¿CUÁLES SON LOS SIGNOS CARDINALES DE LA INFLAMACIÓN? Signos de la inflamación Calor: caliente por hiperemia. Rubor: enrojecimiento por hiperemia. Tumor: exudado o hinchazón. Dolor: presión y mediadores sobre terminaciones nerviosas. FAGOCITOSIS El proceso de fagocitosis. La fagocitosis (del griego phagein, "comer" y kytos, 'célula'), es un tipo de endocitosis por el cual algunas células (fagocitos y protistas) rodean con su membrana citoplasmática partículas sólidas y las introducen al interior celular. Esto se produce gracias a la emisión de pseudópodos alrededor de la partícula o microorganismo hasta englobarla completamente y formar alrededor de él una vesícula, llamada fagosoma, la cual fusionan posteriormente con lisosomas para degradar el antígeno fagocitado. Es uno de los medios de transporte grueso que utilizan para su defensa algunas células de los organismos pluricelulares. En organismos multicelulares, este proceso lo llevan a cabo células especializadas, casi siempre con el fin de defender al conjunto del organismo frente a potenciales invasores perjudiciales. En muchos organismos superiores, la fagocitosis es tanto un medio de defensa ante microorganismos invasores como de eliminación (e incluso reciclaje) de tejidos muertos. Puede tratarse de un antígeno, célula apoptótica, restos celulares, microorganismos y sustancias de un tamaño generalmente mayor a 0,5 nm. 1Etapas de la fagocitosis en el sistema inmunológico o 1.1Quimiotaxis o 1.2Adherencia o 1.3Ingestión o 1.4Digestión o 1.5Excreción Etapas de la fagocitosis en el sistema inmunológico[editar] Quimiotaxis[editar] Se inicia con la adherencia de células al endotelio vascular. Las células irán al lugar de la amenaza. Estas son células especializadas, que pueden ser macrófagos o neutrófilos. Los mismos serán estimulados para que produzcan citoquinas (IL-1, TNF, IFN). Es todo lo que se encuentra aquí activado por las citocinas, a través de uniones moleculares de baja afinidad entre receptores en el leucocito y selectinas sobre la superficie endotelial (selectina E y selectina P, por ejemplo). El flujo sanguíneo laminar empuja a los leucocitos así adheridos en dirección de la corriente sanguínea. El fagocito se despega de las interacciones corriente-arriba y sus ligandos de membrana se unen a nuevas selectinas corriente-abajo. El resultado es un movimiento neto a lo largo de la superficie endotelial. Otras moléculas que participan en esta movilización son las moléculas de adhesión vascular (VCAM-1) presentes en el endotelio, cuyos ligandos correspondientes muestran preferencia por los linfocitos T y eosinófilos. En un punto específico, determinado por la presencia y activación de quimiocinas, los fagocitos movilizados establecen interacciones intercelulares de gran afinidad con el endotelio por medio de integrinas y otros ligandos endoteliales. En especial las moléculas endoteliales LFA-a, CR3 y VLA-4 se adhieren a ligandos específicos sobre los fagocitos, entre ellos VCAM-1 e ICAM-1. La expresión de estos ligandos sobre la superficie del fagocito es regulada por proteínas inflamatorias, como el TNF y la IL-1. Es en ese punto de movilización lenta cuando los fagocitos, atraídos por gradientes de concentración de las quimiocinas, atraviesan el epitelio vascular hacia el foco de infecciónpatógena. Adherencia[editar] Otros receptores sobre la membrana de los leucocitos y otros fagocitos actúan como mecanismos de adherencia sobre los microorganismos, sea a productos microbianos específicos o sobre opsoninas del sistema inmune del hospedador. Receptor de manosa. Este receptor tiene afinidad por los componentes de manosa presentes en las glucoproteínas y glucolípidos de las paredes celulares microbianos. Scavenger. Estos receptores se unen directamente a microorganismos y a moléculas de LDL modificadas. CD14. Es un ligando con preferencia específica al lipopolisacárido presente en ciertas bacterias y está asociado a un receptor tipo Toll. Transmembrana de 7 hélices alfa. Es un receptor recientemente descubierto, cuya función está asociada a señales de quimiocinas y ciertos péptidos microbianos. Receptores para los fragmentos Fc de los anticuerpos opsonizantes IgG2 e IgG3. Ingestión[editar] La unión a receptores de adherencia promueve señales de comunicación intracelular que resultan en la evaginación de la membrana del fagocito rodeando al receptor y su ligando patogénicos. Al rodear por completo al complejo receptor:molécula, la membrana se une en sus extremos y libera al interior de la célula un fagosomas. Esto puede ocurrir en más de un punto de la membrana celular. Digestión[editar] Una vez que el fagosoma está en el citoplasma comienza la desintegración del mismo, proceso que se realiza por mecanismos dependientes o independientes de oxígeno. El primero se da tras activarse rutas metabólicas que consumen oxígeno, lo cual produce la liberación de radicales libres del oxígeno, que son tóxicos para los microorganismos. En el segundo caso es donde intervienen los lisosomas, los cuales se unen al fagosoma conformando un fagolisosoma, y liberando enzimas hidrolíticas que destruirán al antígeno. Excreción[editar] En el proceso de digestión queda una vesícula que contiene desechos (o el mismo antígeno, ya que no siempre puede ser desintegrado), por lo que debe estar fuera de la célula para no traer futuros inconvenientes. La forma de deshacerse de estos residuos es mediante la exocitosis. INTERLEUCINA-1 La interleucina-1 (o interleuquina 1) es una citocina producida por múltiples estirpes celulares, principalmente por macrófagos activados. Se produce en grandes cantidades como respuesta a infecciones o cualquier tipo de lesión o estrés. Es un mediador clave en la respuesta inflamatoria ocasionando fiebre, neutrofilia y producción de proteínas de fase aguda. Características La IL-1 es liberada por los macrófagos, monocitos y células dendríticas en respuesta al factor de necrosis tumoral alfa(TNFα). Funciones La interleucina-1 tiene acciones estimuladoras, así como inhibitorias, sobre diversos tipos celulares e incluso promueve la apoptosis de otras. Entre sus funciones principales están: Efectos proinflamatorios producto de la liberación de histamina por mastocitos, causando vasodilatación y los signos de inflamación localizada.3 Tiene actividad quimiotáctica sobre los granulocitos. Es un pirógeno causando fiebre por liberación de prostaglandinas. CITOCINA Para buscar información sobre la base del ADN, ver citosina. Las citocinas (también denominadas citoquinas) son proteínas que regulan la función de las células que las producen sobre otros tipos celulares. Son los agentes responsables de la comunicación intercelular, inducen la activación de receptores específicos de membrana, funciones de proliferación y diferenciación celular, quimiotaxis, crecimiento y modulación de la secreción de inmunoglobulinas. Son producidas fundamentalmente por los linfocitos y los macrófagos activados, aunque también pueden ser producidas por leucocitos polimorfonucleares (PMN), células endoteliales, epiteliales, adipocitos, del tejido muscular (miocitos) y del tejido conjuntivo. Las citocinas secretadas por linfocitos se llaman linfocinas, aquellas producidas por macrófagos (Mf) son monocinas, etc. (dependiendo del tipo de célula). Su acción fundamental consiste en la regulación del mecanismo de la inflamación. Hay citocinas pro-inflamatorias y anti-inflamatorias. Citocin Acción a IL-1 IL-2 Lugar de síntesis Células Proinflamatoria mononucleares, macrófag os proinflamatoria Inductor Acciones más importantes Microbiana o activación cascada inflamatoria (CI) Pirógeno, activación de células T-helper factores de crecimiento de células T que inducen a la proliferación de todos Sustancias los tipos de microbianas o subpoblaciones activación de linfocitarias. CI Estimula síntesis de interferón liberació n de IL-1, TNF-_ y beta linfocitos Th colaboradores IL-3 IL-4 Linfocitos B Bloquea síntesis de Antiinflamatori Linfocitos (Diferenciació citocinas, inhibe la o Th, mastocitos y basófilos n de síntesis de NOVO. Linfocitos B) IL-6 Proinflamatoria Monocitos, macrófagos, célula endotelial y antiinflamatoria fibroblastos IL-8 Monocitos, macrófagos, Proinflamatoria célula endoltelias y fibroblastos. Principales citocinas, biológica[editar] Il-1 y endotoxinas Pirógeno, síntesis de inmunoglobulinas. Activación de la síntesis de proteínas de fase aguda. Factor quimiotáctico y activador IL-1, TNF-alfa de neutrófilos y endotoxinas nomenclatura y función Clasificar las citocinas es difícil, pero se pueden agrupar en 4 grupos funcionales de acuerdo al sitio o fase específica de la respuesta inmune en la que actúen, así: 1. citocinas pro-inflamatorias, actúan en la respuesta inmune innata, inespecífica o inflamación. 2. citocinas que favorecen el desarrollo de inmunidad celular y/o citotóxica. 3. citocinas que favorecen la producción de las diversas clases de inmunoglobulinas o Inmunidad Humoral y 4. citocinas con funciones extra-inmunológicas y/o homeostáticas. Citocinas en inflamación[editar] Las principales citocinas que actúan en la respuesta inespecífica o inflamación son: Interleucina 1 (IL-1), Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-α), Interleucina 8 (IL-8), Interleucina 12 (IL-12), Interleucina 16 (IL-16) e Interferones. Todas ellas son proinflamatorias. IL-6 e IL-12, además, actúan en la inmunidad específica: IL-6 es un factor autocrino de linfocitos B7 mientras que IL-12 estimula la Inmunidad celular citotóxica. Citocinas en inmunidad celular[editar] Durante la inflamación los macrófagos y otras células presentan los antígenos a los linfocitos T colaboradores o "helper" (Th o CD4+), los cuales son muy importantes (si no los principales) moduladores intrínsecos del sistema inmune regulando las dos vías principales de defensa específica: Celular Vs Humoral, a través de la secreción de citocinas. En este momento es relevante mencionar que el pérfil o “set” de citocinas secretadas por los linfocitos Th polariza la respuesta inmune hacia una predominantemente citotóxica o celular o hacia el otro extremo predominantemente humoral, esas respuestas son antagónicas o excluyentes entre sí, creando una especie de regulación cruzada muy particular; porque las citocinas que favorecen la inmunidad humoral inhiben las acciones de las citocinas que ayudan a la inmunidad celular y viceversa. Los linfocitos Th que inducen respuesta inmune celular se denominan Th1 mientras que aquellos que favorecen las respuestas humorales son Th2. Dos son las principales citocinas de Inmunidad Celular o Th1: Interferón gamma (IFN-γ) o tipo 2, llamado también interferón Inmune porque sólo es producido por células inmunológicas activadas; la otra citocina es Interleucina 2 o Factor de Crecimiento de Células T (IL-2 o TCGF). IFN-γ es el principal activador de macrófagos y células citotóxicas T y NK. Interesantemente IFN-γ tiene acción en la Inmunidad Humoral, induciendo la producción de IgG. IL-2 fue descubierta en 1977 por Robert Gallo (codescubridor del VIH), es el factor autocrino de crecimiento de las células T, esencial para mantener viables los cultivos de linfocitos T, también genera células citotóxicas especialmente NK y macrófagos antitumorales. Citocinas de inmunidad humoral[editar] La Inmunidad humoral se caracteriza por la secreción de anticuerpos por los linfocitos B o células plasmáticas, las cuales son moduladas por las siguientes citocinas: Interleucina 4 o factor estimulante de células B (IL-4 o BCSF), Interleucina 5 (IL-5), Interleucina 6 (IL-6), Interleucina 10 (IL-10) e interleucina 13 (IL-13). Estas linfocinas son secretadas por linfocitos del tipo Th2, linfocitos B, mastocitos, eosinófilos y algunas por macrófagos (IL-6, IL-13). IL-4 es la citocina mejor caracterizada en la regulación de la respuesta inmune humoral; en pocas cantidades induce secreción de las subclases de Inmunoglobulina G: IgG1, IgG3 e IgG4; mientras que en excesiva cantidad induce la producción de IgE. Esta citocina antagoniza las acciones biológicas de IFN-γ, tales como la activación de Mf y el desarrollo de células citotóxicas; así inhibe las células Th1. IL-5 es la citocina con rango de acción más reducido al inducir la generación de Inmunoglobulina A (IgA) y eosinófilos. IL-6 es la mejor estudiada de una familia de citocinas hematopoiéticas (los otros miembros son de muy reciente descubrimiento: Interleucina 11, Factor inhibitorio de leucemias (LIF), Oncostatin M (OSM), Factor neurotrófico ciliar (CNTF) y cardiotrofina. IL-6 es una citocina pleotrófica, en inflamación es la más potente inductora de hepatocitos para la síntesis de reactivos de fase aguda; potencia los efectos de IL-1 y TNF aunque no posee la toxicidad de estas y en la inmunidad humoral tiene efectos similares a IL-11 promoviendo la diferenciación, proliferación de linfocitos B y la síntesis de inmunoglobulinas. Adicionalmente, IL-6 es el factor autocrino de crecimiento de células tumorales B malignas y benignas (Mieloma múltiple, Mixoma cardiaco), también esta elevada en Lupus Eritematoso Sistémico (autoinmunidad). Inmunorregulación por citocinas en inflamación[editar] En inflamación los macrófagos son estimulados para producir múltiples moléculas tales como Óxido Nítrico (NO), chemocinas, leucotrienos, prostaglandinas, factor activador de plaquetas, complemento y especialmente las “monocinas” arriba mencionadas. Todas esas moléculas forman la respuesta inflamatoria, caracterizada por permeabilidad vascular aumentada y reclutamiento de células inflamatorias. Fuera de efectos locales las monocinas tienen efectos sistémicos (metabólicos-endocrinosinmunes) que contribuyen a las defensas del huésped tales como: inducción de fiebre y proteínas de respuesta aguda inflamatoria (ejem, Proteína C Reactiva). La respuesta inflamatoria es beneficiosa cuando las monocinas se producen en cantidad adecuada pero deletérea y fatal si se producen en exceso, las citocinas más tóxicas son IL-1 y TNF las cuales son las principales mediadoras de la respuesta aguda inflamatoria generalizada característicos del choque séptico y la falla multi-sistémica orgánica. Estas moléculas inflamatorias son finamente reguladas por múltiples inhibidores y antagonistas; rápidamente está emergiendo evidencia sobre citocinas anti-inflamatorias, las cuales son las interleucinas 10, 13, 24 y 42 (producidas por linfocitos Th2). Específicamente IL-10 es una proteína de 35-kD producida por células B, T y Mj activados, cuyas principales actividades in vitro incluyen supresión de la activación de macrófagos y de la producción de TNF-γ, IL-1, IL-6 e IL-8; de especial interés es conocer que IL-10 también inhibe la producción de IFN-γ por las células Th1 y NK, estos datos se complementan con experimentos en modelos murinos donde la neutralización o bloqueo de IL-10 lleva a elevados niveles de TNF e IL-6 y al suministrar IL-10 exogenamente mejora la sobrevida y reduce las citocinas inflamatorias. Es de resaltar que existe otra citocina poderosamente antiinflamatoria (y/o inmunosupresora?) que actúa sobre muchas células blanco: el factor de crecimiento transformante beta (TGFβ); esta interleucina es muy importante en la regulación y su actividad incrementada induce consecuencias indeseables de la respuesta inmune tales como fibrosis, angiogénesis e inmunosupresión en cáncer. FACTOR DE NECROSIS TUMORAL El factor de necrosis tumoral (TNF, abreviatura del inglés tumor necrosis factor) es una proteína del grupo de las citocinas liberadas por las células del sistema inmunitario que interviene en la inflamación, la apoptosis y la destrucción articular secundarias a la artritis reumatoide, así como en otras patologías. Fisiología[editar] El TNFα está relacionado con los glóbulos blancos de la sangre, el endotelio y otros tejidos en el transcurso de distintas agresiones celulares, como por ejemplo las infecciones. Su estimulación está relacionada con otros mediadores celulares como la interleucina 1 y endotoxinas bacterianas. El TNF ejerce distintas funciones en diferentes órganos, como la activación de la producción de otros mediadores como las interleucinas 1 a la 6. En el hipotálamo actúa sobre el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, estimulando la liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH, del inglés corticotropin releasing hormone). Suprime el apetito; por eso se la llama caquexina, porque la caquexia es una pérdida importante de peso en las enfermedades graves como el cáncer. Fiebre. En el hígado estimula la reacción inflamatoria aguda, activando la síntesis de proteína C reactiva y otros mediadores celulares. En otros órganos aumenta la resistencia a la insulina. La liberación de TNF-α produce activación local del endotelio vascular, liberación de óxido nítrico con vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular, que conduce al reclutamiento de las células inflamatorias, inmunoglobulinas y complemento, provocando la activación de los linfocitos T y B. También aumenta la activación y adhesión plaquetarias, y probablemente la oclusión vascular sea la causa de la necrosis tumoral, de donde proviene su nombre. Las funciones del TNF se deben a su unión a 2 receptores celulares diferentes, TNFR1 y TNFR2,2 que se localizan en diferentes células como neutrófilos, células endoteliales y fibroblastos. Además, estos receptores se encuentran en forma soluble en el suero y en el líquido sinovial. Aunque localmente los efectos del TNF-α son beneficiosos, cuando el TNF actúa por todo el organismo tales efectos son desastrosos, provocando síndromes como el shock séptico y la coagulación intravascular diseminada. Es posible la inhibición de TNFα o de su receptor celular con anticuerpos monoclonales tales como infliximab (Remicade®), etanercept (Enbrel®), o adalimumab (Humira®), que se utilizan en tratamientos modernos de varias enfermedades autoinmunitarias como la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante, la enfermedad de Crohn y la psoriasis. El consumo de estos fármacos puede aumentar el riesgo de contraer tuberculosis o reactivar una infección latente, sobre todo con infliximab y adalimumab. Por ello, los pacientes que deban utilizarlos tienen que ser evaluados y tratarse estas infecciones antes de administrar los anticuerpos monoclonales. ¿QUÉ SON LAS CÉLULAS LINFOIDES? Los linfocitos o células linfoides se localizan principalmente en órganos primarios como timo y médula ósea, donde se crean nuevas células linfoides y en órganos linfoides secundarios como ganglios, bazo y tejido linfoide asociado a mucosas, donde adquieren su capacidad funcional. ¿QUÉ ES UNA CÉLULA MA DRE MIELOIDE? Las células mieloides son parte de la familia de los linfocitos. Se originan a partir de la célula madre o stem cell en la médula ósea. Todos en gran o menor medida están capacitados para destruir a los gérmenes que invaden los diferentes tejidos de nuestro cuerpo La serie mieloide de la sangre se corresponde con eritrocitos, megacariocitos, monocitos y granulocitos o células granulocíticas (eosinófilos, basófilos y neutrófilos). OPSONIZACIÓN La opsonización por anticuerpos es el proceso por el que se marca a un patógeno para su ingestión y destrucción por un fagocito. La opsonización implica la unión de una opsonina, en especial, un anticuerpo, a un receptor en la membrana celular del patógeno.1 Tras la unión de la opsonina a la membrana, los fagocitos son atraídos hacia el patógeno. La porción Fab del anticuerpo se une al antígeno, en tanto que la porción Fc del anticuerpo se une al receptor Fc del fagocito, facilitando la fagocitosis.2 El complejo receptor-opsina también puede crear otros productos como las proteínas del sistema del complemento C3b y C4b. Estos componentes se depositan en la superficie celular del patógeno y contribuyen a su destrucción.3 También se puede destruir la célula por un proceso denominado citotoxicidad dependiente de anticuerpo en el cual el patógeno no necesita ser fagocitado para su destrucción. Durante este proceso, el patógeno es opsonizado al unírsele un anticuerpo IgG. El anticuerpo desencadena la liberación de productos de lisis de células como monocitos, neutrófilos, eosinófilos y células asesinas naturales. Este proceso puede provocar la inflamación de los tejidos circundantes y dañar las células sanas.
