UNIVERSIDAD LA SALLE MAESTRÍA EN FARMACOLOGÍA CLÍNICA TOXICOLOGÍA AVANZADA Cardiotoxicidad 20-FEB-20 PROFSOR M. en C. Christy Hernández Salazar ALUMNO Jorge Adan Alegría Baños PROGRAMA Definición y clasificación Epidemiología Fisiopatogenia Diagnóstico Prevención Definición Trastorno caracterizado por la alteración de la función cardiaca, secundario al uso de agentes terapéuticos contra el cáncer ✓ afección estructural ✓ alteraciones hemodinámicas ✓ fenómenos trombóticos Albini et al, Cardiotoxicity of anticancer drugs: the need for cardio-oncology and cardio-oncological prevention. Journal of the National Cancer Institute. 2010;102(1):14–25. Definición Insuficiencia cardiaca Miocardiopatía Hipertensión arterial Tromboembolismo QT «largo» Bradicardia Albini et al, Cardiotoxicity of anticancer drugs: the need for cardio-oncology and cardio-oncological prevention. Journal of the National Cancer Institute. 2010;102(1):14–25. Presentación Navarrete S et al , Cardiotoxicidad por quimioterapia. Un enfoque práctico para el clínico, Insuf Card 2011; (Vol 6) 3:131-143 Trascendencia Driver. BMJ 2008; 337-2467 Definición operacional R. Adão et al , Cardiotoxicity associated with cancer therapy: Pathophysiology and prevention strategies, RevPortCardiol.2013;32(5):395-409 Definición operacional VTD VD 120 ml VTD VI 120 ml EYECCIÓN (SÍSTOLE) 70 ml 60% 70 ml R. Adão et al , Cardiotoxicity associated with cancer therapy: Pathophysiology and prevention strategies, RevPortCardiol.2013;32(5):395-409 Definición operacional Seidman et al 2002 55% ≥ 5% ≥ 10% R. Adão et al , Cardiotoxicity associated with cancer therapy: Pathophysiology and prevention strategies, RevPortCardiol.2013;32(5):395-409 Definición operacional R. Adão et al , Cardiotoxicity associated with cancer therapy: Pathophysiology and prevention strategies, RevPortCardiol.2013;32(5):395-409 Criterios particulares Autor Parámetros Fármaco Tan Chiu et al, 2005 Caída FEVI del 10% o FEVI <55% Trastuzumab Pérez et al, 2004 Caída FEVI >10% pero <20% vs basal ( grado 1 ) ó >20% hasta el Limite normal inferior ( grado 2 ) Doxorubicina y Ciclofosfamida Suter et al , 2004 Caída FEVI > 15% y < al 50% Trastuzumab O’Brien et al, 2004 Caída FEVI >20 a > 50% ó >10 y <50% o datos de Insuficiencia cardíaca Doxorrubicina Smith et al , 2007 Caída FEVI>10% vs basal o <50%. Trastuzumab Romond et al, 2005 Caída FEVI >16% o < Limite inf. Normal Doxorrubicina Ryberg et al, 2008 Caída FEVI <45% o 15% respecto al basal Epirubicina Newest. Echocardiographic Techniques for the Detection of Cardiotoxicity and Heart Failure During Chemotherapy, Heart Failure Clinics, Vol. 7, ( 2011) 313-321. Clasificación histopatológica Ewer et al, A Historical Perspective of Anthracycline Cardiotoxicity, Heart Failure Clin 7 (2011) 363–372 Clasificación histopatológica ESCALA BILLINGHAM ESCALA MACKAY GRADO CAMBIOS MORFOLOGICOS VACUOLAS RUPTURA MIOFIBRILAR NECROSIS 0 Miocardio normal 0 0 0 0.5 No completamente normal pero sin evidencia de cambios -4 0 0 1 Fibras miocardicas afectadas aisladas y/o perdida mínima, daño menor al 5% de todas las células 4-10 -3 0 1.5 Cambios 6-15% de todas las células. - 10 3-5 -2 2.0 Zonas de cluster con perdidas miofibrilar y vacuolizacion, daño del 16-25%. 6-8 2-5 2.5 Daño 26-35% con vacuolización y/o perdida miofibrilar No incluida 3.0 Daño severo, difuso mayor al 35% de todas las células +8 Ewer et al, A Historical Perspective of Anthracycline Cardiotoxicity, Heart Failure Clin 7 (2011) 363–372 +5 Cardiotoxicidad en Oncología Incidencia por QT Fármaco Disfunción ventricular Isquemia Bradicardia Antraciclicos Doxorubicina Epirubicina 3-26% 0.9- 3-3% - - Agentes alquilantes Ciclofosfamida Ifosfamida 7-28% 17% - - Agentes antimicrotúbulo Docetaxel Paclitaxel 3-8% 1.7% 1.5% 0.1-31% Antimetabolitos Capecitabina Fluoruracilo - 3-9% 1-68% - ER. Berardi et al. State of the art for cardiotoxicity due to chemotherapy and to targeted therapies: A literature review, Critical Reviews in Oncology/Hematology 88 (2013) 75–86. Incidencia por terapia dirigida DVI ISQUEMIA HTAS QTL TE ARTERIAL Bevacizumab 1- 3% 0.6 - 1.5% 4-35% - Mecanismo poco claro Trastuzumab 2 - 28% - - - - Sorafenib - 2.7-3.0% 17-43% - - Sunitinib 2 - 11% - 5-47% - - Lapatinib 1 - 2% - - 16% - ER. Berardi et al. State of the art for cardiotoxicity due to chemotherapy and to targeted therapies: A literature review, Critical Reviews in Oncology/Hematology 88 (2013) 75–86. Factores de riesgo Cardiopatía isquémica Diabetes mellitus Arritmias (+++ FA) Hipertensión arterial Alcohol (>10 copas/sem) Dislipidemia Alteración electrolítica Obesidad Herrmann et al, Evaluation and Management of Patients With Heart Disease and Cancer: Cardio-Oncology, Mayo Clin Proc. September 2014;89(9):1287-1306. Factores de riesgo Factores de riesgo para desarrollo de cardiotoxicidad Edad Joven → mayor de 70 años Género Femenino Raza Afroamericano. Administración Administración intravenosa rápida Dosis acumulativa Daunorubicina 550-800 mg/m2 Doxorubicina 400-550 mg/m2 Epirubicina 900-100 mg/m2 Idarubicina 150-225mg/m2 Radiación mediastinal Radiación mediastinal temprana o uso concomitante con doxorrubicina excediendo las dosis acumulativas de 450mg/m2 R. Adão et al , Cardiotoxicity associated with cancer therapy: Pathophysiology and prevention strategies, RevPortCardiol.2013;32(5):395-409 Daño & Disfunción Navarrete S et al , Cardiotoxicidad por quimioterapia. Un enfoque práctico para el clínico, Insuf Card 2011; (Vol 6) 3:131-143 Daño & Disfunción TIPO I: DAÑO TIPO II: DISFUNCIÓN REVERSIBILIDAD NO SI Dosis acumulada Si No Cambios ultraestructurales vacuolas, ruptura de la sarcomera, necrosis, disfunción mitocondrial sin relevancia Mecanismo estrés oxidativo disfunción mitocondrial alteraciones de la homeostasis del calcio alteración en la expresión genética muerte celular inhibición de la Top IIb doxorrubicina mitoxantrona ciclofosfamida trastuzumab, sunitinib , lapatinib, imatinib, bortezomib posible estabilización, daño irreversible con pobre tolerancia a estrés subsecuente recuperación probable buen pronostico a largo plazo. Fármacos Curso clínico inhibición de la vía de señalización de los receptores her-2/erbb2. Ewer MS and Ewer SWM. Nat Rev Cardiol. 2010;7(10):564-75. Herrmann et al, Mayo Clin Proc. September 2014;89(9):1287-1306. Antraciclinas quinona Unión ADN ERO2 TIPO MECANISMO PROTEINA FUNCIÓN PRINCIPAL Iα Pasaje estándar Top3a Top3b Replicación del DNA Iβ Rotación Top1 Top1mt Superenrrollado Relajación IIα ATPasa Top2a Top2b Replicación Transcripción FÁRMACOS Antraciclinas Epipodofilotoxina Reposo Proliferación Top IIβ Top IIα Topoisomerasa II Li et al, Cardiomyocyte autophagy and cancer chemotherapy, Journal Molecular of Cellular Cardiology (Nov 2013) N ENGL J MED 368;12c N ENGL J MED 368;12 ↓PGC1α ↓PGC1β p53 Teoría del calcio N ENGL J MED 368;12 Antraciclinas AGUDA SUBAGUDA 1% 1-2% Inmediata a la infusión de QT Pocas semanas de infusión QT Reversible No dosis dependiente Miocarditis Mortalidad 60% CRÓNICA 1.5-6% Meses/años Mayor relevancia clínica Pronóstico pobre Dependiente de dosis Li et al, Cardiomyocyte autophagy and cancer chemotherapy, Journal Molecular of Cellular Cardiology (Nov 2013) Antraciclinas FÁRMACO INCIDENCIA DOSIS ACUMULADA DOXORRUBICINA 3-5% 400 mg/m2 7-26% 550 mg/m2 18-48% 700mg/m2 4% 900mg/m2 15% 1000mg/m2 DAUNORRUBICINA 5% 900mg/m2 IDARRUBICINA 5-18% 223mg/m2 EPIRRUBICINA Phatways in cardiotoxicity induced by Antrhracyclines . ID 951539 Volume 2012 Antraciclinas ↓ Taxano ↑ toxicidad 20% Trastuzumab ↑ toxicidad 27% Antraciclina Edward T.H Yeh, Cardiovascular complications of cancer therapy. J Am Coll. Card 2009 Vol 53 Fisiopatogenia QT QT RADICALES LIBRES AUTOFAGIA QT AUTOFAGIA QT AUTOFAGIA AUTOFAGIA Li et al, Cardiomyocyte autophagy and cancer chemotherapy, Journal Molecular of Cellular Cardiology (Nov 2013) Taxanos Bradicardia sinusal Bloqueo AV Bloqueo de rama <5% PACLITAXEL • FA 0.2% • FV 0.26% • Bloqueos 0.11% • Isquemia 0.29% Li et al, Cardiomyocyte autophagy and cancer chemotherapy, Journal Molecular of Cellular Cardiology (Nov 2013) Taxanos Bradicardia asintomática Bradiarritmias 30% Mobitz I y II, BAV 3er grado IAM, isquemia cardiaca, arritmias auriculares, taquicardia ventricular 0.1% Mayor toxicidad con doxorrrubicina y trastuzumab (ICC) Precaución con beta bloqueadores, bloqueadores de canales de calcio Chabner BA, Longo DL. Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. 5th ed. 2011 Taxanos Cremophor EL - Vehículo (mejora la solubilidad) Liberación masiva de histamina Receptor H1 Nota ciclosporina Li et al, Cardiomyocyte autophagy and cancer chemotherapy, Journal Molecular of Cellular Cardiology (Nov 2013) Fluoropirimidinas 2da causa más frecuente • • • • • • Enfermedad CV previa Edad avanzada Uso de antraciclinas RT concomitante > Infusión continua Dosis > 800 mg/m2 Evento Incidencia Angina Infarto al miocardio Arritmias 45% 22% 23% Edema agudo pulmonar Pericarditis 5% 2% Paro cardiaco 1% Sûdhoff T, Enderle MD 5 Fu induces arterial vasocontractions. Ann Oncol 2004 Fluoropirimidinas Isquemia Lesión endotelial Vasoespasmo Efecto procoagulante Trombosis Sûdhoff T, Enderle MD 5 Fu induces arterial vasocontractions. Ann Oncol 2004 Fluoropirimidinas Vasoespasmo Trombosis coronaria Toxicidad directa sobre miocardio Fenómenos inmunoalérgicos Activación de la coagulación Impureza en la formulación Sûdhoff T, Enderle MD 5 Fu induces arterial vasocontractions. Ann Oncol 2004 Alquilantes CICLOFOSFAMIDA 7-28% >150 mg/m2 No acumulativa IFOSFAMIDA 5-15% >16 g Mesna no protege Cyclophosphamide-Induced cardiomiopathy. Journal of Investigative Medicine. January 2013 Terapias dirigidas Trastuzumab Neuregulina AT2 Dimerización NADPH oxidasa Supervivencia celular Antracíclicos Estrés Oxidativo Muerte celular R. Adão et al , Cardiotoxicity associated with cancer therapy: Pathophysiology and prevention strategies, RevPortCardiol.2013;32(5):395-409 Terapias dirigidas Hipertensión 17-24% Sx coronarios 3% Trastornos del ritmo Disfunción del VI R. Adão et al , Cardiotoxicity associated with cancer therapy: Pathophysiology and prevention strategies, RevPortCardiol.2013;32(5):395-409 Abordaje Paciente oncológico TRATAMIENTO FR CV basales CANCER Caída de la reserva CV FACTORES GENETICOS INSUF.ART. PERIFERICA Enfermedad CV pre clínica y clínica. C. Isquémica – Insuficiencia Cardíaca ESTILO DE VIDA ARRITMIAS Cardinale et al, Prevention and treatment of cardiotoxicity of anticancer agents, Seminars in Oncology, Vol 40, No 2, April 2013, pp 186-198 Abordaje EVALUACIÓN DEL RIESGO Riesgo relacionado al fármaco. Riesgo relacionado al paciente Alto (4pts) : Antraciclicos, ciclofosfamida, ifosfamida, Trastuzumab. Miocardiopatía o Insuficiencia Cardíaca Intermedio (2pts): Docetaxel, Pertuzumab, Sunitinib, Sorafenib. Cardiopatía isquémica o equivalente o enfermedad arterial periférica. Bajo (1pt): Bevacizumab, Dasatinib, Imatinib,Lapatinib DM2,HTAS, Genero Femenino, Edad -15 o +65 Raro(0 pts): Etoposido,Rituximab, Talidomida. Uso previo o recurrente de Antraciclinas o radiación. PUNTOS TOTALES +6 Muy alto 5-6 Alto 3-4 Intermedio 1-2 Bajo 0=Muy bajo Herrmann et al, Evaluation and Management of Patients With Heart Disease and Cancer: Cardio-Oncology , Mayo Clin Proc 2014;89(9):1287-1306. Abordaje Riesgo Acciones Muy Alto ECO con Strain antes de cada ciclo,alfinal,3,6 m y al año, ECG, cTn durante QT. Alto ECO con Strain antes de cada ciclo,alfinal,3,6 m y al año,ECG, cTn durante QT. Intermedio ECO con Strain antes de cada ciclo,alfinal,3,6 m y al año,ECG, cTn durante QT. Bajo Opcional: ECO con Strain antes de cada ciclo,alfinal,3,6 m y al año,ECG, cTn durante QT. Muy Bajo Ninguna Herrmann et al, Evaluation and Management of Patients With Heart Disease and Cancer: Cardio-Oncology , Mayo Clin Proc 2014;89(9):1287-1306. Abordaje Riesgo Acciones Muy Alto Quelantes, BB, IECAS, ARAII; estatinas a dosis bajas e inicia QT una semana después, incrementa dosis a tolerancia Alto Quelantes, BB,IECAS;ARAII; estatinas. Intermedio Discutir riesgo beneficio Bajo Solo monitoreo Muy Bajo Solo monitoreo Herrmann et al, Evaluation and Management of Patients With Heart Disease and Cancer: Cardio-Oncology , Mayo Clin Proc 2014;89(9):1287-1306. Evaluación Gold standard para evaluar la FEVI Uso limitado por costo y disponibilidad Cardinale et al, Strategies to prevent and treat Cardiovascular risk in Cancer patients, Seminars in Oncology, Vol. 40, No2, April 2013, pp 186-198. . Cardioprotectores Dexrazoxane Agente quelante Prevención de radicales libres, unión al hierro inhibiendo la DNA topoisomerasa Humanos Valsartán ARAII Inhibición de ATII Humanos Nevibolol BB Antiapoptótico y antioxidante, incrementa liberación de oxido nítrico Humanos Carvedilol BB Prevención de radicales libres, previene depleción de antioxidantes endógenos Humanos Co enzima Q10 Suplemento alimenticio Anti oxidante Humanos Carnitina Suplemento alimenticio Antioxidante, transferencia de AGCC a la mitocondria Humanos N-Acetylcisteína Mucolítico Promueve síntesis de antioxidantes endógenos Humanos. Cardinale et al, Strategies to prevent and treat Cardiovascular risk in Cancer patients, Seminars in Oncology, Vol. 40, No2, April 2013, pp 186-198. . Cardioprotectores Es permeable a las células y se distribuye rápidamente en los tejidos, 1 Capacidad para quelar iones metálicos, en especial el hierro 2 Interacción con la Top II beta IV 15-30 min antes de doxorrubicina Cardinale et al, Strategies to prevent and treat Cardiovascular risk in Cancer patients, Seminars in Oncology, Vol. 40, No2, April 2013, pp 186-198. . Cardioprotección PREVENCION PRIMARIA ESCENARIO PRIMARIA NIVEL DE EVIDENCIA CLASE DE RECOMENDACION Pac. de alto riesgo DEXRAZOXANE C IIb CA de mama DEXRAZOXANE A I Sarcoma DEXRAZOXANE A IIa Pac. pediátricos de alto riesgo LLA DEXRAZOXANE A IIa Todos los pac. recibiendo Antracíclicos BB,IECAS,ARAII C IIb PREVENCION SECUNDARIA Alteraciones del Strain, Dsfn VI, Biomarcadores (+) BB,IECAS,ARAII B IIa Cardinale et al, Strategies to prevent and treat Cardiovascular risk in Cancer patients, Seminars in Oncology, Vol. 40, No2, April 2013, pp 186-198. . GRACIAS
