Inmunosenescencia

Artículo de Revisión
Inmunosenescencia
Dra. Miriam Rozenek
Médica geriatra e infectóloga.
Sección Geriatría. Servicio Clínica Médica del Hospital Italiano de Buenos Aires.
Miembro de la Comisión de vacunas de SADI.
Introducción
gún tipo de compensación para la pérdida de función
El sistema inmune se encarga de la defensa contra
del timo.
infecciones, y de la detección y destrucción de células
En los estudios realizados en animales, jóvenes y
tanto atípicas como autorreactivas. Igual que lo que
ancianos, se identificó que el principal actor de los
ocurre con otros aparatos y sistemas, también el sis-
cambios del envejecimiento en lo que a inmunidad se
tema inmune envejece y estas funciones se deterioran,
refiere, es el linfocito T.
llevando así al adulto mayor a una mayor susceptibilidad de padecer infecciones, tumores y enfermedades
Respuesta inmune normal en el adulto sano
La respuesta inmune se basa en 2 componentes inte-
autoinmunes.
Las patologías infecciosas como neumonía, influenza
ractivos: la inmunidad innata y la adquirida.
y sepsis están dentro de las 10 causas más frecuentes
La inmunidad innata, tiene componentes tisulares
de mortalidad de los adultos mayores, evidenciando
y de función (la barrera de la piel, la integridad de las
así el impacto de la declinación de la función inmune
mucosas, los reflejos tusígeno y nauseoso, el reflejo
durante el envejecimiento no sólo en la morbilidad
mucociliar), componentes celulares: (macrófagos, po-
sino en la mortalidad de estos pacientes. (1)
limorfonucleares (PMN), células natural killers (NK) y
Otro campo en el que la inmunosenescencia tiene
células dendríticas); y componentes no celulares que
gran influencia y está en estudio por parte de investi-
son moléculas de reconocimiento y unión a células
gadores en todo el mundo, es en la respuesta a inmu-
no eucariontes (como la prot C reactiva, la cascada de
nizaciones y vacunas.
complemento, etc).
(2)
La inmunidad adquirida, provee una respuesta es-
¿Qué es la Inmunosenescencia?
pecífica a un ATG determinado, con activación de una
Se define inmunosenescencia como el estado de
respuesta mixta: celular o citotóxica, y humoral o de
desregulación de la función inmune que contribuye a
anticuerpos (ATC) a través de la interacción celular.
un aumento de susceptibilidad de los ancianos a la in-
Asociada a esta respuesta, a su vez, se genera una
fección, a la enfermedad autoinmune y al cáncer.
(3)
En este envejecimiento quedan involucrados la médula ósea, el timo y su involución, los linfocitos T con
memoria inmunológica, lo que permite una respuesta más rápida y efectiva frente a un nuevo desafío del
mismo ATG.
deficiencias en su formación, maduración, homeos-
Para iniciar la respuesta adquirida, las células T de-
tasis, migración y función, y acortamiento de sus te-
ben ser activadas a través de la presentación del ATG
lómeros, la interacción de la inmunidad innata con
por células que actúan a este fin: las células presenta-
la respuesta adquirida que se deteriora, el ADN cuya
doras de ATG (CPAs). El grado de interacción de estas
reparación disminuye así como además se alteran los
dos células, (T y CPAs), lleva a la diferenciación de am-
mecanismos antioxidantes, junto con un stress antigé-
bas, y también a facilitar la apoptosis que “apaga” la
nico persistente; la presentación y procesamiento de
respuesta inmune.
los antígenos (ATG), las citoquinas cuya función se altera, y los linfocitos B. (4)
La especificidad de respuesta se asocia a la habilidad
del sistema de reconocer con plasticidad más de 1011
La involución tímica, piedra angular en el envejeci-
estructuras ATG distintivas, a través de los receptores
miento de la inmunidad, se inicia a temprana edad, y
de las células T (capaces de reconocer ATG peptídicos)
alrededor del 90% de la misma se completa a los 40–45
o de los ATC (que reconocen proteínas, carbohidratos,
años, sin embargo, no se ven verdaderas infecciones
y estructuras químicas sencillas). Para balancear esta
oportunistas en ancianos, lo que sugiere que existe al-
plasticidad de reconocimiento, el sistema está regulaAnuario 2014/2016
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do para terminar la respuesta inmune antes de que la
procedimientos médicos que alteran estas barreras
misma actúe contra el propio organismo. (5)
naturales (catéteres, vías, etc), y que efectivamente po-
Las citoquinas, son proteínas hormono símiles, que
actúan localmente, y que son responsables de la inte-
nen al paciente anciano en un estado de vulnerabilidad
frente a determinadas infecciones. (6)
racción de los distintos componentes celulares de la
respuesta inmune.
En la vejez se produce una alteración en las células
presentadoras de antígenos (CPAs), con una sobre es-
Al activarse la inmunidad adquirida, se inicia la res-
timulación por activación no específica, y una disminu-
puesta llamada Th1 o Th2 (en relación al ATG que dis-
ción de la capacidad de reconocimiento antigénico, y
pare esta respuesta), asociada con altos niveles de
de la afinidad por los ATG.
citoquinas pro inflamatorias, como IL12, IL 1 y TNF a).
Sin embargo, los cambios producidos en la inmuni-
Una vez logrado el clearence del Ag, se estimulan las
dad innata serían menores, y la misma permanecería
citoquinas anti inflamatorias, cuya finalidad es produ-
relativamente intacta en ausencia de enfermedad; a
cir apoptosis, y discontinuar la cascada de la respuesta
diferencia de la inmunidad adquirida cuya afección en
inflamatoria (como la IL 10, el antagonista del receptor
el envejecimiento es más importante, primero a ex-
IL1, etc).
pensas de los linfocitos T y luego también de los linfocitos B. (7)
¿Qué ocurre en el envejecimiento con la
inmunidad?
Las células NK (natural killers), si bien tienen alteraciones en su función, con disminución de la lisis intracelular de células tumorales y partículas virales, la ca-
1. Cambios en la inmunidad innata: (ver cuadro 1)
pacidad de unión al ATG, y su respuesta a citoquinas;
Existen cambios de las barreras naturales como la
piel y las mucosas, cuya importancia en la generación
compensan estos déficits con un aumento en número,
manteniendo su función.
de infecciones no está del todo clara. Sí es clara la im-
En la década del 80, se realizó el estudio SENIEUR, que
portancia de la presencia de enfermedades, y de los
reclutó pacientes mayores de 65 años muy sanos, con
Cuadro 1. Cambios en la inmunidad innata asociados al envejecimiento
Componente
Variaciones con el envejecimiento
Células presentadoras de ATG (CPAs)
Alteración en las CPAs, tanto en su habilidad para reconocer a los mismos, como en
su presentación de ATG a las células T.
Células NK
Número de células
Afinidad ATG
Aumenta para compensar el deterioro de la función.
Disminución de la afinidad y unión al ATG.
Disminución de respuesta a citoquinas estimulantes.
PMN
Migración
Penetración tisular
Fagocitosis
Sensibilidad a citoquinas
Producción intracelular
S/cambios en la adherencia al endotelio, ni en la migración.
Disminuida. Menor llegada a abrasiones de la piel.
S/cambios en ancianos sanos. < en pacientes con bronquitis crónica, DLP, enf.,
vascular y DBT.
Aumento de la sensibilidad a citoquinas apoptóticas.
Aumento de radicales libres intracelulares c/ < activ. lítica.
Macrófagos
Fagocitosis
Lisis
Producción Óxido Nítrico
No se altera con la edad.
Disminución de lisis tumoral asociada a menor respuesta al IFN g o LPS.
50% del adulto joven.
Citoquinas
< producción de IL1, IFN g; y aumento de PGE2 e IL 10.
Curación de heridas
Disminuida
Modificado de (12) Castle SC. Clinical relevance of age related immune dysfunction. CID 2000; Aug 31 (2):578–85.
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la finalidad de evaluar los cambios inmunológicos que
grupos de ancianos sanos que en aquellos con comor-
se daban con el envejecimiento, tratando de anular co-
bilidades. (14)
morbilidades, hábitos no saludables, medicamentos,
etc. En este estudio se vio que los pacientes que habían
tenido infecciones en los 18 meses previos al estudio,
presentaban alteraciones en las células NK, dato que
Un repertorio diverso de células T naive es esencial
para una respuesta vigorosa a infecciones y vacunas.
El envejecimiento interfiere de distintas maneras en
los repertorios de células T:
sus pares sin infecciones inmediatamente previas no
presentaban. Estas alteraciones se asociaban además,
con mal pronóstico, tanto en relación a la posibilidad
• Disminución del número de células T naive, responsables de la respuesta a nuevos ATG.
de infecciones severas en los 2 años posteriores, como
• Disminución de la reserva y diversidad de células
a mortalidad por las mismas y por todas causas. Estos
T naive. Por lo tanto, son los linfocitos T memoria
cambios en las células NK eran más pronunciados aún
quienes se encargan mayormente de la respuesta
en pacientes muy viejos, de más de 85 años. (8) (9) (10)
No se encontraron cambios importantes en los polimorfonucleares (PMN), salvo una disminución de su
inmune.
• Reconocimiento de ATG cruzados por parte de los
linfocitos T memoria.
llegada a las abrasiones de la piel, y un aumento de la
• Aumento relativo de la proliferación de las células T
sensibilidad a las citoquinas pro apoptóticas, de los an-
memoria. Al disminuir el aporte de células T naive, la
cianos en comparación a los de los adultos jóvenes. Es-
proliferación es mayor en las células T memoria, lo
tos procesos son aún más evidentes en pacientes con
que ofrece menos células T capaces de responder a
diabetes, bronquitis crónica, dislipemias, o con enfer-
nuevos ATG. (15)
medad vascular.
Los macrófagos tienen una disminución de produc-
Células B
ción de Interferón gamma (IFN-g), menor citotoxicidad
Así como ocurre con las células T, también los linfoci-
tumoral, y menor síntesis de óxido nítrico luego de su
tos B pasan por cambios asociados a la edad que agra-
activación. (11)
van los defectos funcionales de la respuesta inmune
Las citoquinas pro inflamatorias en reglas generales
adquirida. (16)
aumentan en forma no específica en los pacientes an-
Los B naive disminuyen en número y se acumulan los
cianos, si bien algunas como la IL 1, están disminuidas.
B efectores. Esto lleva a una reducción en la diversidad
Esto podría relacionarse con estados pro inflamato-
de respuesta de ATC. Existe también, una disminución
rios crónicos, enfermedades mieloproliferativas como
de la producción de linfocitos B en la médula ósea. Por
el mieloma y las gammapatías, y otras enfermedades
consiguiente, la población B está formada por más in-
prevalentes en ancianos como la osteoporosis y la en-
dividuos experimentados (en cuanto a su conocimien-
fermedad de Alzheimer.
to de ATG) que de individuos naive.
2. Cambios en la inmunidad adquirida
de la afinidad de los ATC, proceso que ocurre en el cen-
Los protagonistas principales de la inmunidad adquirida son los linfocitos T y B.
Por otro lado, hay una alteración en la maduración
tro germinal del tejido linfoide secundario. En los ancianos, está afectada la calidad de ATC.
A medida que se envejece, se produce la involución
Esta alteración de la calidad de ATC asociada al enve-
del timo. Se calcula que a los 45 años, el timo ha involu-
jecimiento, con aumento de ATC no específicos y baja
cionado en casi un 90% de su volumen original.
de los específicos de alta afinidad, se asocian directa-
La producción de las células T naive disminuye a medida que aumenta la edad, y la producción tímica es
mínima a partir de los 55 años.
mente a una alteración de la respuesta inmunológica a
la vacunación. (17)
(13)
Otros cambios en la inmunidad adquirida
Células T
Tanto la involución tímica, como los cambios en la
médula ósea resultan en cambios fenotípicos en las cé-
La médula ósea envejecida, no apoya la supervivencia de las células plasmáticas de larga vida media,
esenciales en la respuesta a la vacunación. (18)
lulas T circulantes, con una disminución del número de
Todas estas modificaciones asociadas al envejeci-
Linfocitos T naive y una acumulación relativa de células
miento, aumentan la susceptibilidad a las infecciones
T de memoria, no todas las cuales son normofuncio-
bacterianas; afectan la respuesta a la vacunación, y
nantes.
probablemente se asocian fuertemente a la fragilidad
Los cambios en las células T son menos evidentes en
inmunológica de los ancianos.
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En el cuadro 2 se resumen los cambios en la inmuni-
nes en los ancianos pueden evidenciarse como caídas,
dad adquirida asociados al envejecimiento.
anorexia, síndrome confusional o debilidad. (20)
Consecuencias clínicas de la
inmunosenescencia
(falilure to thrive), se extrapoló a esta población para
El concepto pediátrico de trastorno en el desarrollo
describir la disminución gradual de las funciones cognitivas y físicas, acompañado habitualmente por pérdida
1. Enfermedades infecciosas
de más del 5% del peso corporal, disminución del ape-
La neumonía, la influenza, y las infecciones nosoco-
tito y de la nutrición, y de la actividad, sintomatología
miales aumentan significativamente en los mayores de
depresiva, disminución de las funciones inmunológicas
65 años; a lo que se agrega una menor respuesta a las
y baja de los niveles de colesterol. Esto no es conside-
vacunas. Sin embargo el aumento de la susceptibilidad
rado una consecuencia normal del proceso de enveje-
a las infecciones no debe atribuirse únicamente a estos
cimiento, como tampoco se lo asocia con demencia ni
factores: la mala nutrición, las comorbilidades como la
con fases tardías de enfermedades terminales (21).
diabetes, o la EPOC; las alteraciones en las barreras de
piel y mucosas, la disminución del reflejo de la tos y
cambios mecánicos por ejemplo en el sistema urinario,
son otros de los muchos factores involucrados. (19)
La presentación clínica de las infecciones en los adul-
2. Enfermedades neoplásicas
La incidencia y mortalidad por neoplasias aumenta significativamente en mayores de 65 años y vuelve
a declinar entre los 85 y 90 años. Tanto la inmunidad
tos mayores también evidencia las alteraciones de la
innata como la adquirida, están involucradas en la de-
respuesta inmune en estos pacientes, con pocos sínto-
fensa contra la aparición de tumores; de hecho, los
mas aún en infecciones severas, fiebre escasa o ausen-
pacientes con inmunodeficiencias tienen una mayor
te incluso en el 20 al 30% de los casos. Esto sugiere una
posibilidad de desarrollarlos; sin embargo, la carcino-
disminución en la posibilidad de montar una respuesta
génesis involucra fenómenos complejos, en donde el
inflamatoria citoquino asociada como respuesta a las
rol exacto de la inmunosenescencia no está aun total-
infecciones. En vez de signos específicos, las infeccio-
mente comprendido. (22)
Cuadro 2. Cambios en la inmunidad adquirida asociados al envejecimiento
Componente
Variaciones con el envejecimiento
Linfocitos T
Disminución en células tímicas.
Reconocimiento de ATG cruzados por parte de los linfocitos T memoria.
Disminución de la diversidad de células T naive. Aumento de la proliferación de las células T memoria.
>% de Linfocitos T hipofuncionantes con la edad.
Involución tímica y Stem cells
de médula ósea
Menor producción de stem cells y cambios fenotípico células T circulantes.
Disminución Nº Linfocitos T naive y aumento relativo de células T de memoria.
Citoquinas. Respuesta Th1
Disminución de IL-2, IFN-g variable.
Disminución de la expresión de citoquinas proinflamatorias con menor activación y fosforilación.
Citoquinas. Respuesta Th2
Aumento PGE2 e IL-10, variable IL-4.
Aumento de la función pro apoptótica.
Linfocitos B
Alteración de Stem Cells de
médula ósea
Menos cél. plasmáticas de larga vida media en médula ósea.
Menos células B naive y, proporcionalmente, más Linfocitos B antigénicamente experimentados.
Aumento de Auto ATC.
Disminución de la respuesta de ATC 1ª y 2ª
Cambios similares a cél. T con menor activación, proliferación.
Menos cél. productoras de ATC, y menor producción de ATC por cada Linfocito B.
ATC menos eficaces.
Menor efecto booster.
Modificado de (12) Castle SC. Clinical relevance of age related immune dysfunction. CID 2000; Aug 31 (2) :578–85
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Inmunosenescencia
3. Enfermedades autoinmunes
tos de la función inmune en adultos mayores.
Existe un aumento de la producción de autoanti-
Los linfocitos T CD8+ y las células NK aumentan
cuerpos con la edad. En un estudio realizado en adul-
transitoriamente en número (no en función) luego
tos mayores sanos, se vio que el 28% presentaban ATC
del ejercicio agudo. Un estudio realizado en sólo 14
antifosfolipídicos, 22% tenían factor reumatoideo posi-
pacientes, mostró un aumento de la respuesta a la
tivo, y 14% tenían ATC anti nucleares positivos. Si bien
vacunación de influenza en pacientes que hacían
el mecanismo de esta producción elevada no está del
ejercicio aeróbico regularmente. Por el otro lado, el
todo aclarado, se postula la menor función reguladora
ejercicio extenuante puede ser inmunosupresivo. (25)
de los linfocitos T y el menor clareo de células apoptóticas por parte de los macrófagos. (23)
• Reducción del stress: el stress crónico se asocia con
Así como las infecciones, también las enfermedades
una acelerada inmunosenescencia, en cambio los
autoinmunes pueden presentarse con síntomas atípi-
tratamientos de manejo del mismo pueden revertir
cos en los adultos mayores. Síntomas como pérdida de
algunos de estos cambios. (26)
peso, dolor muscular y deterioro cognitivo o alteraciones de conducta, pueden ser síntomas por ejemplo de
• Administración de vacunas: Si bien la respuesta a al-
presentación del Lupus Eritematoso (LES) del anciano.
gunas vacunas está disminuida en los adultos mayo-
4. Efectos de la malnutrición:
res, la recomendación de las vacunas de calendario
(doble/triple bacteriana acelular, neumococo, in-
La nutrición adecuada es fundamental para el enve-
fluenza y zoster) es importante en este grupo eta-
jecimiento saludable. En un estudio realizado en Sue-
reo. Hay trabajos que sugieren la utilización de dosis
cia, el 60 a 80% de los adultos mayores de 60 años que
booster de algunas de las vacunas para lograr una
ingresaban al hospital, tenían algún tipo de déficit nu-
mayor protección. También se encuentran en eva-
tricional. (24)
luación el uso de diferentes adyuvantes, diferentes
Los requerimientos calóricos disminuyen con la edad
debido a la menor actividad física, y a la menor canti-
formulaciones de vacunas, otras rutas de administración, nuevas vacunas, etc. (27)
dad de masa magra. Pero, por otro lado, los adultos
mayores tienen mayor riesgo de desnutrición por tras-
• Citoquinas: se está evaluando la Interleuquina 7 (IL
tornos dentarios o de la deglución, enfermedades di-
7) recombinante en ensayos clínicos, para aumentar
gestivas crónicas, u otras que interfieren con la absor-
la producción y secreción de linfocitos T por parte
ción, efectos adversos de medicamentos, depresión o
del timo. En estudios en animales se vio un aumento
aislamiento social, deterioro cognitivos o funcionales,
CD4 y CD8 naive, y de memoria. Esto se replicó en
e incluso problemas económicos que pueden interferir
un pequeño estudio en humanos con cáncer refrac-
en la provisión y consumo de alimentación adecuada.
tario al tratamiento. También se vio un aumento en
La mal nutrición se asocia con defectos inmunológicos particularmente un deterioro en la función de los
la diversidad de células T CD8+, con una duración de
los 28 días que duró el estudio. (28)
linfocitos T. Se han descrito déficits de vitaminas A, E,
C, B12, folatos, B6, D, así como de minerales como co-
Conclusiones
bre, Zinc y magnesio.
• Inmunosenescencia se refiere a los cambios que se
Intervenciones potenciales para mejorar la
inmunosenescencia
• Las consecuencias clínicas de la inmunosenescencia
• Suplementos dietarios: No hay estudios suficientes que
• El envejecimiento afecta tanto la inmunidad innata
demuestren que los complementos dietarios afecten
como la adquirida, y los distintos componentes del
positivamente el desarrollo de la inmunosenescencia.
sistema inmune. Clínicamente no se mide la inmu-
dan en el sistema inmune con el envejecimiento.
incluyen mayor susceptibilidad a las infecciones, enfermedades autoinmunes y neoplasias.
Sí parece claro que debe suplementarse los déficits
nosenescencia, sí en niveles experimentales.
comprobados (frecuentemente vitaminas D y B12).
• No hay tratamiento específico para mejorar o dete-
Pocos estudios evaluaron el efecto de distintas prác-
ner la inmunosenescencia o sus consecuencias. La
ticas dietarias en funciones inmunológicas específicas.
dieta adecuada, el ejercicio físico, la prevención a
través de vacunas, y la reducción del stress podrían
• Ejercicio físico: existe evidencia a largo plazo de
que el ejercicio moderado puede mejorar aspec-
afectar positivamente al menos en parte sus consecuencias.
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