Composición Química de las Hormonas Las hormonas son derivados de macromoléculas. Se originan a partir de proteínas (glicoproteínas, péptidos, derivados peptídicos, análogos de aminoácidos) o lípidos. Catecolaminas y hormona tiroideas son derivados de aminoácidos. Esteroides y vitamina D son derivados del colesterol. Los retinoides son derivados de carotenoides de la dieta. Los eicosanoides son derivados de ácidos grasos. Recientemente se siguen descubriendo hormonas y el campo de la endocrinología es cambiante. Con el advenimiento de la biología molecular es posible secuenciar receptores basados en secuencias homologas antes de descubrir la hormona. El Eje Neuro-Endocrino La hipófisis es la glándula encargada de regular la actividad de diferentes glándulas endocrinas. El hipotálamo controla la actividad de la hipófisis, el sistema nervioso central regula la actividad del hipotálamo y las hormonas producidas por las glándulas endocrinas ejercen una retroalimentación sobre el hipotálamo y la hipófisis (figura 2). Figura 2. Eje Sistema nervioso-hipotálamo-hipófisis-tiroides. El hipotálamo es la parte del cerebro localizada debajo del tálamo y sobre el piso del tercer ventrículo. Presenta una serie de núcleos grises que se encargan de elaborar los mediadores que controlan la actividad de la adeno y la neurohipófisis. Existen compuestos de naturaleza peptídica modificadores de la función de distintos grupos celulares de la hipófisis denominados factores liberadores o inhibidores de acuerdo a su acción. Los mediadores que controlan la actividad de la adenohipófisis son liberados por las fibras nerviosas que terminan a nivel del piso del cuarto ventrículo en la llamada eminencia media. Dichas fibras vienen de pericariones localizados en los núcleos dorso medial, ventromedial e infundibular del hipotálamo. Por su parte la neurohipófisis se forma por las fibras nerviosas que parten de pericariones localizados en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo (figura 3) El Sistema Porta-Hipofisiario En el piso del cuarto ventrículo a nivel de la eminencia media se forma un plejo de capilares drenado por vasos sanguíneos que descienden a la adenohipófisis y en ella de nuevo se capilarizan (ver figura 3). Estos capilares de la eminencia media recogen los factores liberadores o inhibidores y los transportan hasta la adenohipófisis donde se encuentran las células blanco con receptores específicos para estos. Adenohipófisis La adenohipófisis está formada por un tejido glandular derivado de la pared superior de la faringe. El epitelio de la faringe se invagina en dirección cefálica y se ponen en contacto con una protrusión del hipotálamo que se invagina en dirección caudal dando lugar a la eminencia media. Al fusionarse la pared de la faringe durante la invaginación se forma una bolsa (de Rathke) la cual tiende a desaparecer con el desarrollo embrionario dejando pequeños rastros de su existencia en forma de quistes localizados en la parte intermedia de la adenohipófisis (figura 4). Figura 3. Formación de la hipófisis. La adenohipófisis presenta 3 regiones: la parte tuberal que rodea al tallo de la hipófisis, la parte distal que ocupa forma el lóbulo posterior de la hipófisis y la parte intermedia que separa la parte distal de la adenohipófisis de la neurohipófisis. La adenohipófisis está formada por un tejido epitelial glandular endocrino muy celular y ricamente vascularizado a tal punto que la mayoría de sus células hace vecindad con capilares fenestrados (figura 4). Sus células tienden a agruparse en cordones y han sido clasificadas de múltiples maneras acorde con sus características tintoriales. No se desgaste estudiando estas características ya que hoy en día su identificación se hace al revelar mediante anticuerpos (inmunohistoquímica) el producto almacenado en sus gránulos citoplasmáticos (figura 4). Las células de la adenohipófisis se denominan de acuerdo con el producto secretado por ellas. Figura 4. Células de la adenohipófisis. A la derecha se observan células somatotropas reconocidas por anticuerpos contra la hormona de crecimiento. Las principales células de la adenohipófisis son: • Somatotropas (hormona del crecimiento) • Lactotropas (prolactina) • Tirotropas (hormona estimulante del tiroides, TSH) • Corticotropas (corticotropina, ACTH) • Gonadotropas (LH y TSH) Estas células liberan sus productos mediante un proceso controlado por los factores liberadores o inhibidores secretados por el hipotálamo. Hormonas Hipotalámicas • • • • • Tiene vida media corta en circulación, una vez liberadas de la eminencia media actúan en forma exclusiva sobre las células blanco (específicas del lóbulo anterior de la hipófisis) estimulando la secreción de hormonas hipofisiarias aumentando su liberación en forma rápida. Son péptidos que actúan a través de receptores con 7 dominios transmembrana localizados en las células hipofisiarias y sus acciones son mediadas por proteína G y un sistema transductor de señales hacia el interior de la célula blanco que puede realizarse mediante mecanismo de fosfolípidos o activación de adenilciclasa. El aumento de calcio intracelular es prerrequisito para que ocurra la liberación de trofinas hipofisiarias. Las hormonas inhibitorias para su mecanismo de acción involucra la participación de una proteína G inhibidora (Gi) con la consecuente inhibición de la movilización de calcio intracelular. La modificación del número o de la afinidad de receptores hipotalámicos es un mecanismo de regulación importante de los ejes. Péptidos Hipotalámicos-Hipofisiarios TRH: precursor preproTRH y por clivaje da origen a la TRH. Es la responsable de secreción de tirotrofina (TSH) y en menor grado de prolactina. El receptor de TRH es una proteína asociada con proteína G que activa vía Gq la fosfolipasa C con segundos mensajeros:IP3 y DAG. También se ha descrito aumento de cAMP tras la unión de TRH a membranas de células tumorales de adenohipófisis. Las vías extrahipotalámicas donde actúa la TRH intervienen en el control de diversas funciones coordinadas por el sistema autónomo, como son la presión arterial, respiración, regulación de la temperatura, etc. CRH: Es el principal sin ser exclusivo, regulador de ACTH, responsable por lo tanto del control, hipotálamo-hipófisis glándula suprarrenal. Numerosas regiones del SNC sintetizan este neuropéptido que participa en procesos diversos relacionados con memoria, control de la ingestión e integración de la respuesta a situaciones de alarma por lo que se cataloga como mediador importante en emociones y conductas. También se ha descrito liberación de CRH por células inmunes. Al actuar sobre hipófisis, mediante activación vía cAMP aumenta la concentración intracelular de calcio, aumentando liberación de ACTH (evento potenciado por vasopresina que se libera simultáneamente por la eminencia media junto con la CRH), secreción de β-endorfina y la síntesis de la POMC. Se describen a la fecha 2 tipos de receptores: CHR-R1 y CHRR2 los primeros exclusivamente localizados en hipófisis. También se ha descrito una proteína transportadora CRH-BP. LHRH: Es un dacapéptido también llamado GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas) siendo su principal función estimular la liberación de la dos gonadotropinas hipofisiarias FSH, LH, aunque no se considera exclusiva la acción en el caso de la FSH y acompañada por otros factores como inhibina, activita y en ocasiones por progesterona. A lo largo del ciclo menstrual se observan cambios independientes en la secreción de gonadotrofinas confirmando la existencia de más de un factor para ese ciclo. Se ha descrito un receptor de células gonadotróficas asociado a proteína G/adenilciclasa. Se libera por estímulo cíclico de receptores y sus niveles se controlan por “up regulation”. La “down regulation” se usa para fines terapéuticos. GHRH: hormona liberadora de hormona de crecimiento. El precursor es elaborado en hipotálamo y no se conocen otros sitios de síntesis diferentes en el SNC. Las membranas de las células somatotropas presenta receptores para GHRH y la unión da como resultado aumento de los niveles intracelulares de cAMP y calcio. Existe algo de acción del sistema fosfolípidos-PKC que participa en incremento en la transcripción de GH. La función de la GHRH es junto con la somatostatina controlar la secreción de GH que es pulsátil. Distintos péptidos potencian su acción. GHIH: posee precursor preprosomatostatina y origina dos formas de somatostatina una con 14 y otra con 28 aminoácidos. La mayor parte de hormonas somatoninérgicas se encuentran en el núcleo arcuato del hipotálamo. A lo largo del tubo digestivo (estómago, duodeno, páncreas exocrino y endocrino) células del sistema APUD, denominadas células D, sintetizan y liberan somatostatina. A concentraciones fisiológicas al actuar sobre adenohipófisis la GHIH disminuye la secreción de GH y de TSH y sus niveles elevados inhiben la secreción de PRL y ACTH (no se conoce la relevancia de este hecho). Actúa a través de cAMP y análogos de este. Se encuentran receptores asociados a neuronas GHRH. A nivel gastrointestinal y pancreático la somatostatina disminuye la secreción de hormonas como gastrina, secretina, VIP, insulina y glucagon; inhibe procesos de secreción ácida gástrica, secreción pancreática, movilidad gástrica y absorción de nutrientes. La liberación de las hormonas hipotálamicas es pulsátil y la vida media es muy corta. La acción de las hormonas hipotálamicas estimulantes es contrarrestada por mecanismos de retroalimentación negativa. Por ejemplo la TRH estimula la secreción de TSH a partir de células tirotropas de la hipófisis. Pero esta liberación está sujeta a “feed back” negativo ejercido por las hormonas tiroideas; además a nivel del hipotálamo disminuyen la liberación de TRH y a nivel de hipófisis inhiben la síntesis de receptor para TRH; un esquema general se presenta en la figura5. Figura 5. Control de la secreción hipofisiaria por Hormonas hipotálamicas y por factores periféricos Recientemente se acepta que la activación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal tiene papel inhibidor sobre otros ejes neuroendocrinos esto es cuando hay situación de alarma se activa la respuesta al estrés inhibiéndose los ejes somatotrópico y gonadotrópico para postergar funciones no esenciales para la supervivencia. Hormonas de la Hipófisis A continuación expresaremos algunos conceptos en relación a las hormonas que son reguladas por el eje Hipotálamo-Hipófisis (ver Fig. 6). Figura 6. Secreción de Hormonas hipotálamicas y acción sobre hipófisis y factores periféricos Adenohipófisis En esta región son sintetizadas algunas hormonas con papeles relevantes en el sistema endocrino; este grupo comprende la adrenocorticotrofina (ACTH) conforma con la hormona melanoestimulante, endorfinas y otros péptidos el grupo de compuestos derivados de la proopiomelanocortina. Otro grupo que vale la pena mencionar son las gonadotropinas (hormona luteinizante, LH, folículo estimulante FSH y hormona tiroestimulante, TSH) que comparten una cadena alfa idéntica estructuralmente; su identidad inmunológica que la dan sus especificidades estructurales dependen de la cadena beta de cada una. Igualmente se originan de la adenohipófisis la hormona de crecimiento (GH) y la prolactina (PRL) que forman junto al lactógeno placentario (LP) una familia de hormonas polipeptídicas con una secuencia homologa conservada. A continuación se presentarán algunos aspectos relevantes de esas trofinas hipofisiarias. Adrenocoricotrofina (ACTH, melanocortina (MC) Las células corticotrópicas (basófilas) sintetizan un precursor la pro-opiomelamocortina figura 7 (POMC) que dará origen entre otras sustancias (melanocitoestimulantes (MSH comparte 14 aa de secuencia idéntica con ACTH figura 7, beta endorfinas) a la ACTH controlado neurológicamente. Tanto la síntesis como la secreción de ACTH son estimuladas por la CRH e inhibidas por glucocorticoides. La vasopresina en ciertas circunstancias como hemorragias también puede incrementar la acción de la ACTH. La ACTH se libera por ritmo circadiano. El total de su acción ocurre casi exclusivamente sobre la corteza suprarrenal. La ACTH reconoce receptores (MC-2) que actúan asociados a proteína Gs y el consecuente aumento del cAMP se traduce en efectos agudos que incluyen: Figura 7. Glucoproteína POMC que dan origen la ACTH y otros péptidos. • • • Aumento de la captación de colesterol LDL. Aumento de la hidrólisis de esteres de colesterol. Aumento de transporte de colesterol a la mitocondria (proteína STAR). Y efectos crónicos a través de PKA como son: • Aumento de síntesis y secreción de cortisol, andrógenos (dehidroepiandrosterona y su sulfato) y aldosterona. • Efectos proliferativos: El estímulo persistente de ACTH hipertrofia la glándula suprarrenal por aumento de su vascularización). Figura 8. Sititos de clivaje y secuencias compartidas de los péptidos derivados de la POMC. Hormona de Crecimiento (GH, Somatotrofina) La síntesis y secreción de la GH tiene lugar en las células somatotropas de la adenohipófisis, cuyo control se realiza a través del hipotálamo por varios factores hormonales: por lo menos una hormona liberadora: GHRH y una inhibidora GHIH conocida como Somatostatina. En circulación se encuentra en forma monomérica libre o unida (casi un 50%) a un proteína transportadora GHBP y de las 2 formas se une a receptores titulares específicos (tipo tirosincinasa JAK-2) para el inicio de la activación de trascripción de proteínas entre las cuales se destaca la Somatomedina C o factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), sintetizado por los hepatocitos y localmente en cartílagos. Este factor de crecimiento muy estudiado en la actualidad, dependiente de la GH, también actúa por mecanismos paracrinos y autocrinos en numerosos tejidos a fin de regular el crecimiento y la replicación celular. Estructura La hormona de crecimiento o GH pertenece junto con la prolactina y el lactógeno placentario al conjunto de hormonas denominadas somatotropinas. Es un polipéptido constituido por una sola cadena que en humanos se conforma por 191 aminoácidos con un peso molecular de 22kDa y una secuencia definida para la especie humana, por lo que en la actualidad se sintetiza por ingeniería genética (hGH) para el tratamiento en su déficit, (en reemplazo de la hormona que debía ser extraída de cadáveres y que se uso previo a este avance científico) con 2 puentes disulfuro intracatenarios que le da una estructura secundaria en 4 alfa hélices que comparte con las demás somatotrofinas entre otras hormonas (Figura 1). Figura 1. Estructura Tetrahelicoidal de la Hormona de Crecimiento Se originan variantes (por modificaciones postransduccionales, o por splicing) de diferente peso molecular (20kDa, 44 kDa) con desigual actividad biológica siendo la forma predominante la de 22 kDa. Se almacenan en las células somatotropas en gránulos, dándoles su aspecto característico. Regulación La HG no tiene una glándula blanco, diferente a lo que sucede con otras hormonas sintetizadas en la hipófisis (la TSH sobre tiroides, o la ACTH sobre suprarrenales), ejerciendo sus acciones en numerosos tejidos, la mayoría no endocrinos. Sin embargo entre el hipotálamo, la hipófisis y el hígado podría considerarse un eje para la GH por los vínculos hormonales y los mecanismos de retroalimentación para la secreción y acción de la GH. Regulación en Hipotálamo El hipotálamo sintetiza la GHRH que estimula tanto la síntesis como la secreción de GH mientras que la GHIH (conocida como Somatostatina) tiene potente acción supresora sobre la secreción de GH incluso frente a GHRH (ver figura 2), por lo que se usa como tratamiento en paciente acromegálicos, cuando el adenoma (masa hiperproductora de la hormona) no puede curarse mediante procedimientos quirúrgicos. Los 2 péptidos tanto la estimulante como la inhibitoria de la liberación actúan a través de receptores asociados a la proteína G localizada en la membrana de la célula somatotropa, pero la GHRH eleva los niveles de cAMP mientras que GHIH los disminuye. Otros péptidos sintetizados en el hipotálamo estimulan o inhiben la GH: Estimulan Galaxina Ghrelina (Hexapéptido liberador de GH) Inhiben Neuropéptido Y β- endorfina IL-1 CRH Figura 2. Esquema de Control Regulatorio de la GH de Estímulo por la GHRH y de Inhibición por la SRIHE (GHIH) Regulación Extrahipotalámica Existen zonas extra hipotalámicas involucradas con la secreción de GH (como el cerebro y el tronco encefálico). En la adenohipófisis, en las células somatotropas la síntesis de GH es controlada por un factor regulador de la trascripción llamado Pit-1 que es estimulado por las hormonas tiroideas y es imprescindible para la secreción normal de la GH. Los esteroides sexuales (estrógenos y andrógenos) aumentan los niveles de GH durante la pubertad. Los glucocorticoides a concentraciones bajas aumentan la secreción de GH mientras que a concentraciones altas la disminuyen. El IGF-1 es un potente inhibidor sobre la hipófisis para síntesis y secreción de GH. Pulso de secreción de GH La secreción de GH es pulsátil cada 2 – 3 horas se libera por la combinación de picos de GHRH y valles (disminución) de la GHIH. En presencia de GHIH no ocurren pulsos pero no se bloquea la síntesis de la hormona. Los pulsos se alternan con niveles basales muy bajos de GH prácticamente indetectables. La liberación puede ser inducida por estímulos fisiológicos como la ingestión de proteínas, el ejercicio físico sobre todo el sueño lento. El patrón de secreción se modifica a lo largo de la vida con los máximos niveles en el desarrollo puberal y adulto joven. Disminuyen a partir de los 25 años siendo mínimos a partir de los 55-60 años disminución que tiene papel sobre la disminución de la masa ósea y en los cambios relativos de la composición corporal con aumento de la masa grasa y disminución de la masa muscular. Transporte de la GH y de los Factores de Crecimiento La GHBP o (GH binding protein) es sintetizada por varios tejidos, tiene alta afinidad por la GH pero baja capacidad de transporte. Esta proteína es en realidad una parte del receptor de GH (GHR) por lo que se sintetizan simultáneamente lo que permite un adecuado control. Existe otra proteína trasportadora encargada del 5-10% circulante une con baja afinidad pero altísima capacidad de trasporte. La vida media del GH es de alrededor de 18 minutos. En la actualidad se han descrito 10 tipos diferentes de proteínas transportadoras de factores de crecimiento (similares a insulina) IGFBP. De ellas existen 6 que son más afines y comparten similitud estructural. Las proteínas maduras pueden glucosilarse, fosforilarse o sufrir proteólisis. Estos cambios postransduccionales modifican su afinidad y por lo tato su acción biológica, tienen variaciones circadianas y disminuyen al aumentar la edad. Las IGFBP son esenciales para el transporte y regulación biológica de los IGF siendo sus principales funciones: Transporte de IGF en circulación y control de su paso del espacio vascular al extravascular. Regular (potenciar o inhibir) las acciones biológicas de los IGF. Prolongar la vida media de los IGF en circulación. Limita el acceso a los receptores. Receptores de GH y factores de crecimiento Figura 3 Complejo Hormona de Crecimiento/Receptor La GH como otras hormonas tetrahelicoidales, actúan sobre receptores de membrana (ver figura 3) asociados a la membrana vía JAK-2, STAT (transducción de señales y activadores de la trascripción) y de las MAPK (Ver figura 4). Las somatomedinas o factores de crecimiento insulínicos son polipéptidos que participan en la regulación del crecimiento durante la etapa fetal y adulta de la vida, como también en metabolismo y diferenciación celular. Los receptores de IGF-1 son homólogos a los de la insulina, lo que permite existan reacciones cruzadas entre ambos ligandos. La insulina se une con una afinidad 1000 veces menor al receptor de IGF-1 que la del ligando natural, mientras que este se une al receptor de insulina con una afinidad 50 veces menor. El receptor de IGF-2 es más parecido al de la GH y ni la insulina ni el IGF-1 se unen en forma significativa a él. Funciones de la GH La GH es uno de los principales factores que intervienen en la regulación del crecimiento después del nacimiento, junto con la insulina, los glucocorticoides y las hormonas tiroideas sobre crecimiento somático y desarrollo tisular. La GH tiene un papel decisivo durante las 2 primeras décadas de la vida. Estimula el crecimiento de huesos largos y de algunos tejidos blandos (crecimiento lineal mediado por IGF-1). Tiene efectos metabólicos destinados a aportar energía a los tejidos durante el ayuno, ejercicio evitando la utilización de glucosa y facilitando utilización de de ácidos grasos libres. Estimula la síntesis proteica al aumentar la captación de aminoácidos y la trascripción génica. Tiene acción mitogénica. Estas y las acciones sobre hueso las comparte con el IGF-1. Tiene acciones propias sobre el cartílago de conjunción donde estimula replicación y reproducción de células precursoras fibroblásticas para originar precondrocitos sobre las que actúan posteriormente la IGF-1. La IGF-1 actúa sobre el cartílago, como fue descrito, es inhibidor potente de la GH (retroalimentación hipotalámica). No solo el tejido óseo es blanco para la IGF-1, ejerce acciones en otros tejidos. Ejerce acciones paracrinas liberando factores de crecimiento de origen vascular. A diferencia de la GH los niveles de IGF-1 son relativamente constantes a lo largo del día, a semejanza varían según las etapas de la vida siendo mayor su presencia durante la pubertad y decreciendo en la vejez; por esta razón su medición es una herramienta para evaluar hipofunción. El IGF-2 parece tener papel importante durante el desarrollo fetal. Trascripción de genes Metabolismo Crecimiento: Proliferación Diferenciación Figura 4. Algunas Acciones y Vías de la Hormona de Crecimiento Crecimiento y Desarrollo Durante el primer año de vida un niño crece de 25 a 30 cm. En el segundo año crece de 12 a 15 cm. Durante el resto de la infancia el crecimiento promedio es de 5 a 6 con por año hasta el inicio de la pubertad. La pubertad implica un incremento en el ritmo de crecimiento como también cambios en la composición corporal, aparición de maduración sexual, modificaciones para alcanzar la capacidad reproductiva. El comienzo de la pubertad ocurre a una edad ósea de 11 años en la niña y 13 años en lo varones. El fin del crecimiento óseo ocurre a los 15 años en la mujer y 17-18 años en el varón. En el pico de crecimiento que acompaña a la pubertad intervienen lo niveles aumentados de GH, las variaciones descritas de IGF-1 y de las IGFBP. Los esteroides sexuales estimulan la secreción de GH en la pubertad. Acelerar la maduración ósea hace que se cierren los cartílagos epifisiarios, luego de 2 a 3 años de su inicio. Prolactina (PRL) Pertenece a la familia de las somatotropinas (junto con la GH y el lactógeno placentario). Por su similitud con la GH hasta hace pocos años pudo diferenciarse de esta última a quien también se le adjudicaba la función lactogénica. Se produce en las células lactotrofas que son aproximadamente el 25% de la población de la adenohipófisis que se estimulan en presencia de estrógenos, lo que explica su incremento de tamaño durante el embarazo y sus valores más elevados en las mujeres con relación a los hombres. Estructura Está conformada por una cadena única de 199 aminoácidos y 3 puentes bisulfuro (Ver figura 5). Figura 5. Estructura de la Prolactina (PRL) Pulso de secreción de GH La prolactina es secretada en pulsos y presenta un ritmo de secreción con los máximos niveles en las horas de la noche, sin encontrarse hasta la fecha una asociación específica con una fase de sueño. Receptor y regulación de la Prolactina La prolactina ejerce su acción sobre receptores de membrana muy parecidos a los de la GH y otras hormonas tetrahelicoidales. Estos receptores son glucoproteínas de una sola cadena. Una vez se realiza la unión, para la transducción de señales el receptor se dimeriza y se inicia el reclutamiento de tirosina a través de JAK 2 y la activación de factores de trascripción como el STAT (Ver figura 6). La secreción de la prolactina está bajo el control negativo por parte del hipotálamo, ejercido por la dopamina (Ver figura 6). Distintos neuropéptidos estimulan la secreción de prolactina entre los que están la TRH, la oxitócica, el VIP, la angiotensina II, la sustancia P entre otros. Ninguno de ellos estimula la secreción de forma específica. Recientemente se describió un péptido denominado PRP (practin releasing peptide) que tiene receptores específicos en las células lactotropas. El PRP se una con alta afinidad a los receptores de PRL y activa los niveles de Adenil ciclasa; sin embargo para poder ser considerado como la" hormona liberadora de PRL" todavía falta su caracterización inmunohistoquímica en el hipotálamo y demostrar su presencia en la sangre del sistema porta hipotalámico. Figura 6 Transducción de Señales y Control Negativo de la Dopamina sobre la Secreción de Prolactina (PRL) Función Los niveles elevados de estrógenos disminuyen a la síntesis y liberación de dopamina hacia la sangre portal con lo que se reduce el efecto inhibidor ejercido por el hipotálamo sobre la secreción de PRL. Concentraciones elevadas de esta también regulan la actividad del sistema dopaminérgico tuberoinfundibular y ejercen un feetback negativo: cuando las concentraciones de PRL están elevadas, la secreción de dopamina se incrementa a fin de que las concentraciones de PRL vuelvan a la normalidad. Funciones de la prolactina La principal función de la prolactina es inducir el crecimiento de la glándula mamaria y la correspondiente secreción de leche después del parto. Previamente, la glándula mamaria es preparada para su función por un grupo de hormonas que incluyen la progesterona, estrógenos, glucocorticoides, insulina y hormona tiroidea. Cuando la prolactina se une a su receptor en la membrana de las células alveolares conduce a trascripción de genes que codifican para las proteínas de la leche materna. Los cambios más notorios en la concentración perica de PRL tienen lugar durante el embarazo y la lactancia. La concentración de PRL aumenta por estímulo de niveles de estradiol casi hasta 10 veces por encima del valor inicial durante el embarazo (el gen de PRL posee un elemento de respuesta a estrógenos aumentando sus síntesis y secreción), cae después del parto, y se eleva posteriormente al inicio del amamantamiento en respuesta a la succión del bebe ver figura 7 (este estímulo es mediado por la oxitocina que llega a la adenohipófisis desde el lóbulo posterior a través de los vasos portales cortos). PROLACTINA – PRODUCCION DE LECHE La estimulación de la glándula activa la prolactina para producir leche para la siguiente lactación Acción central sobre la producción de leche La succión del bebé estimula la glándula Figura 7 Estímulo de la Succión sobre la Liberación de Prolactina A nivel de ovarios la prolactina tiene un efecto deletéreo sobre la producción de estrógenos. En los testículos, cuando está aumentada, inducen la disminución de la síntesis de testosterona. La hiperprolactinemia es una causa relativamente frecuente en el hombre de hipogonadismo o disfunción eréctil o las dos. Una función muy importante de la prolactina corresponde a su capacidad para estimular el sistema inmune; la prolactina actúa sobre los linfocitos T, aumenta la secreción de IL2 lo que produce como respuesta proliferación de estas mismas células T. Otro importante estímulo de secreción de PRL son las situaciones de stress como un infarto de miocardio, un trauma importante o una cirugía mayor e incluso la venopunción cuando se extrae una muestra de sangre puede elevar los niveles plasmáticos de PRL, lo que debe ser tenido en cuenta cuando se evalúan los resultados. Bioquímica de Hormonas de la Hipófisis posterior. Hipófisis Posterior Las terminaciones de las neuronas hipotalámicas conforman la neurohipófisis o hipófisis posterior y aunque hacen parte del sistema nervioso funcionan como glándula de secreción interna (Ver figura 22). La principal hormona elaborada allí es la vasopresina (potente acción vasoconstrictora) conocida también como antidiurética (HAD por su papel en reabsorción de agua y concentración de la orina). La otra hormona sintetizada es la oxitocina, estimula las contracciones del útero y tiene papel importante en el parto y la lactancia y en el inicio de varias de las conductas maternas. La Neurohipófisis a diferencia de la adenohipófisis no presenta una estructura glandular sino fibrilar debido a la presencia de fibras nerviosas y células neurogliales (glia hipofisiaria). Figura 22 a. Izquierda: Neurohipófisis. Derecha: Lóbulo Posterior (PP) y Lóbulo Anterior (AP) de la Hipófisis. Estructura química Las hormonas de la neurohipófisis son peptídicas, las 2 difieren entre sí por 2 aminoácidos, y son sintetizadas como parte de prohormonas de elevado peso molecular en células específicas de los núcleos supraóptico y paravetricular. El precursor se empaqueta en gránulos de secreción que viaja por flujo axoplásmico desde los núcleos hasta la neurohipófisis. La prohormona en los gránulos por lisis enzimática genera hormona activa y una proteína llamada neurofisina. La despolarización de la membrana favorece exocitosis y se libera el contenido de los gránulos; las hormonas circulan como polipéptidos sin unirse a proteínas de transporte por lo que sus vidas medias son muy cortas (inferior a 8 minutos). Hormona Antidiurética Osmorregulación La osmolaridad del plasma aumenta por las pérdidas de agua (incremento de diuresis, sudoración, vómitos o diarrea) estimula secreción de HAD a través de receptores localizados en hipotálamo. La mayor osmolaridad del plasma lleva a disminución de agua en las osmorreceptoras estimulando la liberación de HAD por estímulos colinérgicos con respuesta muy fina, por debajo de 280mOsm/kg no se produce liberación, pero con pequeños cambios del orden de 1-2% de osmolaridad, ocurre secreción aumentada de HAD. La sensibilidad de los osmorreceptores aumenta con la presencia de angiotensina II de la que se conoce síntesis local en el hipotálamo. Las variaciones osmóticas no son suficientes para estimular la sed salvo en cambios de gran magnitud en donde se activa el llamado centro de la sed. Figura 23. Componentes Estructurales de la Hipófisis Posterior La secreción de HAD puede estar regulada por modificaciones de volumen plasmático y por cambios de presión arterial. Son receptores de estiramiento: Arco aórtico, seno carotídeo (presión elevada) aurícula izquierda (presión baja) comunicados por nervio vago y glosofaríngeo. Disminuciones del volumen sanguíneo mayor al 5% o disminución de presión arterial media mayor al 5%, liberan HAD. La hipovolemia conduce a la liberación de angiotensina II que estimula liberación de ADH dando como resultado incremento de la presión arterial y de la retención de agua. La vasopresina estimula liberación de ACTH con consecuente liberación de cortisol que contribuye a aumentar el efecto presor de las catecolaminas. Ante la ausencia de cambios significativos del volumen plasmático (condiciones normales), el sistema osmorregulador es el encargado de la liberación de HAD. Efectos de la HAD El principal efecto de la ADH es inducir la absorción de agua en el túbulo contorneado distal y en el túbulo colecto en la neurona lo que se traduce en una orina concentrada por disminución de la pérdida de agua por la orina. De esa forma disminuye la osmolaridad plasmática que propició la liberación de ADH. En concentraciones más elevadas, la ADH puede originar vasoconstricción que llevan a aumento de la presión arterial. (Ver figura 24) Figura 24. Comparación de los Efectos ante Presencia o Restricción de HAD Los efectos de la ADH son mediados al menos por 2 tipos de receptores: el efecto vasoconstrictor es mediado por receptor V1 localizados en células musculares lisas de los vasos, actúan por transducción a través de fosfolipasa C. El aumento resultante de calcio intracelular resulta en incremento de IP3 propiciando la contracción de células musculares lisas (ver figura 25) Figura 25. Acción de Vasopresina sobre Receptores V1 y V2 Los efectos renales de la ADH son mediados por receptores V2, situados en superficies tubulares de contorneado distal y colector. La unión de la ADH lleva a activación de adenil ciclasa y de proteincinasa A. Una cascada de fosforilaciones lleva a translocación de proteínas transportadoras llamadas acuaporinas hacia membrana luminar de las células tubulares renales (Ver Figura 26). Figura 26. Relación de la ADH con Sistema Renina -Angiotensina Figura 27. Órganos y sus Productos de Secreción Involucrados para Regulación de la Presión Arterial El gradiente osmótico corticomedular que se origina por contracorriente da como resultado una orina con concentración elevada (hasta 1200 mOsm de ser necesario). En ausencia de HAD en cambio no hay reabsorción de agua, ya que a pesar de existir el gradiente osmótico, las paredes del túbulo se tornan prácticamente impermeables al agua. Se han descrito acciones centrales de la ADH como conformación de la memoria y búsqueda de información, regulación de temperatura corporal y a nivel de células corticotrópicas aumenta secreción de ACTH inducida por CRH. Alteraciones Hiposecreción de HAD: Tiene como resultado formación exagerada de grandes cantidades de orina diluida conocida como Diabetes insípida. La deficiencia total (traumas, tumores de hipófisis) puede dar lugar a excreción de hasta 30L de orina al día. También puede originarse por falta de respuesta tubular dada por daño tubular (diabetes insípida nefrogénica) o por déficit marcado de potasio o de calcio. Hipersecreción o síndrome inadecuado de HAD: Puede venir por presencia de tumores Hipotalámicos productores de ADH o por metástasis de otros primarios. Oxitocina Hormona de la neurohipófisis relacionada con función reproductiva. Acciones: Responsable de contracción uterina durante el parto. Estimula contracción de células mioepiteliales de alvéolos y conductos de glándula mamaria para salida de la leche materna. Aumento de secreción de ACTH y PRL Estímulo de conductas maternas. Liberación: Los principales estímulos para su liberación ocurren por estimulación táctil del cuello uterino y de los pezones. Hemorragia intensa, el estrés y aumento rápido de niveles de estrógenos. Administración intrahipotalámica de acetil colina y dopamina aumenta su liberación.
