Farmacología “Dicloxacilina” Presenta: Limón Rodríguez Edwin Sebastián Octavo semestre seccion “A” Titular de la unidad de aprendizaje: M.C. María del Carmen Del Toro meza. Gómez palacio Dgo. Mayo del 2020 Dicloxacilina Estructura Datos químicos Fórmula C19H17N3Cl2O5S Peso mol. 470.327 Indicación terapéutica Dicloxacilina tiene acción bactericida contra gérmenes gram positivos, incluyendo estafilococos productores de betalactamasa siendo éste su principal uso clínico; indicado para infecciones del tracto respiratorio superior e inferior como: amigdalitis, faringitis, otitis, sinusitis, bronquitis subaguda, neumonías y bronconeumonías, así como en infecciones de la piel, tejidos blandos como abscesos mamarios y cutáneos, forunculosis, celulitis, heridas y quemaduras infectadas, también tiene aplicación terapéutica en otras infecciones en las que se sospecha de cocos piógenos, incluyendo osteomielitis, septicemia y artritis séptica. Acción antibacteriana de la dicloxacilina Actúa sobre bacterias Gram positivas y no así sobre los gramnegativos: Staphylococcus aureus y albus. Estreptococos pneumoniae. Streptpcoccus viridans (alfa hemolítica). Streptococcus pyogenes (beta hemolítica). Streptococcus fecalis. Corynebacterium diphtarie. Bacillius antracis. De todos modos, no es una droga sustituta de las otras penicilinas en el tratamiento de las enfermedades que responden a estas., pues su uso clínico es cuando la resistencia de los estafilococos, por ser un potente inhibidor del crecimiento de casi todos los estafilococos productores de penicilinasa. La dicloxacilina es la droga más activa de su grupo y casi todas las cepas de Staphylococcus aureus se inhiben con concentraciones de 0.005 a 0.08 mg/ml. El uso oral de la misma no puede sustituir a la vía parental en el tratamiento de infecciones estafilocócicas serias que requieren una penicilina no afectada por la penicilinasa. Mecanismo de la acción bactericida Dicloxacilina actúa por desintegración de las bacterias en crecimiento. Se puede observar que en su contacto las bacterias se hinchan, su protoplasma hace saliencia y finalmente estallan, se acepta que las penicilinas inhiben la síntesis de la pared de las bacterias durante su crecimiento, de manera que durante el crecimiento aparecen defectos en la citada pared, que hace que desaparezca la protección de la bacteria, la cual se hace osmóticamente muy sensible; dado que la presión osmótica en el interior de la célula bacteriana es enorme debido al defecto de la pared celular, entonces puede penetrar liquido en el interior hasta que la célula estalla, con producción de lisis. Acción de la dicloxacilina sobre el organismo La dicloxacilina como las otras penicilinas, no tiene prácticamente acción farmacológica sistémica; no producen efectos en el organismo, con un índice quimioterapico muy elevado, puede decirse acercándose al infinito, siendo estas las únicas drogas con esta propiedad. Tampoco tienen acción deletrea sobre los eritrocitos ni lo leucocitos, lo que es na ventaja considerable, pues no impiden las defensas del organismo. Pero lo que es importante tomar en cuenta es la posible aparición de reacciones de hipersensibilidad o alergia, que suceden con cierta frecuencia en la administración de las penicilinas y por tanto también con la dicloxacilina. Mecanismo y sitio de acción celular La dicloxacilina es una penicilina con actividad bactericida, que actúa por inhibición de la síntesis de la pared bacteriana, su acción depende de la habilidad para llegar a unirse a las proteínas de unión a penicilinas, localizadas en la membrana interna de la pared bacteriana. Las proteínas de unión a penicilinas son enzimas involucradas en el proceso terminal de ensamble de la pared bacteriana y el remodelamiento de la pared durante el crecimiento y división celular. Sitios de acción de antimicrobianos Formulas farmacéuticas Cápsulas solución inyectable suspensión oral Farmacocinética y farmacodinamia: La dicloxacilina es una penicilina isoxazólica resistente a las betalactamasas con acción bactericida contra gérmenes gram positivos y algunos gram negativos. Su mecanismo de acción es la inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana, interfiriendo en el paso final de la síntesis y en el reordenamiento de la pared celular en la fase de crecimiento y división. La dicloxacilina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal pero su absorción es reducida con la presencia de alimento. Después de una dosis oral de 500 mg se alcanzan concentraciones pico plasmáticas de 10-18 1-μg por ml. Al administrar el doble de la dosis la concentración plasmática puede llegar a duplicarse después de transcurrida una hora. Cerca del 95% de la dicloxacilina en la circulación se une a proteínas plasmáticas; la vida media plasmática es de aproximadamente 30 minutos en sujetos sanos, aunque en los neonatos tiende a prolongarse, la dicloxacilina cruza la barrera placentaria y es excretada por la leche materna. Hay una pequeña difusión a través del LCR excepto cuando hay inflamación de las meninges, pueden lograrse concentraciones terapéuticas en pleura, líquido sinovial y hueso. El metabolismo de la dicloxacilina es hasta cierto punto limitada y sus metabolitos son excretados a través de la orina por filtración glomerular y secreción tubular renal, cerca del 50% de la dosis por vía oral es excretada por la orina, y una pequeña cantidad por la bilis. Sólo pequeñas cantidades de dicloxacilina pueden ser retiradas a través de la hemodiálisis. Eficacia de la dicloxacilina Los beta-lactámicos son más eficaces cuando las concentraciones séricas de fármaco libre (no unido a proteínas séricas) exceden la CIM durante ≥ 50% del tiempo. Como la Dicloxacilina tiene una semivida o vida media larga (~8 horas), la concentración de fármaco libre en plasma excede la CIM de los patógenos sensibles durante todo el intervalo de 24 horas entre dosis. Sin embargo, para los betalactámicos que tienen semividas que no superan las 2 horas, se necesita una administración frecuente o una infusión continua para optimizar el tiempo con niveles por encima de la CIM. La mayoría de los antibióticos tiene una actividad antibacteriana dependiente de la exposición, mejor caracterizada por la relación AUC-CIM. Bioequivalencia Las isoxazolil-penicilinas como la oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y flucloxacilina, son productos similares. La dicloxacilina es el fármaco prototipo del grupo y el de más aceptación. La modificación en la cadena lateral del ácido 6-amino-penicilánico, al que se le acopla un radical isoxazolil con dos átomos de cloro, conduce a un antimicrobiano cuya característica fundamental es la resistencia a la hidrólisis de las betalactamasas. La estructura de la molécula de la dicloxacilina presenta dos radicales R y R1 que son ocupados por dos átomos de cloro. Imagen de las diferentes estructuras de las isoxazolil-penicilinas Estudios microbiológicos Las penicilinas resistentes a la penicilinasa ejercen una acción bactericida contra los microorganismos susceptibles a la penicilina durante el estado de multiplicación activa. Todas las penicilinas inhiben la biosíntesis de la pared celular bacteriana. Se ha demostrado que la dicloxacilina sódica es activa contra la mayoría de los aislados de los siguientes microorganismos, tanto in vitro como en infecciones clínicas. Microorganismos aerobios grampositivos: Staphylococcus spp. Prueba de susceptibilidad: La susceptibilidad de los aislados estafilocócicos a la dicloxacilina se puede inferir al analizar la penicilina y la oxacilina o la cefoxitina. Para los aislamientos de estafilococos, la susceptibilidad a la penicilina implica susceptibilidad a otros agentes β-lactámicos, y la resistencia a la penicilina implica resistencia a las penicilinas lábiles a la penicilinasa. La resistencia a oxacilina (o cefoxitina) implica resistencia a todos los demás agentes βlactámicos, excepto a los agentes más nuevos con actividad contra Staphylococcus aureus resistente a meticilina. Precauciones generales Se ha demostrado que existe alergenicidad cruzada con otros antibióticos betalactámicos y carbapenémicos, por lo que se debe tomar en cuenta y deberá suspenderse de inmediato en caso de presentarse alguna reacción durante el tratamiento. Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se ha establecido la seguridad del uso de dicloxacilina durante el embarazo ni durante la lactancia. Aunque estudios realizados no han demostrado acción teratógena, al igual que otras penicilinas la dicloxacilina se excreta a través de la leche materna, por lo que se utilizará a juicio del médico valorando el riesgo-beneficio. Interacciones con las drogas y alimentos La tetraciclina, un antibiótico bacteriostático, puede antagonizar el efecto bactericida de la penicilina y se debe evitar el uso concurrente de estos medicamentos. El probenecid administrado concomitantemente con penicilinas aumenta y prolonga los niveles séricos de penicilina. Las penicilinas resistentes a la penicilinasa, como otras penicilinas, son física y / o químicamente incompatibles con los aminoglucósidos y pueden inactivar los fármacos in vitro . Se debe evitar la mezcla in vitro de penicilinas y aminoglucósidos durante la terapia concomitante y los medicamentos se deben administrar por separado. Las penicilinas pueden inactivar aminoglucósidos in vitro en muestras de suero de pacientes que reciben ambos fármacos, lo que podría producir resultados falsamente disminuidos en los análisis de aminoglucósidos en suero de las muestras de suero. La dicloxacilina puede reducir la respuesta anticoagulante al dicumarol y la warfarina. Se sugiere un monitoreo cuidadoso de los tiempos de protrombina durante la terapia concomitante, y la dosis del anticoagulante debe ajustarse según sea necesario. El mecanismo de esta posible interacción no está claro, pero puede deberse a la inducción de enzimas hepáticas. Principios activos que interaccionan con Dicloxacilina Dicloxacilina con Antagonistas de la vitamina K: posible disminución del efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina k Dicloxacilina con Anticonceptivos orales: disminuye la eficacia de los aniconceptivos. Dicloxacilina con BCG intravesical: Posible disminución del efecto terapéutico de BCG. No indicar. Dicloxacilina con Derivados de la tetraciclina: Posible disminución del efecto terapéutico de penicilinas. Dicloxacilina con Fusídico ácido: Posible disminución del efecto terapéutico de penicilinas. Dicloxacilina con Metotrexato: Posible disminución de la excreción de metotrexato. Dicloxacilina con Micofenolato mofetilo: Posible disminución de la concentración sérica de los metabolitos activos de micofenolato. Dicloxacilina con Noretisterona: Disminuye la eficacia de la noretisterona. Dicloxacilina con Saxagliptina: Posible disminución de la concentración sérica de saxagliptina. Dicloxacilina con Uricosúricos: Posible disminución de la excreción de penicilinas. Dicloxacilina con Vacuna antitífica: Posible disminución del efecto terapéutico de la vacuna. Dicloxacilina con Vacuna antituberculosa: Posible disminución del efecto terapéutico de BCG. No indicar. Dicloxacilina con Warfarina: Aumenta el efecto anticoagulante de la warfarina. Alimentos Administrar sin alimentos: no administrar junto a cítricos; de preferencia 1 h antes o 2 h después de comidas, no administrar junto a cítricos. Disminuyen su absorción, los carbonatos pueden inactivar al fármaco Reacciones adversas Reacciones hipersensibles La incidencia reportada de reacciones alérgicas a la penicilina varía de 0.7 a 10 por ciento. La sensibilización suele ser el resultado del tratamiento, pero algunas personas han tenido reacciones inmediatas a la penicilina cuando se trata por primera vez. En tales casos, se cree que los pacientes pueden haber tenido una exposición previa al medicamento a través de pequeñas cantidades presentes en la leche y las vacunas. Dos tipos de reacciones alérgicas a la penicilina se observan clínicamente, inmediatas y tardías. Las reacciones inmediatas generalmente ocurren dentro de los 20 minutos de la administración y varían en gravedad desde urticaria y prurito hasta edema angioneurótico, laringoespasmo, broncoespasmo, hipotensión, colapso vascular y muerte. Tales reacciones anafilácticas inmediatas son muy raras y generalmente ocurren después de la terapia parenteral, pero han ocurrido en pacientes que reciben terapia oral. Otro tipo de reacción inmediata, una reacción acelerada, puede ocurrir entre 20 minutos y 48 horas después de la administración y puede incluir urticaria, prurito y fiebre. Aunque ocasionalmente se produce edema laríngeo, laringoespasmo e hipotensión, la mortalidad es poco común. Las reacciones alérgicas tardías al tratamiento con penicilina generalmente ocurren después de 48 horas y, a veces, hasta 2 a 4 semanas después del inicio del tratamiento. Las manifestaciones de este tipo de reacción incluyen síntomas similares a la enfermedad del suero (es decir, fiebre, malestar general, urticaria, mialgia, artralgia, dolor abdominal) y varias erupciones cutáneas. Reacciones Gastrointestinales Puede causar náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis, lengua negra o vellosa y otros síntomas de irritación gastrointestinal, especialmente durante la terapia con penicilina oral. Se ha reportado colitis pseudomembranosa con el uso de dicloxacilina. Por lo tanto, es importante considerar su diagnóstico en pacientes que desarrollan diarrea en asociación con el uso de dicloxacilina. Se han recibido informes durante la vigilancia posterior a la comercialización de ardor esofágico, esofagitis y ulceración esofágica, particularmente después de la ingestión de cápsulas de dicloxacilina con una cantidad insuficiente de agua y / o antes de acostarse. Reacciones del sistema nervioso Pueden producirse reacciones neurotóxicas similares a las observadas con penicilina G (p. Ej., Letargo, confusión, espasmos, mioclono multifocal, convulsiones epileptiformes localizadas o generalizadas) con grandes dosis intravenosas de penicilinas resistentes a penicilinasa, especialmente en pacientes con insuficiencia renal. Reacciones renales El daño tubular renal y la nefritis intersticial se han asociado con la administración de meticilina sódica y, con poca frecuencia, con la administración de nafcilina y oxacilina. Las manifestaciones de esta reacción pueden incluir erupción cutánea, fiebre, eosinofilia, hematuria, proteinuria e insuficiencia renal. La nefropatía inducida por meticilina no parece estar relacionada con la dosis y generalmente es reversible tras la interrupción inmediata de la terapia. Reacciones Hematológicas La eosinofilia, la anemia hemolítica, la agranulocitosis, la neutropenia, la leucopenia, la granulocitopenia, la trombocitopenia y la depresión de la médula ósea se han asociado con el uso de penicilinas resistentes a la penicilinasa. Reacciones Hepáticas La hepatotoxicidad, caracterizada por fiebre, náuseas y vómitos asociados con pruebas de función hepática anormales, principalmente niveles elevados de AST (SGOT), se ha asociado con el uso de oxacilina y cloxacilina. La hepatitis colestásica se ha informado raramente. Asintomáticos, se han informado aumentos transitorios en las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina, AST (SGOT) y ALT (SGPT). Dosificación y administración La administración concurrente de penicilinas resistentes a la penicilinasa y probenecid aumenta y prolonga los niveles séricos de penicilina. El probenecid disminuye el volumen aparente de distribución y disminuye la velocidad de excreción al inhibir competitivamente la secreción tubular renal de penicilina. La terapia con penicilina-probenecid generalmente se limita a aquellas infecciones en las que se necesitan niveles séricos muy altos de penicilina. Las preparaciones orales de las penicilinas resistentes a la penicilinasa no deben usarse como terapia inicial en infecciones graves y potencialmente mortales. La terapia oral con penicilinas resistentes a la penicilinasa se puede utilizar para hacer un seguimiento del uso previo de un agente parenteral tan pronto como lo justifique la condición clínica. Dosis recomendadas para dicloxacillina FÁRMACO Adultos Leve a moderado Dicloxacilina 125 mg cada 6 horas Grave 250 mg cada 6 horas NIÑOS Leve a moderado 12,5 mg / kg / día en dosis divididas en partes iguales cada 6 horas Grave 25 mg / kg / día * en dosis igualmente divididas cada 6 horas La dicloxacilina se absorbe mejor cuando se toma con el estómago vacío, y debe administrarse al menos 1 hora antes o 2 horas después de las comidas. La dicloxacilina debe tomarse con al menos 4 onzas líquidas (120 ml) de agua y no debe tomarse en posición supina o inmediatamente antes de acostarse. Estudios de estabilidad de la dicloxacilina Diagramas de solubilidad Los diagramas de solubilidad permiten concretar la concentración del fármaco que se administra bajo ciertas condiciones de pH para determinar su efecto. Degradación Tiempo en el que el fármaco dura en el organismo para realizar su acción. Esto depende de la concentración que se administra junto con el tiempo. Perfiles de degradación de dicloxacilina en el reactor fotocatalítico a diferentes condiciones: (a) pH = 5, [TiO 2] = 0.3 g / l; (b) pH = 9, [TiO2] = 0.3 g / l; (c) pH = 5, [TiO2] = 0.6 g / l; (d) pH = 9, [TiO 2] = 0.6 g / l. Los porcentajes de degradación oscilaron entre 0.93 y 1.17% en un período de 24 horas. Conclusión La dicloxacilina como se planteó en este informe, es un antibiótico de la familia de las penicilinas las cuales atacan a las bacterias gampositivas inhibiendo la última etapa de su síntesis que se realiza en la membrana de la misma para que las bacterias no puedan replicarse, aunque su acción es lenta, en general tienen buena distribución y escasa toxicidad. Este antibiótico ha tenido mucha eficiencia en infecciones estreptocócicas ya que se ancla con mucha facilidad y rapidez en las concentraciones plasmáticas y su metabolismo es casi nulo ya que se encuentra de forma activa ya hasta su eliminación que consiste en la filtración glomerular. La bioequivalencia de este antibiótico tiene mucha relación con otros antibióticos de su misma familia (penicilinas) sin embargo estas difieren en que algunas son sintéticas, potenciadas o de espectro extendido. Sin duda alguna este antibiótico cumple con todas las características de un excelente fármaco, aunque no deja de ser droga para el organismo, una mala indicación del antibiótico, o un mal cumplimiento de la prescripción, puede desencadenar múltiples problemas como lo son: Fracaso terapéutico. Desarrollo de resistencias bacterianas. Enmascaramiento de procesos infecciosos. Efectos adversos a su aparición si el paciente no necesitaba el fármaco. Para el manejo adecuado y racional de este antibiótico se requiere de una serie de conocimientos: desde la farmacología y farmacocinética, las indicaciones de primer orden y las alternativas en las diversas enfermedades infecciosas y por supuesto los efectos adversos y las contraindicaciones que puede llegar a presentar. Diversos estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos demuestran la eficacia y la potencia que tiene este antibiótico ante infecciones por bacterias grampositivas. REFERENCIAS Department of Health. The path of least resistance. 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