UNVERSIDAD AUTÓNOMA DE YUCATÁN FACULTAD DE QUÍMICA FARMACOLOGÍA 1 MONOGRAFIA: GALANTAMINA PROFESOR: Dr. Rolffy Ortiz Andrade SALÓN 9 ALUMNO: OSCAR ALBERTO TORRES CASTAÑEDA MÉRIDA YUCATÁN A 18 DE OCTUBRE DEL 2010 INTRODUCCION La demencia es uno de los trastornos de salud de mayor trascendencia, por su prevalencia y por la problemática socio-sanitaria derivada de la sintomatología. La tipología más común es la Enfermedad de Alzheimer, en la que el déficit colinérgico es el trastorno neuroquímico más relevante, lo que contribuye principalmente al deterioro de la capacidad cognitiva del individuo. Diferentes tipos de medicamentos se emplean en el control sintomático de la demencia. Entre ellos están los inhibidores de la Acetilcolinesterasa, que han demostrado mejorar la función cognitiva en formas leves o moderadas de la Enfermedad de Alzheimer. GALANTAMINA La galantamina se presenta en forma de una sal de hidrobromuro de galantamina. Se trata de un alcaloide terciario que inicialmente s obtenía de los bulbos de la campanilla de invierno (Galanthus Nivalis) y de otra especie de narcisos pertenecientes a la familia de las amarilidáceas. Actualmente s obtiene por síntesis química. La galantamina estimula la acción intrínseca de la acetilcolina sobre los receptores nicotínicos, probablemente mediante la fijación a un lugar alostérico del receptor. En consecuencia, en pacientes con demencia tipo Alzheimer se puede conseguir un aumento de la actividad del sistema colinérgico asociada a una mejora de la función cognitiva ESTRUCTURA QUÍMICA: Se trata de (4aS,6R,8aS)-6-hidroxi-6-metoxi-11-metil-5,6,9,10,11,12-hexahidro4aH-benzofuro-3a,3,2-e,f)(2) benzazepina. Figura 1. Estructura química de la galantamina ASPECTOS GENERALES VIAS DE ADMINISTRACION: ORAL: Galantamina en tabletas, comprimidos y cápsulas de liberación prolongada, se debe administrar 2 veces al día, DOSIS: La dosis de inicio recomendada es de 8 mg/día (4 mg 2 veces al día) durante cuatro semanas. La dosis de mantenimiento inicial es de 16 mg/día (8 mg 2 veces al día) y se debe mantener a los pacientes con 16 mg/día durante 4 semanas como mínimo. Se debe considerar una reducción de la dosis a 16 mg/día en aquellos pacientes que no muestren un aumento de la respuesta o no toleren una dosis de 24 mg/día En pacientes con insuficiencia hepática o renal moderada a grave se puede producir una elevación de los niveles plasmáticos de la galantamina. En base al modelo farmacocinético, en pacientes con deterioro moderado de la función hepática, se recomienda comenzar la administración con 4 mg una vez al día, tomados preferentemente por la mañana, durante una semana como mínimo. A continuación, deben seguir con 4 mg 2 veces al día durante al menos 4 semanas. En estos pacientes, las dosis diarias no deben superar los 8 mg 2 veces al día. En pacientes con insuficiencia hepática grave, está contraindicado el uso de galantamina.En pacientes con insuficiencia hepática leve no es necesario realizar ajustes de la dosis. En pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 9 ml/min, no es necesario realizar ajustes de la dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 9 ml/min), está contraindicado el uso de galantamina. REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas más frecuentes observadas en ensayos clínicos (incidencia ≥ 5% y doble frecuencia que con el placebo) fueron náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, anorexia, fatiga, mareos, cefalea, somnolencia y disminución de peso. En mujeres se observaron con más frecuencia náuseas, vómitos y anorexia. Otras reacciones adversas frecuentes observadas en ensayos clínicos (incidencia ≥ 5% y ≥ placebo) fueron confusión, depresión, caídas, lesiones, insomnio, rinitis e infecciones de las vías urinarias. La mayor parte de estas reacciones adversas se produjeron durante el periodo de ajuste de dosis. Las náuseas y los vómitos, los acontecimientos adversos más frecuentes, tuvieron una duración inferior a una semana en la mayor parte de los casos y la mayoría de los pacientes sólo experimentaron un episodio. En estos casos puede ser útil la prescripción de antieméticos y la administración de una ingesta adecuada de líquidos. Tabla 1. Reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos y tras la comercialización. Clase de sistema Frecuentes Poco frecuentes Raras de órganos Exploraciones Pequeño complementarias incremento en la concentración sérica de la creatininquinasa muscular Trastornos Bradicardia cardiacos Bloqueo sinoauricular Bloqueo auriculoventricular Trastornos del sistema nervioso Síncope* Convulsiones* extrapiramidales Mareos Insomnio Trastornos Diarrea Hemorragia gastrointestinales Vómitos gastrointestinal Náuseas Úlceras gástrica y duodenal Molestias abdominales Trastornos Calambres musculoesqueléticos musculares y del tejido conjuntivo Síntomas Trastornos del Anorexia metabolismo y de la nutrición Infecciones e Resfriado común infestaciones Lesiones Accidentes traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Trastornos Dolor de cabeza generales y Fatiga alteraciones en el lugar de Dolor administración Trastornos Disfunción hepática hepatobiliares que incluye hepatitis Trastornos psiquiátricos Alucinaciones** Agitación** Conducta agresiva** FARMACOCINÉTICA Presenta una farmacocinética lineal Absorción La absorción es rápida, se absorbe en el aparato gastrointestinal y alcanza las concentraciones máximas en una hora, tanto con los comprimidos como con la solución oral. La biodisponibilidad absoluta de la galantamina es elevada, 88,5 (5,4%). Después de la administración oral repetida de 12 mg y 16 mg de galantamina 2 veces al día, las concentraciones plasmáticas valle y máxima medias oscilaron entre 29-97 ng/ml y 42-137 ng/ml. Alimentos: La presencia de alimentos retrasa la velocidad de absorción y reduce la Cmáx un 25% aproximadamente, sin afectar a la magnitud de la absorción (Area Bajo la Curva). DISTRIBUCION El volumen medio de distribución es de 175 l. La unión a proteínas plasmáticas es baja, 18%. El volumen de distribución es mayor conforme se incrementa el índice de masa corporal y es menor en las mujeres, alrededor de un 20%, probablemente debido al menor peso corporal. METABOLISMO La galantamina es parcialmente metabolizada hasta un 75%. Los estudios in vitro indican que el CYP2D6 interviene en la formación de la Odesmetilgalantamina y el CYP3A4 interviene en la formación de la N-óxidogalantamina. Ninguno de los metabolitos activos de la galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina y O-desmetil-norgalantamina) se pudo detectar en su forma no conjugada en plasma. La norgalantamina fue detectable en plasma de pacientes después de administraciones repetidas, pero sin llegar a representar más del 10% de los niveles de la galantamina. Estudios in vitro indicaron que la potencia inhibitoria de la galantamina en las principales formas del citocromo P450 humano es muy baja. Las rutas metabólicas principalmente que realiza el organismo para metabolizar la galantamina es la N-oxidación, N-desmetilación, O-desmetilación, glucuronidación y epimerización. O-desmetilación. ELIMINACIÓN Presenta una semivida terminal del orden de 7-8 horas en sujetos sanos. El aclaramiento, tras administración oral, en una población estudiada es de unos 200 ml/min con una variabilidad interindividual del 30%, la mayor parte se excreta por la orina, y un 6% en heces. El aclaramiento plasmático disminuye con la edad, probablemente por el peor aclaramiento hepato-renal, lo que produce un aumento de la vida media plasmática que en la población anciana se sitúa sobre las 11 horas. El aclaramiento de fármacos en mujeres es un 20% inferior al de los hombres. VARIACIONES FARMACOCINÉTICAS: - Las concentraciones plasmáticas de Galantamina en pacientes con enfermedad de Alzheimer son un 30-40% más elevadas que en sujetos jóvenes sanos. - Sexo: el aclaramiento en las mujeres es un 20% más bajo que en los hombres. - Edad/raza: el aclaramiento de Galantamina no se vio afectado de forma importante BIBLIOGRAFÍA 1.- Salazar M., Peralta C., Pastor F.J., “Tratado de psicofarmacología: bass y aplicación clínica”, segunda edición, Editorial médica panamericana, España, 2009, P.p 268 2.- Reminyl®. Ficha técnica de la especialidad. Agencia Española del Medicamento (AGEMED). Ministerio de Sanidad y Consumo (2001).