Apunte - Vía de señalización y PTMs involucradas - Nrf2 y Kaep1

Nombre: Figueroa Romero Jorge Luis.
Módulo 2 – Transducción de señales.
Profesor: Dra. Paula Licona.
Bioquímica.
Maestría en Ciencias Bioquímicas de la UNAM.

Descripción de la vía de Keap1-Nrf2 y su relación con las modificaciones postraduccionales (PTMs).
La vía de Keap1-Nrf2 es el principal regulador de respuesta citoprotectora en respuesta a estrés oxidativo y
electrofílico. Esta vía consiste primordialmente de dos proteínas que interactúan conocidas como Nrf2
(nuclear factor erythroid 2-related factor 2), un factor de transcripción que induce la expresión de genes de
respuesta a estrés ocasionado por especies reactivas de oxígeno (ROS) y electrófilos; y Keap-1 (Kelch ECH
associating protein 1) que cumple con un papel de represor de Nrf2 al unirse a él promoviendo su degradación
por la vía del ubiquitin proteosoma. En estado basal, dos moléculas de Keap1 unen a Nrf2 mediante un
dominio conocido como Kelch o de unión a Nrf2; esta unión se establece mediante una dimerización de las 2
moléculas mediante un dominio BTB que a la vez también permite reclutar a un complejo ligasa E3. La unión
de Keap1 a Nrf2 expone y linealiza una región de 7 lisinas en el dominio Neh2 de esta proteína, lo que
conduce a la ubiquitinación de Nrf2 por la E3 ligasa que funge como Writter, esto finaliza con la degradación
de Nrf2 por el proteosoma. De manera alternativa existe también una vía de degradación de Nrf2
independiente de Keap1, donde la vía de señalización de PI3K-Akt promueve la fosforilación de GSK3, que a su
vez funge como Writter al fosforilar a NRF2, esta señal es reconocida por el complejo β –TrCP-Cul1 que
ubiquitina a Nrf2 al reconocer la fosforilación de Nrf2, por lo que actúa este complejo como Reader. Ya en
estado de estrés oxidativo, los radicales presentes en el interior de la célula modifican los residuos de cisteína
en sus grupos tiol de la región IVR de Keap1 que conduce a un cambio conformacional del dímero causando
una pérdida del anclaje de Nrf2, así como un desalineamiento de las lisinas en Nrf2 lo que impide la
ubiquitinización de la proteína. Lo anterior causa el aumento de la estabilidad de Nrf2 que viajará al núcleo y
traslocará para inducir la expresión de genes relacionados con el abatimiento de moléculas oxidantes como
NADPH quinona oxidorreductasa 1, hemo oxigenasa 1, glutamato-cisteína ligasa y la glutatión S transferasa,
que permitirá disminuir la concentración de radicales libres en la célula al ser procesadas por estas enzimas.
Las proteínas que funcionan como Erasers en esta vía incluyen principalmente a la proteína p62 que al sobre
producirse en estados celulares con alto estrés oxidativo desastabiliza la ubiquitinización de Nrf2, eliminando
esta modificación, y contribuyendo a desvincular a Nrf2 de Kaep1, permitiendo su posterior traslocación.
Fuente:

Masayuki, Y., Kensler, T. W. & Motohashi, H. (2018). The KEAP1-NRF2 System: a Thiol-Based SensorEffector Apparatus for Maintaining Redox Homeostasis. American Physiological Society, 98(3), 11691203. doi: 10.1152/physrev.00023.2017.

Kansanen, E., Kuosmanen, S. M., Leinonen, H. & Levonen, A. L. (2013). The Keap1-Nrf2 pathway:
Mechanisms of activation and dysregulation in cancer. Redox Biology, 1(1), 45-49.
doi: 10.1016/j.redox.2012.10.001.