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AHAI - New

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Anemias Hemolíticas
Adquiridas
Dr. Carlos Montero
Medicina Interna y Hematología
camontero@css.gob.pa
Anemias Hemolíticas Adquiridas
• Acortamiento en la vida media del
eritrocito de 90 a 120 días.
• En su mayoría son adquiridas, i.e. :
anemia hemolítica autoinmune.
• Mecanismos de hemólisis:
– Intravascular
– Extravascular
Anemias Hemolíticas Extracorpusculares
• Anemia hemolítica autoinmune
– Autoanticuerpos
•
•
•
•
Anticuerpos fríos
Anticuerpos calientes
Crioaglutininas
Hemoglobinuria paroxística a frigore
– Aloanticuerpos
• Anemia hemolítica del recién nacido
• Reacción hemolítica postransfusional
– Inducida por medicamentos
Anemias Hemolíticas
Extracorpusculares
• Anemia hemolítica por fragmentación
mecánica
– Valvulopatías y grandes vasos
•
•
•
•
Estenosis o insuficiencia aórtica
Fístulas arteriovenosas
Válvulas protésicas aórticas con leak
Hemangiomas cavernosos, eclampsia
– Microangiopatía
– Impactos externos
• Anemia por acción tóxica directa
Anemias Hemolíticas Extracorpusculares
• Anemia hemolítica por fragmentación
mecánica
– Microangiopatía
• Púrpura trombótica trombocitopénica
• Síndrome hemolítico urémico (HUS)
– Impactos externos
• Marcha prolongada
Hemólisis intravascular
• Destrucción por activación del sistema del
complemento. Principalmente en la
vasculatura
Hemólisis extravascular
•
Predominantemente en el sistema
reticuloendotelial
Anemias hemolíticas extracorpusculares
• Anemia por acción tóxica directa
– Infecciones
•
•
•
•
Plasmodium
Babesia
Bartonella
Clostridium
– Tóxico
• Cobre, plomo, térmico, accidente ofídico
Anemia Hemolítica por
Aloanticuerpos
Inmunohematología
Conceptos básicos
• La transfusión se aplicará bajo la
responsabilidad del médico, quien tiene
la obligación de velar para que se
cumplan las normas establecidas para
las transfusiones y quien debe vigilar al
paciente todo el tiempo que sea
necesario con el fin de asegurar que no
se produzcan situaciones o reacciones
adversas o deletéreas para su salud y
bienestar.
Artículo 29 .
Ley 17 de 31 de julio de 1986.
Inmunohematología
• El personal médico, de laboratorio, de
enfermería y administrativo, que
intervengan en el procedimiento
transfusional con resultados
catastróficos, será responsable en la
medida de su participación y acción
individual.
Ley 17 de 31 de julio de 1986.
Riesgos de transfusión
• No hay sangre 100 % segura.
• Riesgo de transmisión de agentes
infecciosos.
• RIESGO DE TRANSFUSION DE
SANGRE INCOMPATIBLE O
ERRONEAMENTE DIRIGIDA
Publicacion de la primera transfusion exitosa.
The Lancet-1829
HISTORIA
• Hemoglobinuria paroxística al frío
(Donath-Landsteiner) 1880
• Lues relacionada 1884
• 1901 Landsteiner: ABO
• 1937 Wiener: Rh
• AHAI por Ig calientes (CAD) 1918
• Dameshek & Schwartz 1937
• Prueba de Coombs 1945
TESTS PRETRANSFUSIONALES
• ABO forward:
GR de recipiente con anti-A y anti-B
• Rh:
GR del recipiente con anti-D
• ABO inverso:
Suero de receptor
• Rastreo de Ig:
• Prueba cruzada:
Suero de receptor con células tamizaje
Suero de receptor con GR de donante
Técnicas empleadas
• Técnica en tubo
• Técnica en gel
El tipo ABO: conceptos básicos
El tipo ABO: conceptos básicos
Interpretación de resultados
• 4 cruces
• 3 cruces
Un solo grumo sin células sueltas
• 2 cruces
Grumos grandes y pequeños
• 1 cruz
Grumos pequeños y fondo libre
• Más/menos
Grumos pequeños y débiles
Reacción intensa, muchos grumos grandes
microscópicamente
Interpretación de resultados
Interpretación de resultados
Otros sistemas antigénicos importantes
 ABO
D
 Rh (C, c, E, e)
 Duffy (Fya and Fyb )
 Kell
 Kidd (Jka and Jkb)
 MNSs
PROPOSITO DE LOS TESTPRETRANSFUSION
• Verificar la compatibilidad ABO y Rh
• Descartar la presencia de anticuerpos
irregulares en donante y receptor:
Coombs indirecto
• Células I, II y III (Rastreo)
• Panel de 11 células (Identificación)
• Autocontrol y Coombs Directo
Fases del Coombs Indirecto
•
•
•
•
•
•
Centrifugacion inmediata RT
RT
37 C
Lavado
Antiglobulina
Check cells
verificación
ABO
Frios
IgG/C3
proteínas
IgG/C3
CONCEPTOS
•
•
•
•
Coombs indirecto: Panel 3 células (Rastreo)
Panel de 11 células (Identificación)
Autocontrol
Coombs directo
Utilidad del Coombs indirecto
•
•
•
•
Detección de anticuerpos irregulares
Identificación de anticuerpos irrregulares
Titulación de anticuerpos
Prueba cruzada de compatibilidad: mayor y
menor
• Eluido de GR para detección e identificación
Pacientes con detección de
anticuerpos positivo
Interpretación Tentativa
Resultados
Células
Cinmediata
I
0
0
0
II
0
0
2+
Células
Cinmediata
I
0
0
3+
II
0
0
3+
Células
Cinmediata
I
1+
0
0
II
2+
0
0
37° AH
37° AH
37° AH
AC
0
1. Aloanticuerpo
2. Especificidad Ig G
3. Anticuerpo Simple
AC
0
1. Aloanticuerpo
2. Especificidad Ig G
3. Mezcla de Anticuerpos
AC
0
1. Aloanticuerpo
2. Especificidad Ig M
3. Anticuerpo Simple con
efecto de dosis
Descarte de Anticuerpos en un Panel de Rutina
Coombs indirecto
• Detecta anticuerpos irregulares circulantes
en el suero del sujeto en estudio
CIRUGIAS PROGRAMADAS
• La sangre para transfusiones de
operaciones programadas debe
ser sometida a pruebas de
compatibilidad con una antelación
de 24 a 48 horas.
– Artículo 89. Resolución 374 de 7 de
septiembre de 2001
Pruebas Pre-Quirúrgicas Electivas
Tipos de operación
Pruebas
Requeridas
Intervenciones quirúrgicas con alta
probabilidad de utilizar sangre
Grupo 1
Tipaje
Prueba cruzada
Panel de anticuerpos
Intervenciones quirúrgicas con
Tipaje
baja probabilidad de utilizar sangre Prueba cruzada
Grupo 2
Intervenciones quirúrgicas que NO
utilizan sangre
Grupo 3
Tipaje
 Es vital: que el médico efectúe la historia transfusional
y de embarazo.
 Es muy importante que el paciente tenga una
evaluación pre operatoria correcta por su médico
tratante.
 Debrá verificarse con el Banco de Sangre la existencia
de sangre de los tipajes requeridos para los grupos
quirúrgicos 1 – 2 antes de ir SOP.
 Si se encuentra un anticuerpo en el grupo 2 o 3, se le
busca sangre compatible desde el día anterior.
 Cualquier intervención quirúrgica perteneciente al grupo
2 o 3 que necesita sangre de su mismo tipo y se
continúa la prueba cruzada.
Operaciones de urgencia: se le practica el procedimiento
completo (tipaje, prueba cruzada, panel de anticuerpos,
Neurocirugía
Grupo 1
Grupo 2
Malformaciones arteriovenosas
Craneotomía por
hematoma subdural
crónico
Derivación de quiste
aracnoideo
Cirugía
transesfenoidal
Hemilaminectomia
por disco lumbar
herniado (1 o 2
niveles)
Laminectomía
descrompresivade
menos de 3 niveles
Disectomía cervical
anterior 1 osin fusión
2 niveles o fusión con
metilmetracilato
Laminectomia por tumor o
descompresiva extensas (tres
niveles o más)
Disectomía servial
anterior con
autoinjerto óseo
crestailíaca
Tunel del carpo y
transposición del
nervio lunar.
Niños menores de 10 años
Craneoplastía
Instrumentación espinal
Craniectomía por
osteoma
Derrame de hematomas
intracraneales agudos:
epidural, subdural,
intracerebral, intraventricular.
Tumor intracerebal
(Craneotomía por tumor)
Derivación ventrículo
peritoneal
Grupo 3
Cirugía Cardio vascular
Grupo 1
Grupo 2
Grupo 3
Tipaje
Panel de Anticuerpos
Prueba Cruzada
Tipaje
Panel de Anticuerpos
Tipaje
Injerto fémoro-popliteo
Cambio de válvula
Toracotomías
Implantación de
electrodos
Safenectomía
Revascularización coronaria
Resección de aneurisma
Lobectomía pulmonar
Endarterectomía
Mediastinotomías
Resección de costilla
Comisurotomía a cielo abierto
Resección de timo o bocio
intraórtico
Biopsia pulmonar
Amputación de piernas o
muslos
Implantación de
marcapaso
Reparación de defectos CIA y
CIV
Injerto aorto-aórtico
Injerto aorto-íliaco y femoral
Simpatectomía lumbar o
torácica
Creación fístula arteriovenosa o injerto
Utilidad del Coombs directo
• Detecta anticuerpos adheridos a la
superficie de los eritrocitos del sujeto en
estudio.
Coombs Directo y Indirecto
Cuando clasificar un anticuerpo
como significativo
• Hay algún anticuerpo detectable?
• Hay algún anticuerpo aglutinante o
sensibilizante a 37 C?
• Hay algún anticuerpo que reacciona en
antihumano?
• Hay algún anticuerpo relacionado con
reacciones clínicas?
Anticuerpos Significativo
• AABB standard:
– Anticuerpos capaces de acortar la vida
media del eritrocito.
– La definición exacta es difícil. Se
prefiere utilizar el término potencial
Reacciones Transfusionales
Reacciones inmediatas (horas a días)
• Reacciones Hemolíticas
Reacción hemolítica intravascular
Los GR son destruidos en circulación
Reacción hemolítica extravascular
Los GR son destruidos al salir de la circulación por
los macrófagos, sobre todo los del bazo y el hígado
• Reacciones No Hemolíticas
Reacciones febriles
Reacciones alérgicas
Semejante a los anafilácticos
Sobrecarga circulatoria
Sepsis bacteriana
Intoxicación por citrato
Reacciones Transfusionales
Reacciones tardías (semanas a
meses)
– Aloinmunización
– Enfermedad injerto contra huésped
– Sobrecarga de hierro (hemosiderosis)
– Transmisión de enfermedades
infecciosas
Anemia Hemolítica Autoinmune
• Anticuerpos fríos tipo Ig M
– Intravascular por definición
• Anticuerpos calientes tipo Ig G
– Extravascular por definición
• Anticuerpos de Donath-Landsteiner
• Asociada a drogas
– Cefalosporinas, penicilinas, antifímicos
AHAI Ig CALIENTES
• FISIOPATOLOGIA
– Hemólisis extravascular
– Hemólisis intravascular
• Por activación del
complemento
Hemólisis Extravascular
•
Predominantemente en el
sistema reticuloendotelial
AHAI Ig CALIENTES
•
•
•
•
•
•
•
Incidencia 1: 100 000 en adultos
Menos común que PTI
Mujeres < ♂
Ocurre lo contrario en los niños.
Más común en edades medias.
Mortalidad < 10 %
Droga-inducida, neoplasia, enf. autoinmune
CUADRO CLINICO
SINTOMAS
– Ansiedad
– Calosfríos
– Dolor en el IV
– Dolor torácico
– Dolor abdominal
– Dolor en espalda o
flancos
– Náuseas
– Vómitos
– Diarrea
– Disnea
 SIGNOS
– Fiebre
– Palidez
– Ictericia
– Rubicundez
– Taquipnea
– Hipotensión
– Hemoglobinuria/emia
– Oliguria/anuria
– Sangrados difusos
CUADRO CLINICO
Depende de:
– Antígeno comprometido
– Características del anticuerpo
•
•
•
•
•
•
Avidez
Especificidad
Rango térmico
Tipo de Ig (Ig G1, Ig G3, Ig A)
Concentración plasmática
Habilidad de activación del complemento (C5, C9)
Avidez del anticuerpo por
antígenos
• Naturaleza del antígeno: ABO, Rh,
carbohidrato vs proteína, son los más
inmunogénicos
• Actividad del Sistema Mononuclear
Fagocítico
• Volumen de sangre incompatible
transfundida: 10 ml dosis letal mínima
• Inmunocompetencia del receptor
Amplitud térmica
• Aloanticuerpos no reactivos a 37 °C no
son clínicamente significativos
generalmente (ej: Anti A1, Anti-P1, AntiHI, Anti-Leb)
• Reactivos a 37 °C deben considerarse
CLINICAMENTE SIGNIFICATIVOS hasta
que se demuestre lo contrario. (Excep:
Anti Xga, Kna, Yka)
ESPECIFICIDAD
• Dos anticuerpos con la misma
especificidad y fuerza en las
reacciones pueden tener
expresión clínica in vivo
completamente diferentes en los
pacientes.
Observación de rangos más fuertes
TRATAMIENTO
• Cuadro de indolente hasta
agresivo.
• Anemia de curso rápido,
hematocrito < 20 %.
• Mecanismos de
compensación pueden ser
suficientes.
• Detectar causas primarias y
tratarlas.
• Monoclonal (Linfoma NH)
policlonal
Evaluación de laboratorio
DAT (Coombs directo)
IAT (Cooms indirecto)
Intensidad de la reacción no siempre en
relación con la capacidad de hemólisis.
Aloanticuerpo vs Autoanticuerpos?
AHAI con DAT negativo:
– Ig A, Ig M,
– Ig G con excesiva (hemólisis intensa) o
escasa afinidad
ESTEROIDES
• Primera línea de tratamiento,
independientemente si es primaria o
secundaria la causa.
• Prednisona incapacita a los macrófagos de
lisar a través de Ig y C3b
• Interferencia con la porción Fc receptora en
macrófagos.
Rituximab
• AHAI en población
pediátrica
•
Zecca Blood. 2003; 101:3857-3861
Gamaglobulina
• Satura los receptores Fc de los
macrófagos.
• Tratamiento de inducción previo a
esplenectomía. Efecto transitorio.
• Terapia de mantenimiento cada 21 días.
• Necesaria la presencia del receptor
FcγRIIB inhibidor del receptor Fc del
macrófago.
• Modulación de señales inhibidoras a los
macrófagos.
Esplenectomía
•
•
•
•
Indicaciones:
Fracaso en la respuesta a prednisona.
Prednisona mayor a 20 mg/día
Efectos secundarios intratables a los
esteroides
• Bazo en muchos casos ha sido identificado
como el sitio exclusivo de aclaramiento de
GR Ig cubiertos.
• Profilaxis con vacuna anti Pneumo
Otras terapias
 Ciclofosfamida
 Clorambucil
 Vincristina
 Ciclosporina
 Azatioprina
 Plasmaféresis: el tipo de hemólisis
extravascular disminuye eficacia
Sangre incompatible
 Recordar que la expresión de la reacción in
vitro no es reproducible in vivo siempre.
 “Menos incompatible”
 Algunos pacientes por su condición deberán
recibir sangre incompatible en su defecto.
 Pacientes con comorbilidades (cardíacas,
cerebrales).
 Inestabilidad hemodinámica
Cuando hay que transfundir unidades
incompatibles
• Hay momentos en que
el estado clínico y
hemodinámico del
paciente dicte la
necesidad de
transfundir aunque no
se haya dilucidado la
incompatibilidad en
Banco de Sangre.
PRUEBA DE COMPATIBILIDAD
IN VIVO
• 5-10 ml de sangre incompatible
• Transfundir muy lentamente,
monitoreando al paciente.
• Tomar muestra en EDTA del brazo
contralateral
• SOLO UTIL EN HEMOLISIS
MEDIADA POR COMPLEMENTO
CELULAS ROJAS ISOTOPOETIQUETADA
• 0.5 ml de RBC unida a 20 uCi
51 Cr
• Llevar hasta 13 ml. Infunda
10 ml . Use 3 ml como
standard
• Cronometraje de muestras a
3, 10 y 60 minutos (24 hrs
de ser posible)
TESTS FUNCIONALES
• MMA (Monocyte Monolayer Assay)
transfusión de sangre incompatible in vivo
• Chemiluminiscense Test (CLT) transfusión
de sangre incompatible in vitro
• Citotoxicidad anticuerpo dependiente
(ADCC) HDN
AHAI por anticuerpos fríos
• Adhesión de anticuerpos a 4-18 centígrados.
• Puede o no provocar hemólisis.
• En la mayoría de la población asintomática
pueden encontrarse.
Hemólisis intravascular
• Destrucción por
activación del sistema
del complemento.
Principalmente en la
vasculatura
Enfermedad por anticuerpos fríos
Forma crónica
Anemia estable, moderada, con acrocianosis.
Asociada a neoplasias predominantemente
linfoides.
Forma aguda, transitoria
Mycoplasma pneumoniae
TBC
MN Infecciosa
Evaluación en bancos de sangre
• Usualmente especificidad anti-I en
los adultos y Mycoplasma
• Anti I-i en infantes y Mononucleosis
infecciosa.
TRATAMIENTO
• Corticosteroides: menos efectivos que en Ig
• Rituximab: ha desplazado a esplenectomía
• Esplenectomía: reservadda en casos
refractarios.
• Plasmaféresis: por el patrón intravascular,
es más eficiente que en Ig calientes.
En caso de transfundir
• Calentadores de sangre
• Evitar tiempos quirúrgicos prolongados
Anemia hemolítica autoinmune por
anticuerpos Donath Landsteiner
• Anemia hemolítica por anticuerpos Ig G
con especificidad anti-P
• Antecedente de historia de exposición al
frío.
• Tratamiento: evitar la exposición al frío.
• Asociada a sífilis terciaria y a
enfermedades víricas.
Anemias hemolíticas autoinmunes
por medicamentos
• Drug Induced AHAI
• No todas las anemias
inducidas por drogas
son inmunes
• El tipo de droga ha
cambiado con el
tiempo
Mecanismos en DI-AHAI
Droga dependiente: necesitan presencia de
la droga: efecto hapteno (alfa metil dopa,
penicilina).
Droga independiente: no ameritan presencia
de la droga para producir autoanticuerpos.
Real AHAI (Fludarabina)
Mecanismo mixto NIPA
Fludarabina: Droga más comunmente
asociada a DI-AHAI
Mecanismos en DI-AIHA
Droga independiente: No es necesaria la
presencia de la droga: Fludarabina
Droga dependiente: El medicamento se
adhiere al GR. Anticuerpos dirigidos contra
el medicamento se unen a Fc del macrófago
y se produce la hemólisis. i.e.: Penicilina en
altas dosis, cefotetan.
Mecanismo Ig G dependiente:
Extravascular.
Complemento dependiente: Intravascular.
Letal
Teorías acerca de la respuesta inmunológica y
los anticuerpos droga-dependientes
Droga + membrana eritrocitaria
Formación de neoantígeno
El sistema inmunológico sintetiza anticuerpos contra los neoantígenos
Anticuerpos contra droga
(DD): Cefalosporinas
Droga
Anticuerpos contra droga y
componentes de la membrana
(CI): Penicilina; Alfametildopa
Membrana eritrocitaria
Anticuerpos contra
componentes de la membrana
(NIPA): Fludara
Fármacos implicados
Garraty, ASH Educational Book 2009
Fármacos implicados
Garraty, ASH Educational Book 2009
Hemoglobinuria Paroxística por frío
• Anticuerpos tipo Ig G
• Se adhieren al
eritrocito a
temperatura baja
• Hemólisis al retornar
a temperatura
corporal
• Autoanticuerpo con
especificidad anti P
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