistas 2 . Existe variabilidad individual en la respuesta al ipatropio, posiblemente a diferencias en el tono parasimpático y en el grado en que participa la activación refleja de las vías colinérgicas para generar síntomas en enfermos individuales. La La combinación de ipatropio y agonistas adrenérgicos 2 han generado broncodilatación un poco mayor y más duradera que la administración de uno u otro fármacos solos en el asma basal, en la broncoconstricción aguda o en asmáticos con una función pulmonar inicial mala BRONCODILATADORES Anticolinérgicos: Por todo lo señalado, debe considerarse la combinación de un agonistas adrenérgico 2 selectivo y el ipatropio en el tratamiento agudo de exacerbaciones asmáticas graves Se presenta en inhaladores de dosis medida y en solución para nebulizar, también existen combinaciones a dosis fija de ipatropio y albuterol (combivent) e ipatropio y fenoterol (berodual). Últimamente se aprobó al Tiotropio, análogo estructural de ipatropio para tratar COPD y enfisema, con la ventaja de que se administra una sola vez al día (se disocia con mayor lentitud de los receptores M3) Modificadores de los leucotrienos Mecanismos Inhibidores de la 5 - Lipooxigenasa (5 – LO). Zileuton (ziflo) Antagonistas de los receptores cisteinil de los leucotrienos (Cys LT). Zafirlucast (accolate ), Montelukast (singulair) Indicaciones Terapia de control a largo plazo del asma leve persistente. Mejora la función pulmonar. Previene la necesidad de uso de agonistas 2 de acción corta. Previene las exacerbaciones. Se requiere mas investigación y experiencia. Efectos de los cisteinil leucotrienos en las vías respiratorias y su inhibición por antileucotrienos Antagonistas de los receptores cisteinil de los leucotrienos (Cys LT). Inhibidor de la Lipooxigenasa (5 – LO). CROMONAS: Cromoglicato y nedocromilo sódicos. Historia El cromoglicato (cromolin) fue sintetizado en 1965 con miras a mejorar la actividad brncodilatadora del khellin, una cromona (benzopirona) obtenida de Ammi visnaga, planta utilizada por los antiguos egipcios por sus propiedades espasmolíticas. Se observó que el cromoglicato, sin bien no tenía la capacidad broncodilatadora del compuesto original, inhibía el broncoespasmo inducido por antígeno y tambien la liberación de histamina y otros autacoides de las células cebadas sensibilizadas. 1973 uso terapéutico de cromoglicato de sodio 1992 uso terapéutico de nedocromilo sódico CROMONAS: Cromoglicato y sódicos. Mecanismo de acción nedocromilo Inhibición de la liberación de mediadores de las células cebadas en los bronquios. Capacidad para revertir la mayor activación funcional de leucocitos obtenidos de sangre de asmáticos. Supresión de los efectos activadores de péptidos quimiotácticos en neutrófilos, eosinófilos y monocitos en seres humanos. Inhibición de los reflejos parasimpáticos y tusígenos. Inhibición de la destinación leucocitaria en las vías respiratorias de los asmáticos. Sin embargo, no se conoce en detalle el mecanismo de acción de ambos compuestos. CROMONAS: Cromoglicato sódicos. Farmacocinética y nedocromilo Para el control del asma el cromoglicato se presenta en preparados inhalables, que pueden ser soluciones (aerosol o nebulizador) o, en algunos países pero no EEUU, polvo (mezclado con lactosa y aplicado con un turboinhalador especial). Los efectos farmacológicos corresponden al depósito local del medicamento en los pulmones, dado que sólo se absorbe alrededor de 1% de las dosis oral; una vez absorbido el fármaco se excreta sin modificaciones por orina y bilis en proporciones casi iguales. CROMONAS: Cromoglicato sódicos. Toxicidad. Los y nedocromilo pacientes toleran adecuadamente el cromoglicato y nedocromilo. Son poco frecuentes y de poca intensidad las RAMs, consisten en broncoespamo, tos, o sibilancias, edema laríngeo, hinchazón y dolores articulares, angioedema, cefalalgia, erupciones cutáneas y naúsea. La frecuencias de dichas RAMs según informes, ha sido menor de 1:10 000 pacientes. Se han corroborado muy raros casos de anafilaxia. Ambos tienen mal sabor CROMONAS: Cromoglicato y nedocromilo sódicos. Aplicación en el asma Se utilizan ante todo para tratar el asma bronquial leve a moderada y, concretamente, para evitar las crisis asmáticas; ambos son ineficaces en la terapéutica de la broncoconstricción una vez desencadenada. El cromoglicato inhibe las respuestas tardías a la estimulación antigénica o al ejercicio. Con el uso regular por más de dos a tres meses, hay datos de disminución de la hiperreactividad bronquial (disminución de la respuesta a histamina y metacolina) El nedocromilo es casi siempre más eficáz que el cromoglicato, tanto en modelos animales como en el ser humano. El uso de nedocromilo está aprobado para asmáticos de 12 años de edad en adelante, en tanto que el cromoglicato esta aprobado para todas las edades Tratamiento contra IgE En EEUU el omalizumab (xolair) fue el primer biofármaco aprobado para el tratamiento del asma. Es un anticuerpo monoclonal humanizado obtenido por bioingeniería, cuya acción se orienta contra IgE. La inmunoglobulina ligada al biofármaco no puede unirse a los receptores IgE en las células cebadas ni en los basófilos, y con ello no se desencadena la reacción alérgica en las fases muy incipientes del proceso Omalizumab es un anticuerpo monoespecífico contra IgE. Los linfocitos B específicos producen anticuerpos de tipo IgE. La región Fc de las cadenas pesadas de dichos anticuerpos se liga con gran avidez a los receptores (FcRI) en las membranas plasmáticas de las células cebadas y basófilos (y otras células). El alérgeno interactúa con el sitio de unión con antígeno de IgE ligado a la célula, y origina enlaces cruzados de FcRI y activación celular. El Omalizumab neutraliza la IgE libre en el suero, al ligarse a regiones Fc de las cadenas pesadas para formar complejos antiIgEt-IgE de alta afinidad. Ello impide que la inmunogloblina E se ligue a FcRI y así bloquea la activación de la células inducida por alérgeno . Tratamiento contra IgE. Farmacocinética y metabolismo El omalizumab se aplica en una sola inyección subcutánea cada dos a cuatro semanas. Después de aplicado su biodisponibiliadd se acerca a 60% y llega a los niveles máximos séricos después de siete a ocho días. La semivida de eliminación desde el suero es de 26 días, con un índice de eliminación de 2,5 mL/Kg/día, aproximadamente. El sistema reticuloendotelial del hígado elimina los complejos de omalizumab-IgE con rapidez un poco mayor de la que lo hace con IgE libre. Por la bilis también se excreta parte del omalizumab intacto. Hay pocas pruebas de captación específica de este producto, en todos los tejidos. Tratamiento contra IgE. Efectos tóxicos La inocuidad del omalizumab se ha evaluado hasta la fecha solo en tres grandes estudios multicéntricos aleatorizados en que los testigos recibieron placebo. Por lo regular el fármaco fue tolerado satisfactoriamente. El efecto adverso más frecuente, fueron reacciones en el sítio de inyección (rubor, sensación punzante, equimosis e induración) pero el número de reacciones en cuestión fue similar al de las producidas por el placebo. Otros RAMs por comprobar comprenden, anafilaxia y cancer Tratamiento contra IgE. Uso en el asma Esta indicado en adultos y adolesentes mayores de 12 años con alergias y asma persistente que va de moderada a intensa. En la población anterior el omalizumab ha tenido eficacia para disminuir la dependencia a los corticoides inhalados y orales y también para aminorar la frecuencia de excerbaciones asmáticas El omalizumab no es un broncodilatador inmediato y no debe utilizarse como fármaco de rescate o en el tratamiento del estado asmático Con base en su mecanismo de acción, dicho fármaco se ha utilizado pata tratar otras alergias, como la de las vías nasales y a los alimentos, pero solamente en el asma se han hecho estudios a gran escala
