Subido por Jonathan Pozo Ponce

10.1016@s0304-54120170421-0(1)

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HISTORIA NATURAL
DE LA ARTERIOESCLEROSIS.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
COMPLICACIONES AGUDAS
Y CRÓNICAS. VALORACIÓN
DIAGNÓSTICA
J. Martínez-González, M. Berrozpe y L. Badimon
Centro de Investigación Cardiovascular, IIBB/CSIC-Institut de Recerca del Hospital
de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona.
Introducción
Tomando como base los estudios de diferentes autores en la década de los años
70 se formuló la hipótesis de la “respuesta al daño”. Según esta hipótesis las lesiones se desarrollan como resultado de
la reacción de defensa de la pared vascular a una agresión. Las células dañadas inducen una respuesta proinflamatoria crónica a la que sucede un proceso de
reparación (respuesta fibroproliferativa) en
el microambiente altamente específico de
la pared arterial. En este contexto la proliferación de las células musculares lisas
(CML) se consideró clave en el desarrollo
de las lesiones1.
M. Fuster y sus colaboradores2,3 clasificaron el tipo de daño causante de las lesiones ateroscleróticas. Estos autores diferenciaron entre: daño tipo I, que consiste
en alteraciones de la función endotelial
que facilitan la acumulación de lípido en
la íntima; el tipo II, que comporta lesión
endotelial y daño en la íntima lo que favorece la adhesión de plaquetas y la proliferación moderada de las CML; y el tipo
III, característico de la aterosclerosis avanzada, en el que se produce un daño profundo de la íntima, que puede afectar a la
capa media, y conlleva la exposición de
sustratos (como el colágeno y el factor tisular), que activan la agregación plaquetaria y la formación de un trombo mural.
Es el daño asociado a la ruptura de placas
Medicine 2001; 8(42): 2230-2239
2230
avanzadas ricas en lípidos. Tras el evento
trombótico se produce una invasión del
trombo por CML que lo incorporan a la
pared y se produce un engrosamiento
permanente que puede ser asintomático
(fig. 1).
Las lesiones se producen a partir de alteraciones mínimas del endotelio (una “denudación” es infrecuente en los primeros
estadios de la aterosclerosis)4. Estas alteraciones provocan una reacción compen-
satoria que altera las propiedades homeostáticas normales del endotelio: aumenta la adhesión de leucocitos y plaquetas,
y la permeabilidad de macromoléculas; se
produce un desequilibrio entre las propiedades procoagulantes y anticoagulantes que posee, así como una descompensación de la producción de moléculas
vasoactivas, citoquinas y factores de crecimiento. Si no se neutraliza la causa del
daño, la respuesta inflamatoria puede continuar indefinidamente (carácter crónico
del proceso). Al hacerlo, estimula la migración y proliferación de CML que se internan en el área inflamada produciendo
una lesión intermedia. Si la respuesta continúa, la pared arterial sigue aumentando
su grosor, lo cual se compensa con un “remodelado” del vaso que preserva el tamaño del lumen.
Las principales células inflamatorias que
participan en la arterieosclerosis son los
monocitos/ macrófagos y diferentes subtipos de linfocitos T, siendo rara la presencia en las lesiones de granulocitos. La
respuesta inflamatoria continuada produce un aumento en el número de monocitos y linfocitos que migran de la sangre y
se multiplican en la lesión5. La activación
de estas células produce una liberación de
enzimas hidrolíticas, citoquinas, quimoquinas, y factores de crecimiento que to-
Patología
Síndromes agudos:
Infarto de miocardio
Angina inestable
Muerte súbita isquémica
Clínica
Sin síntomas
Angina de pecho
Factores de riesgo aterogénicos
0
20
Proceso oclusivo
silencioso agudo
Factores de riesgo trombogénicos
40
50
60
Edad (años)
Fig. 1. Diagrama esquemático de la historia natural de la etiopatogénesis de la aterosclerosis coronaria. Cuando la progresión de
la lesión aterosclerótica leve interfiere con el flujo sanguíneo, se produce angina de pecho frente a la realización de un esfuerzo.
La evolución hacia una lesión severa conlleva: a) la existencia de un trombo coronario oclusivo que reduce significativamente la
perfusión del miocardio, lo que se expresa como una angina inestable, un infarto de miocardio, o incluso muerte súbita, y b) el
trombo puede ser mural o asintomático. En cualquier caso, fisuras o ulceraciones en la placa desencadenan el proceso trombótico. La subsiguiente organización fibrótica del trombo provoca el continuo crecimiento de la placa, la cual puede volverse oclusiva
y asociarse con síntomas isquémicos crónicos.
HISTORIA NATURAL DE LA ARTERIOSCLEROSIS. MANIFESTACIONES CLÍNICAS. COMPLICACIONES AGUDAS Y CRÓNICAS.
VALORACIÓN DIAGNÓSTICA
davía pueden producir un daño mayor
provocando la aparición de un foco necrótico. Sucesivos ciclos de acumulación
de células mononucleadas, migración y
proliferación de CML y formación de tejido fibroso producen un aumento del tamaño de la lesión y una reestructuración
que hacen que se forme una cubierta fibrosa sobre un núcleo lipídico y necrótico. En este momento la arteria no puede
compensar el crecimiento de la íntima
mediante remodelado y se produce una
estenosis en el lumen que altera el flujo
sanguíneo. En este punto se habla de “lesión avanzada”.
Clasificación de las lesiones
ateroscleróticas
Actualmente la clasificación de las lesiones ateroscleróticas más aceptada es la
propuesta por la Sociedad Americana del
Corazón (American Heart Association,
AHA). Esta clasificación se elaboró a partir de los datos obtenidos por diferentes
investigadores, pero en gran parte a partir de los estudios realizados por Stary en
arterias procedentes de autopsias realizadas en seres humanos con edades comprendidas entre el nacimiento y los 39
años6. Debido a la imposibilidad de analizar los cambios histológicos de una misma lesión a lo largo del tiempo, la evolución de las lesiones se ha deducido a
partir de datos obtenidos de zonas específicas del árbol arterial a diferentes
edades, lo que ha llevado a asignar a
cada tipo de lesión una gradación o estadio en la secuencia temporal (fig. 2). La
clasificación contempla: engrosamiento
de la íntima arterial (EIA) y 8 grados de
lesión.
Engrosamiento de la íntima
arterial
El EIA corresponde a zonas ligeramente
engrosadas de las arterias coronarias. Estas zonas se desarrollan desde la infancia, incluso se han detectado en el desarrollo fetal 7, y son la consecuencia de
variaciones fisiológicas en las fuerzas tensiles y de cizalladura a las que se encuentran sometidas las arterias. Puede
ser un engrosamiento excéntrico de la íntima en la pared opuesta a una bifurcación, o un engrosamiento concéntrico y
EIA
Tipo I
Íntima
Lumen
Media
Tipo II
Macrófagos
Lípido
extracelular
acumulado
Tipo V
Cubierta
fibrosa
Macrófagos
Tipo I
Tipo IV
Núcleo
graso
Tipo VI
Trombo
Fisura
difuso que no se localiza en lugares específicos del árbol arterial. Las partes más
gruesas pueden llegar a ser 2 veces el grosor de la media. En el EIA se pueden discriminar 2 capas: la interna, rica en proteoglicanos y pobre en fibras elásticas,
compuesta fundamentalmente de CML
(fenotipos sintético y contráctil), y en la
parte más luminal algún monocito/macrófago aislado. La segunda capa (capa
músculo - elástica), es la más cercana a
la media y por lo general más gruesa.
Como su nombre indica, es rica en CML
(fenotipo contráctil), fibras elásticas y colágeno. En las áreas con EIA se produce
una mayor renovación de las células endoteliales y CML, también se acumulan
lipoproteínas y otros componentes plasmáticos, aunque esta modesta acumulación no se considera patológica. El EIA
no es ni una consecuencia ni un requisito de la acumulación lipídica. En el examen de especímenes procedentes de autopsia el EIA puede llegar a confundirse
con lesiones ateroscleróticas avanzadas
debido a la acumulación de lipoproteínas
y a un fenómeno post mortem, por el que
el vaso puede sufrir una contracción dando una falsa impresión de intrusión en el
lumen.
Fig. 2. Tipos de lesiones ateroscleróticas Esquema en el
que se resumen las características básicas de lesiones con
diferente grado de severidad.
El A: engrosamiento de la íntima arterial.
Lesión tipo I
La lesión tipo I no incrementa el grosor
de la pared arterial respecto al EIA. Este
tipo de lesiones es frecuente en la infancia, aunque también puede encontrarse en
adultos, especialmente en individuos con
aterosclerosis leve o en zonas de las arterias resistentes a las lesiones. Contiene depósitos microscópicos de lípidos, relacionados con macrófagos infiltrados en la
íntima. Se ha observado que en los primeros 8 meses de vida, el 45% de los niños tienen células espumosas en sus coronarias. El número de macrófagos sin
lípido se multiplica por 2 en las zonas ricas en células espumosas. Esta acumulación de macrófagos y células espumosas
se ha reproducido en animales de experimentación a los que se les ha inducido hipercolesterolemia. La acumulación de células espumosas en la íntima está asociada
con un aumento en la adherencia de los
monocitos al endotelio, particularmente
en las zonas más vulnerables a la aterosclerosis. Datos químicos e inmunohistoquímicos indican que la acumulación de
estas células son consecuencia de una acumulación patológica de LDL, aunque la
concentración límite a partir de la cual se
2231
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI)
induce la acumulación de macrófagos y la
formación de células espumosas no se conoce.
Lesión tipo II
Las lesiones tipo II también se conocen
como “estrías grasas”, lesiones visibles
en la cara interna de las arterias, con aspecto de estrías amarillentas, aunque a
veces estas lesiones sólo son visibles tras
la tinción con colorantes específicos. La
lesión tipo II aumenta el grosor de la pared arterial menos de 1 mm por lo que
no afecta al flujo sanguíneo. La lesión tipo
II consiste principalmente en células
espumosas derivadas de macrófagos, estratificadas en capas, situadas a cierta distancia del endotelio. En estas lesiones, el
contenido de macrófagos sin gotas lipídicas es mayor que en la lesión tipo I, y
también se detectan linfocitos T y mastocitos. La mayor parte del lípido de la
lesión tipo II es intracelular, lo contienen
los macrófagos, aunque también comienza a acumularse en las CML. Las lesiones tipo II son las lesiones más severas observadas en las arterias durante la
niñez. A pesar de los numerosos estudios
existentes, no hay unanimidad acerca de
si estas lesiones progresan o no a otras
más severas. Tradicionalmente se han
considerado como las precursoras de lesiones avanzadas; sin embargo, no todas
ellas se localizan en áreas donde se desarrollan posteriormente lesiones avanzadas, al menos en la aorta. Además, personas con muchas lesiones tipo II no
desarrollan necesariamente lesiones
avanzadas, y viceversa, personas con lesiones avanzadas tienen escasas lesiones
tipo II. Por otra parte, los ésteres de colesterol de las lesiones graves contienen
un elevado porcentaje de ácido linoleico
cosa que no sucede en las lesiones tipo
II. Actualmente se cree que sólo el subgrupo de las lesiones tipo II (tipo IIa), que
se localizan en áreas donde también se
suelen encontrar EIA prominentes y que
contienen mucho lípido, son las que evolucionan a lesiones más avanzadas. Sin
embargo, esta evolución sólo se produce
en personas con factores de riesgo, particularmente, con concentraciones aterogénicas de lipoproteínas en plasma e hipertensión. La mayoría de las lesiones
tipo II (subgrupo IIb) no evolucionan o
bien evolucionan lentamente en personas
2232
con niveles muy elevados de lipoproteínas en sangre. En el desarrollo de un subtipo u otro, además de la severidad de
los factores de riesgo, parece clave la incidencia de las fuerzas dominantes en las
diferentes regiones de árbol arterial.
Lesión tipo III
La lesión tipo III, conocida también como
preateroma o lesión intermedia, parece
ser el puente entre la lesión leve y la
avanzada. En la lesión tipo III la íntima
se engrosa ligeramente sin llegar a afectar al flujo sanguíneo. Microscópicamente se observan gotas de lípido extracelular entre capas de CML, pero sin llegar a
formar un núcleo graso definido. El lípido extracelular se encuentra bajo los cúmulos de células espumosas, donde ha
desplazado a las CML, a los proteoglicanos y a las fibras presentes normalmente. Estas partículas lipídicas son iguales
que las que se encuentran en menor cantidad en las lesiones tipo II y más abundantemente en las lesiones más avanzadas. De hecho, numerosos estudios
indican que el núcleo lipídico, característico de las lesiones graves, está formado por la fusión de los cúmulos lipídicos presentes en la lesión tipo III. La
importancia de la lesión tipo III reside en
el hecho de que se considera el sustrato
sobre el que se desarrollan lesiones más
avanzadas. Esta lesión se encuentra en
regiones especialmente vulnerables, donde suelen desarrollarse EIA, que en la niñez se convierten en lesiones tipo IIa, y
que en adultos jóvenes pueden evolucionan a lesiones tipo III y ateromas. Robert
W. Wissler y sus colaboradores8 basándose en las observaciones del estudio
multicéntrico PDAY (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth) propuso una subclasificación de las lesiones
intermedias en tipo 1: lípido intracelular,
predominio de CML cargadas de lípido y
muy pocos macrófagos; tipo 2: lípido extracelular, predominio de CML sin lípido
y muy pocos macrófagos; tipo 3: lípido
intracelular y en torno a un 20% de células espumosas derivadas de macrófagos; y tipo 4 semejante a la tipo 3 pero
que además contiene linfocitos, que como
los macrófagos pueden extenderse hasta
la media. Cuando se presentan en coronarias, estas lesiones suelen ser concéntricas en lugar de excéntricas.
Lesión tipo IV
La lesión tipo IV es el primer tipo de lesión considerada avanzada o severa debido a la desorganización que se produce en
la estructura de la pared arterial causada
por la gran acumulación de lípido extracelular. Generalmente este tipo de lesiones se presentan en las mismas áreas en
que se forman los EIA. La acumulación de
lípido en la íntima todavía no suele afectar mucho al diámetro del lumen arterial,
excepto en personas con hipercolesterolemia severa. Por ello, la lesión tipo IV puede no ser visible angiográficamente. El núcleo graso se forma básicamente a partir
de la fusión de los cúmulos lipídicos presentes en la lesión tipo III, que con la continua infiltración de lipoproteínas del plasma aumentan de tamaño. Aunque las
lesiones tipo IV contienen partículas lipídicas extracelulares que no han sido captadas por las células, se cree que el núcleo
graso procede fundamentalmente de células espumosas que han muerto y liberado su contenido lipídico9. Esta hipótesis se
sustenta en la observación de células espumosas muertas en los márgenes del núcleo graso y en la similitud entre la composición de las partículas lipídicas de estas
lesiones y las encontradas en dichas células. También pueden observarse pequeñas acumulaciones de minerales, especialmente en el citoplasma de CML
muertas, e incluidos en partículas lipídicas extracelulares o restos celulares. El núcleo graso se localiza en la parte músculo
- elástica (profunda) de la íntima donde
desplaza completamente a las CML. Las
pocas células que contiene son alargadas
y presentan una membrana basal inusualmente gruesa. La íntima que está entre el núcleo graso y el lumen contiene
normalmente macrófagos y CML, con o
sin gotas lipídicas, además de linfocitos y
mastocitos. Alrededor del núcleo graso
pueden observarse neovasos, particularmente en la periferia donde también abundan los macrófagos, células espumosas y
linfocitos.
Lesión tipo V
La lesión tipo V procede de la lesión tipo
IV sobre cuyo núcleo graso se sobreponen
capas de colágeno, por ello también se denomina fibroateroma. El colágeno se forma especialmente entre el núcleo graso y
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VALORACIÓN DIAGNÓSTICA
el lumen, reemplazando la matriz de proteoglicanos. La síntesis y secreción de colágeno parece una reacción al crecimiento
del núcleo lipídico. A pesar de la cubierta de CML y matriz extracelular sobre el
núcleo graso, la lesión tipo V, al igual que
la tipo IV, es susceptible a la ruptura y a
la formación de un trombo mural. En muchas ocasiones esta superposición de capas de colágeno fue precedida de la formación de un trombo. De modo que
eventualmente, hasta que se produce la
reabsorción del trombo, la lesión sería
tipo VI y posteriormente revertiría a tipo
V. Múltiples episodios de este tipo pueden conducir a la formación de una
lesión tipo V con muchas capas de colágeno, lo que produce un gran engrosamiento de la lesión. Este aumento en la
cantidad de colágeno suele venir acompañado de un aumento en CML de fenotipo sintético, ricas en orgánulos biosintéticos y secretores. En la lesión tipo V
los neovasos, que son más numerosos
que en la lesión tipo IV, pueden originar
microhemorragias, y la acumulación lipídica puede llegar a ser de tal calibre que
afecte a la organización de las CML de la
media y a la adventicia, donde se acumulan linfocitos, macrófagos y células espumosas.
que afectan a la integridad de la placa son:
fisuras, erosiones y ulceraciones. Las ulceraciones pueden ser tan extensas que
expongan, e incluso evacuen, parte del
material lipídico del núcleo graso. Las fisuras normalmente se forman en los márgenes de la lesión, en regiones ricas en
macrófagos y células espumosas. Dentro
de las lesiones pueden originarse pequeñas hemorragias a partir de los neovasos
y contribuir a la formación del trombo en
el lumen principal del vaso. Estos procesos pueden verse potenciados con la concurrencia de factores sistémicos de riesgo
trombótico, como niveles plasmáticos elevados de lipoproteína (a). Estudios realizados con especímenes de autopsia sugieren que en la cuarta década de la vida
son frecuentes las complicaciones trombóticas sobre las lesiones tipo V y VI. En
un estudio reciente realizado en una población con edades comprendidas entre
los 30 y los 59 años, un 38% de los individuos tenía formaciones trombóticas en
la superficie de sus lesiones severas. El
análisis inmunohistoquímico reveló que un
29% de estas lesiones contenía productos
de degradación de la fibrina, los cuales podían representar remanentes de trombos
previos.
Lesión tipo VI
Lesiones tipo VII y VIII
Las lesiones tipo VI son las que más frecuentemente se asocian con la morbimortalidad ligada a enfermedad arteriosclerótica. Este tipo de lesión se produce
cuando la superficie del ateroma sufre alteraciones que favorecen la formación de
trombos. Aunque la mayor parte de las lesiones tipo VI se forman sobre lesiones
tipo IV o V, también pueden formarse sobre lesiones tipo II e incluso sobre EIA. El
evento trombótico acelera el crecimiento
de las lesiones. Análisis anatomopatológicos indican que los episodios trombóticos
se producen a intervalos variables e impredecibles; a veces no se reproducen en
años, tiempo durante el cual las fisuras se
cierran, los trombos son colonizados por
CML, integrados en la pared y convertidos
en matrices colagenosas. Esto produce una
regresión de la lesión a tipo V más obstructiva. En otras ocasiones, la formación
de trombos recurrentes produce la oclusión de la coronaria en horas, días o semanas. Las alteraciones más frecuentes
Algunas lesiones avanzadas no contienen
prácticamente acumulación lipídica (tipos
VII y VIII). La íntima de estas lesiones
consiste principalmente en capas de colágeno (normalmente hialinizadas), masas de minerales (calcio) o una combinación de los 2 componentes. En las tipo
VII predomina la mineralización, y en las
tipo VIII el colágeno. Ambos tipos de lesiones pueden representar, en algunos casos, los estadios finales de la evolución
de la lesión aterosclerótica. Un gran número de observaciones ha permitido deducir que el mineral reemplaza los
restos de células muertas y lípido extracelular de los núcleos lipídicos. Algunas
lesiones tipo VIII pueden ser el resultado
de trombos murales que se han formado
en zonas sin lesión o próximas a las lesiones IV y V. Además, la acumulación
de grandes cantidades de lípido está relacionada con el depósito de colágeno que
persiste cuando el lípido desaparece o se
calcifica.
Papel de los lípidos en la
génesis y evolución de las
lesiones ateroscleróticas
Actualmente existen suficientes evidencias
experimentales y clínicas que permiten
atribuir un papel clave a la acumulación
de material lipídico en la pared, particularmente lipoproteínas de baja densidads
(LDL), en el desarrollo de las lesiones ateroscleróticas. Niveles plasmáticos elevados de LDL son un factor de riesgo para
el desarrollo prematuro de arterioesclerosis y cardiopatía isquémica coronaria
(CI)2,3. Además, varios ensayos clínicos con
fármacos hipolipemiantes, concretamente
con los inhibidores de la enzima
3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMGCoA) reductasa (estatinas), han demostrado una estrecha relación entre los niveles
circulantes de LDL, la progresión de lesiones ateroscleróticas10,11 y el riesgo de
muerte asociado a CI12,13. Estos estudios
confirman la conexión etiológica entre hipercolesterolemia, aterosclerosis coronaria y CI.
Diferentes factores (genética, dieta, obesidad, hábito de tabaco, sedentarismo,
edad, niveles de estrógenos, etc.) que inciden en los niveles plasmáticos de lipoproteínas pueden alterar la proporción relativa de éstas y llegar a determinar lo que
se conoce como un perfil lipoprotéico aterogénico que, en términos generales,
se caracteriza por concentraciones elevadas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y LDL, LDL más pequeñas y
concentraciones bajas de lipoproteínas de
alta densidad (HDL)14. La hipercolesterolemia se asocia no sólo con un mayor depósito de lípidos en las lesiones, que comentaremos a continuación, sino que
niveles elevados de LDL alteran diferentes
funciones de las células involucradas en la
aterogénesis (células endoteliales, CML y
monocitos). Por ejemplo, las LDL alteran
la función endotelial, que se manifiesta in
vivo, en una respuesta disminuida de la
dilatación dependiente de endotelio15y en
un incremento de las moléculas de adhesión, proteínas que se localizan en la membrana de las células endoteliales y funcionan como puntos de anclaje de monocitos
circulantes al endotelio16.
Las lipoproteínas atraviesan el endotelio,
por un proceso no mediado por receptor,
e interaccionan con ciertos componentes
de la matriz extracelular, en especial los
2233
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI)
proteoglicanos17. La afinidad de las LDL
por los proteoglicanos depende de su tamaño, densidad de carga, sulfatación y
composición de glucosaminoglicanos, características que varían a lo largo del desarrollo de la lesión. Las LDL retenidas en
la íntima son más sensibles a la oxidación
y agregación18, 2 modificaciones que se
han detectado en la pared vascular, que
rinden unas LDL con una enorme capacidad de vehiculizar colesterol principalmente a los macrófagos y a las CML de las
lesiones. La opinión generalizada es que
la internalización de las lipoproteínas aterogénicas por los monocitos / macrófagos
se produce principalmente mediante sus
receptores scavenger19. En cambio es menos conocido el mecanismo de internalización de lipoproteínas por las CML, que
a diferencia de los macrófagos, no poseen un nivel elevado de receptores scavenger (tabla 1). En las CML parece desempeñar un papel importante el LRP (low
density lipoprotein related protein), un receptor que se ha implicado recientemente en la captación de LDL agregadas en estas células20.
Placas ateroscleróticas
vulnerables
Se calcula que aproximadamente el 75%
de los eventos trombóticos causantes de
los síndromes agudos coronarios se deben a la rotura de la placa. El riesgo de
rotura de una placa está relacionado con
factores intrínsecos de la propia placa (su
vulnerabilidad) y factores extrínsecos que
actúan sobre ella. Los primeros predisponen a la rotura de la placa, y los segundos precipitan la rotura de las placas
vulnerables. En términos generales la vulnerabilidad de la placa a la rotura va a
depender de: a) tamaño y consistencia
del núcleo graso, b) grosor y contenido
de colágeno de la cubierta fibrosa, c) presencia de inflamación en esta cubierta y
d) “fatiga” de la cubierta debido al continuo estrés al que está sometida. A nivel
celular y molecular, en la vulnerabilidad
de las placas desempeñan un papel importante la actividad proteolítica, particularmente de los macrófagos, y procesos como la muerte celular programada
o apoptosis, particularmente de las CML
que actualmente se consideran “el guardián” de la integridad de las placas21. En
la figura 3 se esquematizan los procesos
antagónicos que determinan la vulnerabilidad de la placa.
Núcleo graso
El tamaño y la consistencia del núcleo graso varían enormemente de unas placas a
otras y parece crítico para la estabilidad
de las mismas (fig. 3). Aunque en la mayoría de las lesiones el tejido duro y fibroso es más importante que el núcleo
graso blando, numerosos estudios han demostrado que las lesiones que presentan
roturas y eventos trombóticos tienen un
componente ateromatoso importante22. Se
considera que las lesiones que contienen
un núcleo graso mayor del 40% de su tamaño son lesiones con alto riesgo de rotura y trombosis. El núcleo graso está compuesto tanto por colesterol libre, que
forma una masa dura, como por colesterol esterificado, que forma una masa blanda. Diversos estudios han demostrado que
una disminución de lípido en la dieta pro-
TABLA 1
Expresión de receptores lipoproteicos en la pared vascular
No lesión
Lesión
Tipo celular
Familia del receptor de las LDL
LDL-R
–
–
CML
VLDL-R
+
++
EC, CML, Mø
++
++
CML, Mø
–
++
Mø, CML
LRP
Receptores scavenger
SR-AI y SR-AII
CD36
–
+
Mø
LOX-1
+
+
EC, CML
Nivel de expresión: –, ausente o bajo; +, moderado; ++, alto. CML: células musculares lisas; EC: células endoteliales; Mø: macrófagos. LDL-R:
receptor de las LDL; VLDL-R: receptor de las VLDL; LRP: low density lipoprotein receptor-related protein; SR-AI y SR-AII; receptores scavenger de la
clase A: CD36, receptor scavenger de la clase B; LOX-1: receptor del tipo lecitina que une LDL oxidada.
2234
duce una reducción de los ésteres de colesterol en la placa, disminuye la reacción
inflamatoria local, y aumenta la estabilidad de la lesión22,23.
Cubierta fibrosa
Una cubierta fibrosa fina, con un contenido reducido de colágeno aumenta la vulnerabilidad de la placa. Generalmente, las
cubiertas de las lesiones excéntricas son
delgadas, con abundante infiltración de
monocitos / macrófagos y células espumosas, especialmente en el “hombro” de
la placa donde se rompen con más frecuencia. El colágeno es importante por la
fuerza tensora del tejido, y las cubiertas
rotas parecen contener menos colágeno
que las intactas. Dentro de las lesiones con
una misma fuerza tensora, las cubiertas
de las lesiones leves poco estenóticas son
más vulnerables que las de las lesiones severas altamente estenóticas, porque las
primeras tienen que soportar una tensión
circunferencial mayor (de acuerdo con la
ley de Laplace). La pérdida de celularidad
y la calcificación están asociadas con un
aumento en la rigidez, que podría influir
en la vulnerabilidad de la placa.
Inflamación de la lesión
Estudios recientes sugieren que, independientemente de la morfología de la lesión
que sufre una complicación trombótica,
en el área de rotura abundan las células
inflamatorias, sobre todo monocitos / macrófagos, pero también mastocitos y linfocitos T24,25. En las placas, cuya localización es normalmente excéntrica, la región
más vulnerable y donde se acumulan más
células inflamatorias es el llamado del
hombro de la placa. Las células inflamatorias que se localizan en estos puntos
especialmente sensibles se encuentran activadas y producen sustancias que contribuyen a potenciar la reacción inflamatoria (citoquinas) y a debilitar la cubierta de
la fibrosa (enzimas proteolíticas). Recientemente se ha observado que los macrófagos se acumulan preferentemente en la
zona proximal de la lesión, respecto al flujo sanguíneo, lugar en el que se suelen
producir la mayor parte de las rupturas de
las placas26. Otras observaciones indican
que las lesiones que provocan angina de
pecho inestable tienen significativamente
más macrófagos que las que provocan an-
HISTORIA NATURAL DE LA ARTERIOSCLEROSIS. MANIFESTACIONES CLÍNICAS. COMPLICACIONES AGUDAS Y CRÓNICAS.
VALORACIÓN DIAGNÓSTICA
Reparación/estabilidad
Células musculares lisas
Matriz extracelular
Núcleo lipídico
Lesión fibrosa
Lípidos
Inflamación
Desestabilización
Fig. 3. Representación esquemática de los procesos antagónicos que determinan la vulnerabilidad de las placas. En el lado izquierdo se representa una placa rica en lípido. En el lado derecho una placa fibrosa. La flecha hacia la izquierda indica el efecto desestabilizador del lípido y la inflamación, produciéndose una placa lipídica vulnerable. La flecha hacia la derecha indica el efecto reparador de las CML, cuya proliferación y síntesis de matriz extracelular dan lugar a una placa fibrosa estable.
gina de pecho estable. Los macrófagos son
capaces de degradar las proteínas que
componen la matriz extracelular mediante fagocitosis o por la acción proteolítica
de las enzimas que secretan, sobre todo
las metaloproteasas (tabla 2), que debilitan la cubierta fibrosa y facilitan su rotura. Por último, pueden encontrarse neutrófilos, que también producen enzimas
proteolíticas, pero son poco abundantes a
excepción de las que ya han sufrido una
complicación trombótica o un proceso de
revascularización, que puede haber facilitado su acceso a la lesión. En la tabla 3 se
hace un esquema de los potenciales mediadores de la reacción inflamatoria y sus
consecuencias.
Contribución de los neovasos a
la vulnerabilidad de las lesiones
Diversos estudios han demostrado la existencia de estos vasos de neoformación en
la lesión aterosclerótica y su relación con
procesos hemorrágicos, inestabilidad de la
placa e infiltración de células inflamatorias27,28. Estos neovasos se localizan especialmente alrededor del núcleo necrótico
e incluso en su interior. Se ha observado
que los neovasos de lesiones sintomáticas
suelen tener una forma irregular, frente a
los de las lesiones asintomáticas que tienen una forma más regular; lo que sugiere que los neovasos de las lesiones sintomáticas podrían ser más inmaduros
(semejantes a los presentes en tumores) y
por tanto más frágiles28.
El desencadenante de la formación de neovasos parece ser la isquemia, y actualmente se investiga activamente sobre los
mecanismos que regulan su formación. Se
sabe que se forman mediante la migración
y proliferación de células endoteliales, el
origen de las cuales es discutido. Actualmente, muchos estudios señalan a los vasa
vasorum de la adventicia como responsables de la formación de estos neovasos,
aunque también se cree que los pueden
originar las células endoteliales del lumen
principal. Tampoco está muy claro si son
causa o efecto de la lesión aterosclerótica, aunque algunos autores han observado cambios en la red de vasa vasorum de
la adventicia, como respuesta a hiperlipemia, previos a la formación de la lesión
aterosclerótica, y relacionados con el aumento de grosor de la neoíntima29. Por
otra parte, en ratones deficientes en apolipoproteína E la inhibición de la formación de neovasos reduce la hiperplasia de
la neoíntima, lo que hace sugerir la importancia de la neovascularización en el
desarrollo de la lesión30.
Aunque tradicionalmente se ha considerado que las células inflamatorias llegaban
a la lesión atravesando el endotelio del lumen principal, en estudios recientes se
atribuye un papel importante en el reclutamiento de las células blancas a la neovascularización, ya que frecuentemente los
neovasos, que son abundantes en las zonas vulnerables, se asocian a células inflamatorias31. De hecho, las propias célu-
TABLA 2
Metaloproteasas de matriz extracelular
Subgrupo
Colagenasas
Enzima
MMP-#
Colagenasa intersticial
1
Colagenasa neutrófila
Colagenasa 3
Gelatinasas
Estromelisinas
MMPs de membrana
8
13
Sustrato
Colágenos (I, II, III, VII, X), gelatina, PG
Colágenos (I, II, III), PG
Colágenos (I, II, III)
Gelatinasa A
2
Colágenos (IV, V, VII, X), gelatina
Gelatinasa B
9
Colágenos (IV, V, VII, X)
Estromelisina 1
3
Colágenos, (III, IV, V, IX), laminina, fibronectina, elastina, gelatina PG)
Estromelisina 2
10
Colágenos (III, IV, V, IX), laminina, fibronectina, elastina, gelatina, PG)
Estromelisina 3
11
Gelatina, fibronectina, PG
Matrilisina
7
MT1-MMP
14
Colágeno IV, gelatina
Colágeno, IV, gelatina, fibronectina, laminina, PG
MT2-MMP
15
Colágeno IV, gelatina
MT3-MMP
16
Colágeno IV, gelatina
MT4-MMP
17
Colágeno IV, gelatina
MMP-#, número de metaloproteasa; PG: proteoglicanos.
2235
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI)
TABLA 3
Activación de la placa
Potenciales mediadores
Agentes tóxicos
LDL oxidadas y estrés oxidativo
Toxinas
Bacteria-virus
Homocisteína
Reacción autoinmune
Proceso infeccioso
Consecuencias
Reacción inflamatoria
Producción de citoquinas
Modulación de la expresión génica
Secreción de metaloproteasas
Degradación de la cubierta fibrosa
Ruptura de la placa
Liberación de factores de crecimiento
Rápida progresión de las lesiones
las inflamatorias pueden potenciar el desarrollo de neovasos ya que producen factores angiogénicos (factor de crecimiento
transformante β [TGF-β], angiotensina–II,
interleuquina-1, bFGF, VEGF), e inducen
la expresión de moléculas de adhesión en
las células endoteliales (molécula-1 de
adhesión vascular [VCAM-1], molécula-1
de adhesión intercelular [ICAM-1] o E-selectina), sugieren un mecanismo de retroalimentación positivo entre ambos17.
Papel de la apoptosis en la
vulnerabilidad de las placas
En los últimos años se ha destacado el papel que puede desempeñar la apoptosis o
muerte celular programada en la regulación de la celularidad de las lesiones ateroscleróticas, y por tanto en la estabilidad
de las mismas1. En la apoptosis se produce compactación y segregación de la
cromatina en la periferia del núcleo y condensación del citoplasma que culmina con
la formación de fragmentos celulares que
pueden ser fagocitados por las células vecinas. El proceso de apoptosis se produce
siguiendo un programa determinado que
involucra a proteínas codificadas por diversos genes32. La estabilidad de la placa
aterosclerótica parece estar inversamente
relacionada con su contenido en células
inflamatorias y directamente relacionada
2236
con su contenido en CML. La observación
de CML apoptóticas en las zonas vulnerables de la placa aterosclerótica ha llevado
a pensar que ésta desempeña un papel importante en la vulnerabilidad de la lesión.
Estudios preliminares sugieren que hay un
mayor índice de apoptosis en las lesiones
de pacientes con angina inestable, frente
a pacientes con angina estable33. A pesar
de todo, se desconoce el impacto de la
apoptosis en la vulnerabilidad de la placa,
y porqué las CML presentan más apoptosis en ciertas regiones de la placa34.
Existe controversia respecto al índice de
apoptosis en las lesiones. Los últimos estudios realizados sobre lesiones severas
revelan un índice de apoptosis del 1%.
Este 1% se localiza alrededor del núcleo
lipídico y mayoritariamente corresponde
a macrófagos y no a CML. A pesar de todo,
un índice del 1% puede ser significativo a
la hora de regular la celularidad de la lesión y por lo tanto, su estabilidad.
Algunos autores afirman que el envejecimiento de las CML, debido al proceso de
reparación que han llevado a cabo, es el
causante de la muerte de estas células en
la lesión aterosclerótica. La senescencia
de las CML sería potenciada por factores
como TGF-β, sin embargo, las CML podrían ser rescatadas de su estado senescente y volver a proliferar bajo estímulos suficientemente potentes35.
Manifestaciones clínicas
La arterioesclerosis es una enfermedad que
afecta fundamentalmente al corazón, al cerebro y a la circulación arterial periférica,
áreas que básicamente comparten los mismos factores de riesgo. Por tanto, no es extraño que en un paciente se presente más
de una de estas entidades patológicas. El
estudio Framingham, que ha seguido la evolución durante más de 3 décadas de una
cohorte de 5.209 personas ofrece datos de
gran interés sobre la concordancia de la enfermedad en los diferentes lechos vasculares arteriales. Por ejemplo, el seguimiento
durante casi 40 años de pacientes con claudicación intermitente, como primera manifestación de enfermedad aterosclerótica,
indicó un aumento de 2 a 4 veces en el
riesgo de estos pacientes de desarrollar enfermedad coronaria manifiesta, ictus, accidentes isquémicos transitorios, o insuficiencia cardíaca respecto a personas sin la
enfermedad36.
La arterioesclerosis es una enfermedad de
progresión lenta y no lineal. Tanto su severidad, desde el punto de vista angiográfico, como las manifestaciones clínicas
a las que da lugar se caracterizan por la
alternancia de períodos de relativa estabilidad con otros de progresión acelerada
(fig. 1). Los factores de riesgo predisponen a una progresión rápida y a una mayor severidad de las complicaciones clínicas. Los síntomas aparecen cuando la
obstrucción de la arteria afectada es lo suficientemente intensa como para bloquear significativamente el flujo sanguíneo. El
resultado es un desequilibrio en el suplemento de oxígeno al tejido afectado. A nivel coronario, estenosis mayores del 50%
del diámetro del lumen limitan la reserva
de flujo coronario, de modo que tienden
a producir una isquemia cuando se requiere una mayor demanda de oxígeno,
como sucede durante el ejercicio físico.
Obstrucciones más leves son asintomáticas, mientras que obstrucciones más intensas pueden producir síntomas incluso
en condiciones de baja demanda de oxígeno. La isquemia puede ser clínicamente silente, no sólo cuando es leve sino también cuando el “sistema fisiológico” de
alarma del individuo es deficiente.
Complicaciones agudas
La trombosis es el fenómeno que origina
los síntomas agudos ligados a enfermedad
aterosclerótica en sus diversas variantes:
CI, enfermedad vascular periférica y accidentes cerebrovasculares. La ruptura de
una placa puede ocasionar la formación
de un trombo oclusivo. Normalmente este
tipo de complicaciones se presentan en
placas moderadamente estenóticas (reducción del 40% al 60% de la luz arterial). A nivel coronario las consecuencias
son angina inestable, infarto de miocardio
con o sin elevación de ST y muerte súbita. En la tabla 4 se resumen las características de las placas vulnerables, los
mediadores de la ruptura y sus consecuencias.
La severidad de la trombosis depende de
múltiples factores, pero sobre todo del potencial trombogénico de los sustratos vasculares expuestos al torrente circulatorio.
La activación de las plaquetas se produce
como resultado de una respuesta hemostática defensiva del organismo ante la exposición de componentes internos de la
HISTORIA NATURAL DE LA ARTERIOSCLEROSIS. MANIFESTACIONES CLÍNICAS. COMPLICACIONES AGUDAS Y CRÓNICAS.
VALORACIÓN DIAGNÓSTICA
TABLA 4
Ruptura de la placa
Placa vulnerable
Rica en ésteres de colesterol
Estenosis moderada (± 50%)
Proceso inflamatorio intenso
te del FT, la trombina unida a la matriz
extracelular, o los propios lípidos, que en
estudios in vitro han demostrado ser capaces per se de agregar plaquetas, pueden
ser responsables de parte de la trombogenicidad de la lesión.
Mediadores de la ruptura
Estrés hemodinámico
Sistémico
Local
Estado trombogénico sistémico
Consecuencias de la ruptura
Formación de trombo intravascular
Papel del factor tisular
Activación de las plaquetas
pared arterial, con o sin lesión aterosclerótica, o por el contacto con un endotelio
vascular alterado. La trombosis, que no
necesariamente produce síntomas agudos,
es clave en el desarrollo posterior de la lesión, particularmente en el tránsito entre
el ateroma (tipo V) y la lesión complicada
(tipo VI), como hemos comentado anteriormente.
Ante la evidencia de que la manifestación
clínica aguda de la aterosclerosis coronaria era causada por la rotura de la lesión
con la consiguiente exposición de sus componentes al flujo sanguíneo, diversos autores realizaron estudios con el propósito
de descubrir los agentes protrombóticos
presentes en la misma. Estudios in vitro
demostraron el poder procoagulante de diversos componentes aislados de la placa
como son el colágeno, el factor tisular (FT),
los ácidos grasos y los fosfolípidos. Recientemente, se ha comparado el efecto
protrombótico de los distintos tipos de placa37. En este estudio, realizado mediante
la cámara de perfusión Badimon que permite exponer un sustrato vascular a unas
condiciones de flujo controladas, demostró que el núcleo graso era el componente
más trombogénico de la lesión en comparación con la parte fibrosa. Posteriormente, se atribuyó el efecto protrombótico del núcleo graso a su contenido en FT38,
y finalmente se demostró que el tratamiento local del ateroma con inhibidor de
la vía del FT IVFT o con un anticuerpo antiFT reducía su capacidad protrombótica38.
El FT presente en el núcleo lipídico está
asociado a macrófagos, mientras que en
otras zonas co-localiza con CML40. A par-
Valoración diagnóstica
Técnicas de detección y análisis de las
lesiones
Angiografía. La angiografía ha sido durante muchos años la técnica de elección
para la evaluación de la situación hemodinámica de las arterias y la detección de
lesiones, particularmente aquellas que por
su severidad obstruyen significativamente la luz de los vasos. Sin embargo, muchas lesiones que por su composición, no
así por su tamaño, pueden dar origen a
complicaciones clínicas pueden pasan
inadvertidas a esta técnica. De hecho, las
lesiones más vulnerables a la ruptura suelen ser lesiones ricas en lípidos con un nivel de estenosis moderado, que debido a
procesos de remodelado de la pared arterial pueden no ser detectadas. La angiografía es una técnica invasiva potencialmente perjudicial para el paciente. Por
ello, se están introduciendo en la práctica
clínica otras técnicas que pueden complementarla y en algunos casos pueden llegar a sustituirla.
Ultrasonidos. Actualmente la técnica de
análisis por ultrasonidos genera imágenes
de gran resolución, lo que permite evaluar
la geometría y dimensiones de la pared
vascular y de las placas. Su uso está muy
extendido, particularmente a nivel de arterias periféricas (carótidas y femorales),
donde permite analizar fácilmente el engrosamiento de la pared vascular. Los datos que aporta esta técnica en territorios
vasculares de fácil acceso, como los mencionados anteriormente, pueden ser útiles
para predecir la evolución de la enfermedad a nivel coronario y cerebrovascular41.
Sin embargo, la información que aporta
sobre la composición de las placas es limitada. Mediante ultrasonidos intravasculares (IVUS) se pueden identificar placas
calcificadas y fibrosas, pero en la mayoría de los casos no aporta información sobre el contenido lipídico y sobre placas
mixtas (fibrosas y calcificadas). Esta limitación podría superarse mediante el desarrollo de nuevas técnicas como la elas-
tografía intravascular basada en IVUS, más
sensible en discriminar materiales duros
y blandos42. Al tratarse de una técnica de
análisis tomográfico es difícil obtener una
visión general del fragmento de vaso analizado mediante IVUS, aunque esta limitación se obvia parcialmente mediante la
adquisición de múltiples imágenes a partir de las cuales mediante diferentes métodos se reconstruye la estructura tridimensional de la arteria. Recientemente se
ha introducido el ANGUS combinación de
angiografía e IVUS que permite la reconstrucción 3-D de las arterias43.
Resonancia magnética. Mediante la técnica de imagen por resonancia magnética
(MRI) pueden obtenerse imágenes de las
lesiones ateroscleróticas lo que permite caracterizar las placas a tenor de sus propiedades vasoactivas y características espectroscópicas. Esta técnica puede obtener
información de la composición de las placas ya que sus diferentes componentes (lípido, colágeno, calcio,..) producen diferentes tipos de imágenes. Esta técnica
puede fácilmente determinar la extensión
relativa de partes fisiopatológicamente importantes de la lesión como el núcleo lipídico (rico en colesterol y ésteres de colesterol) y la cubierta fibrosa (rica en
colágeno)44. La MRI que ya ha sustituido
a la angiografía por rayos X particularmente en el análisis de carótidas extracraneales, se utiliza cada vez más en aorta y sus ramas mayores, y es previsible
que en poco tiempo también se utilice
para el examen de las arterias coronarias,
área en la que se encuentra en fase experimental45.
Marcadores de evolución de enfermedad
aterosclerótica
Contenido de calcio. El contenido de calcio de las lesiones, analizado mediante técnicas no invasivas como ultrasonidos o
tomografía computarizada de haz de electrones (EBCT), es un marcador de la presencia de ateroma. Aunque el nivel de calcificación de las lesiones se asocia al perfil de riesgo de enfermedad aterosclerótica de los pacientes, ningún estudio ha podido determinar que posea valor pronóstico46.
Proteína C reactiva. Como ya hemos comentado la inflamación es una constante
en la fisiopatología de la arteriosclerosis.
2237
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI)
La proteína C reactiva (PCR) es el prototipo de reactante de fase aguda en seres
humanos; es producida por el hígado en
respuesta al estímulo de interleuquina-6
y otras citoquinas liberadas por células
blancas. En un proceso inflamatorio agudo los niveles de PCR pueden aumentar
hasta 1.000 veces respecto a los presentes en condiciones normales. Diversos estudios han encontrado una asociación positiva entre PCR y enfermedad coronaria.
Dicha asociación ha sido establecida incluso con los discretos incrementos de sus
niveles encontrados tanto en pacientes
con angina inestable severa47,48 como en
la población general sana49. Además, la
PCR se ha localizado en las lesiones donde podría intervenir en la activación del
sistema complemento 50 y en el reclutamiento de monocitos51. Sin embargo, los
niveles individuales de PCR son muy variables, y al tratarse de un marcador que
aumenta de forma inespecífica ante cualquier proceso inflamatorio, resulta difícil
atribuirle un valor significativo como marcador de riesgo individual si no se descartan otros procesos que pueden afectar
a sus niveles.
Moléculas de adhesión. Las moléculas de
adhesión son proteínas de superficie, presentes en la membrana de las células, que
actúan como ligandos que permiten la interacción de otras células a las que se unen
a su vez a través de otras proteínas de
membrana (tabla 5). El dominio extracelular de estas proteínas, por acción del
flujo sanguíneo, puede fragmentarse fácilmente y ser liberado al torrente circulatorio. De acuerdo con los resultados
de varios estudios, los niveles de estas
moléculas de adhesión solubles (CAMs)
en plasma pueden ser un reflejo del
grado de activación de las lesiones ateroescleróticas 52,53. Por ejemplo, se han
detectado incrementos en los niveles de
sE-selectina, la molécula de adhesión más
específica del endotelio vascular, y de
sP-selectina, también presente en las plaquetas, durante la fase aguda del infarto
cerebral en arterioesclerosis carotídea previamente sintomática53. Incrementos de
sP-selectina se producen de forma rápida,
detectables minutos después de un ataque
de angina54.
La importancia de ciertas CAMs reside en
que, dada la facilidad de su detección,
podrían utilizarse tanto como marcadores de fase aguda como de evolución del
nivel de activación del endotelio y de las
lesiones ateroscleróticas. En este sentido, recientemente, en un estudio con pacientes con hipercolesterolemia familiar,
hemos comprobado que la reducción de
los niveles plasmáticos de LDL y la mejora de la función endotelial producida
por tratamiento farmacológico correlacionaba con una reducción de los niveles
de sE-selectina55. Además de los marcadores indicados se ha sugerido la utilidad
potencial de otros marcadores que podrían indicar el nivel de activación de las
placas. Entre ellos se encontrarían el grado de activación de los linfocitos T56, el
nivel de formación de agregados mixtos
plaquetas-leucocitos57 o de los niveles de
citoquinas, particularmente interleuquina-658, que se han encontrado más elevados en pacientes con angina inestable
que en aquellos que sufren angina estable. Sin embargo, se requieren más datos para poder evaluar qué marcadores
resultan idóneos en cada proceso patológico y estimar con un nivel de fiabilidad razonable el poder predictivo que éstos poseen.
TABLA 5
Moléculas de adhesión implicdas en el reclutamiento de leucocitos
Familia
Molécula/nomenclatura (CD)
Célula
Ligando
Selectinas
E-selectina (ELAM-1, CD62E)
P-selectina (CD62P,PADGEM)
L-selectina (CD62L)
Endotelio
Endotelio, plaquetas
Leucocitos
Sialil-Lewis X y Lewisa
Sialil-Lewisx y Lewisa
Sialil-Lewisx y Lewisa
Inmunoglobulinas
ICAM-1 (CD54)
Endotelio, líneas
leucocitarias
Endotelio, plaquetas
Leucocitos
Endotelio, CML
Endotelio, plaquetas,
leucocitos
LFA-1 y Mac-1 (Mø y linfocitos)
ICAM-2
ICAM-3 (CD50)
VCAM-1 (CD106)
PECAM-1 (CD31)
LFA-1 y Mac-1 (Mø y linfocitos)
VLA-4 (monocitos, linfocitos)
ELAM: molécula de adhesión de endotelio-leucocito; ICAM: molécula de adhesión intercelular; VCAM: molécula
de adhesión vascular; PECAM: molécula de adhesión de plaquetas y células endoteliales; LFA: antígeno asociado a función de leucocitos; Mø: monocitos; VLA: antígeno de activación muy tardía.
2238
BIBLIOGRAFÍA
1. Ross R, Fuster V. The pathogenesis of atherosclerosis.
En: Fuster V, Ross R, Topol ES, eds Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. Filadelfia: Lippincott-Raven Publisher, 1996; 441-462.
2. Fuster M, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary
syndromes (Part I). N Engl J Med 1992; 326: 242-250.
3. Fuster M, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. The
pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (Part II). N Engl J Med 1992; 310-318.
4. De Catherina R. Endothelial dysfunction: common denominators in vascular disease. Curren Opin Lipidol 2000;
11: 9-23.
5. Ross R. Atherosclerosis – An inflamatory Disease. N
Engl J Med 1999; 340; 2; 115-126.
6. Stary HC. Composition and classification of human atherosclerotic lesions. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1992; 421: 227-290.
7. Ikari Y, McManus BM, Kenyon J, Schwartz SM. Neonatal
intima formation in the human coronary artery. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 2.036-2.040.
8. Wissler RW, Hiltshcer L, Oinuma T, PDAY Research
Group. The Lesions of Atherosclerosis in the Young. From
Fatty Streaks to Intermediate Lesions. En: Fuster V, Ross R,
Topol ES, eds Atherosclerosis and Coronary Artery Disease.
Filadelfia: Lippincott-Raven Publisher, 1996: 475-491.
9. Guyton JR, Klemp KF. Development of the atherosclerotic core region. Chemical and ultrastuctural analysis of microdissected atherosclerotic lesions from human aorta. Arterioscler Thromb 1994; 14: 1.305-1.314.
10. Blankenhorn DH, Azen SP, Kramsch DM, Mack WJ,
Cashin-Hemphill L, Hodis HN, et al and the MARS Research
Group. The Monitored Atherosclerosis Regression Study
(MARS): coronary angiographic changes with lovastatin
therapy. Ann Intern Med 1993; 119: 969-976.
11. Jukema JW, Bruschke AVG, van Boven AJ, Reiber JHC,
Bal ETB, Zwinderman AH, et al. Effects of lipid lowering by
pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels. The Regression
Growth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation
1995; 91: 2.528-2.540.
12. Group SSSS. Randomised trial of cholesterol lowering
in 4444 patiens with coronary heart disease: Scandinavian
Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1.3831.389.
13. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR,
MacFarlane PW, McKillop JH, Packard C. Prevention of coronany heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995, 33: 1.301-1.307.
14. Krauss RM. Genetic, metabolic, and dietary influences
on the atherogenic lipoprotein phenotype. Worl Rev Nutr
Diet 1997; 80: 22-43.
15. Zeiher AM, Drexler H, Wollschlager H, Just H. Modulation of coronary vasomotor tone in humans. Progressive
endothelial dysfunction with different early stages of coronary atherosclerosis. Circulation 1991; 83: 391-401.
16. Cybulsky MI, Gimbrone MA Jr. Endothelial expression
of a mononuclear leukocyte adhesion molecule during atherosclerosis. Science 1991; 251: 788-791.
17. O`Brien KD, Olin KL, Alpers CE, Chiu W, Ferguson M,
Hudkins K, Wight TN, Chait A. Comparison of apolipoprotein and proteoglycan deposits in human coronary atherosclerotic plaques. Circulation 1998; 98: 519-527.
18. Heinecke JW. Mechanisms of oxidative damage of low
density lipoprotein in human atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 1997; 8: 268-274.
19. Krieger M. Structures and functions of multiligand lipoprotein receptors: Macrophage scavenger receptor and LDL
receptor related protein (LRP). Ann Rev Biochem 1994; 63:
601-637.
HISTORIA NATURAL DE LA ARTERIOSCLEROSIS. MANIFESTACIONES CLÍNICAS. COMPLICACIONES AGUDAS Y CRÓNICAS.
VALORACIÓN DIAGNÓSTICA
20. Llorente-Cortés V, Martínez-González J, Badimon L.
LDL receptor-related protein mediates uptake of aggregated LDL in human vascular smooth muscle cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 1.572-1.579.
21. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995; 91: 2.844-2.850.
22. Rabbani R, Topol EJ. Strategies to achive coronary
arterial plaque stabilization. Cardiovasc Res 1999; 41: 402-417.
23. Libby P, Aikawa M. New insights into plaque stabilization by lipid lowering. Drugs 1998; 56: 9-13.
24. Van der Wal AC, Becker AE, Van der Loos CM, Das PK.
Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary
atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation 1994; 89: 36-44.
25. Kaartinen M, Penttilä A, Kovanen PT. Accumulation of
activated mast cells in the shoulder region of human coronary atheroma, the predilection site of atheromatous rupture. Circulation 1994; 90: 1.669-1.678.
26. Dirksen MT, van der Wal AC, van der Berg FM, van
der Loos CM, Becker AE. Distribution of inflamatory cells
in atherosclerotic plaques relates to the direction of flow.
Circulation 1998; 98: 2.000-2.003.
27. Zhang Y, Cliff WJ, Schoefl GI, Higgins G. Immunohistochemical study of intimal microvessels in coronary atherosclerosis. Am J Pathol 1993; 143: 164-172.
28. McCarthy MJ, Loftus IM, Thompson MM, Jones L, London NJ, Bell PR et al. Angiogenesis and atherosclerotic carotid plaque: an association between symptomatology and
plaque morphology. J Vasc Surg 1999; 30: 261-268.
29. Kwon H, Sangiorgi G, Ritman EL, McKenna C, Holmes
DR, Schwartz RS, Lerman A. Enhanced coronary vasa vasorum meovascularization in experimental hypercholesterolemia. J Clin Invest 1998; 101: 1.551-1.556.
30. Moulton K, Heller E, Konerding MA, Flynn E, Palinski W,
Folkman J. Angiogenesis inhibitors endostatin or TNP-470 reduce intimal neovascularization and plaque growth in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation 1999; 99: 1.726-1.732.
31. Jeziorska M, Wooley D. Local neovascularization and
cellular composition within vulnerable regions of atherosclerotic plaques of human carotid arteries. J Pathol 1999;
188: 189-196.
32. Walsh K, Isner JM. Apoptosis in inflammatory-fibroproliferative disorders of the vessel wall. Cardiovas Res
2000;45:756-765.
33. Bauriedel G, Hutter R, Welsch U, Bach R, Sievert H, Lüderitz B. Role of smooth muscle cell death in advanced coronary primary lesions: implications for plaque instability.
Cardiovasc Res 1999; 41: 480-488.
34. Kockx MM, Herman AG. Apoptosis in atherogenesis:
implications for plaque stabilization. Eur Heart J 1998; 19:
G23-G28.
35. Newby AC, Zaltsman AB. Fibrous cap formation or
destruction-the critical importance of vascular smooth
muscle cell proliferation, migration and matrix formation.
Cardiovasc Res 1999; 41: 345-360.
36. Murabito JM, D’Agostino RB, Silbershartz H, Wilson
PWF. Intermittent claudication. A risk profile from the Framingham Heart Study. Circulation 1997;96:44-49.
37. Fernández-Ortiz A, Badimon JJ, Falk E, Fuster V, Meyer B, Mailhac A et al. Characterization of the relative thrombogenicity of atherosclerotic plaque components: implications for consequences of plaque rupture. J Am Coll
Cardiol 1994; 23: 1.562-1.569.
38. Toschi V, Gallo R, Lettino M, Fallon JT, Gertz SD, Fernández-Ortiz A, et al. Tissue factor modulates thrombogenicity of human atherosclerotic plaques. Circulation 1997;
95: 594-599.
39. Badimon JJ, Lettino M, Toschi V, Fuster V, Berrozpe M,
Chesebro JH, Badimon L. Local inhibition of tissue factor
reduces the thrombogenicity of disrupted human atherosclerotic plaques. Effects of tissue factor pathway inhibitor
on plaque thrombogenicity under flow conditions. Circulation 1999; 99: 1.780-1.787.
40. Moreno PR, Bernardi, VH, López-Cuéllar J, Murcia AM,
Palacios IF, Gold HK, et al. Macrophage, smooth muscle
cells, and tissue factor in unstable angina. Implications for
cell-mediated thrombogenicity in acute coronary syndromes. Circulation 1996; 94: 3.090-3.097.
41. Takiuchi S, Rakugi H, Honda K, Masuyama T, Hirata
N, Ito H, et al. Quantitative ultrasonic tissue characterization can identify high-risk atheroalteration in human carotid arteries. Circulation 2000; 102: 766-770.
42. Korte CL, Pasterkamp G, van der Steen AFW, Woutman
HA, Bom N. Characterization of plaque components with intravascular ultrasound elastography in human femoral and coronary arteries in vitro. Circulation 2000; 102: 617-623.
43. Slager CJ, Wentzel JJ, Schuurbies JCH, Oomen JAF, Kloet J, Krams R, et al. True 3-dimensional reconstruction of
coronary arteries in patients by fusion of angiography and
IVUS (ANGUS) and its quantitative validation. Circulation
2000; 102: 511-516.
44. Correia LCL, Atalar E, Kelemen MD, Ocali O, Hutchins
GM, Fleg JL, et al. Intravascular magnetic resonance imaging of aortic atherosclerotic plaque composition. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 3.626-3.632.
45. Fayad ZA, Fuster V, Fallon JT, Jayasundera T, Worthley
SG, Helf G, et al. Noninvasive in vivo human coronary artery lumen and wall imaging using black-blood magnetic
resonance imaging. Circulation 2000; 102: 506-510.
46. Wexler L, Brungade B, Crouse J, Detrano R, Fuster V,
Maddahi J, et al. Coronary artery calcification: pathophysiology, epidemiology, imaging methods and clinical implications. A statement for health profesionals from the
American Heart Association. Circulation 1996; 94: 1.1751.192.
47. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, Grillo RL, Rebuzzi
Ag, Pepys MB, Maseri A. The prognostic value of C-reactive
protein and serum amyloid a protein in severe angina. N
Engl J Med 1994; 331: 417-424.
48. Rebuzzi AG, Quarante G, Liuzzo G, Caliguri G, Lanza
GA, Gallimore JR, et al. Incremental prognosis value of serum levels of troponin T and C-reactive protein on admission in patients with unstable angina pectoris. Am J Cardiol
1998; 82: 715-719.
49. Koening W, Sund M, Frohlich M, Fisher HG, Lowel H,
Doring A, et al. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease
in initially healthy middle-aged men: rsults from the MONICA Augsburg Cohort Study, 1984 to 1992. Circulation
1999; 99: 237-242.
50. Torzewski J, Torzewski M, Bowyer DE, Frohlich M, Koening W, Waltenberger J, et al. C-reactive protein frequently colocalizes with the terminal complement complex
in the intima of early atherosclerotic lesions of human coronary arteries. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18:
1.386-1.392.
51. Torzewski M, Rist C, Mortensen RF, Zwaka TP, Bienek
M, Waltenberger J, et al. C-reactive protein in the arterial
intima. Role of C-reactive protein receptor-dependent monocyte recruitment in atherogenesis. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2000; 20: 2,094-2.099.
52. Jang Y, Lincoff AM, Plow EF, Topol EJ. Cell adhesion
molecules in coronary artery disease. J Am Col Cardiol
1994; 24: 1.591-1.601.
53. Frijns CJM, Kappelle LJ, van Gijn J, Nieuwenhuis HK,
Sixma JJ, Fijnheer R. Soluble adhesion molecules reflect endothelial cell activation in ischemic stroke and in carotid
atherosclerosis. Stroke 1997; 28: 2.214-2.218.
54. Ikeda H, Takajo Y, Ichiki K, Ueno T, Maki S, Noda T, et
al. Increased soluble form of P-selectin in patients with
unstable angina. Circulation 1995; 92: 1.693-1.696.
55. Alonso R, Mata P, De Andrés R, Villacastín BP, Martínez-González J, Badimon L. Sustained long-term improvement of arterial endothelial function in heterozygous familial hypercholesterolemia patients treated with simvastatin.
Atherosclerosis (In press).
56. Serneri GG, Prisco D, Martini F, Gori AM, Brunelli T,
Poggesi L, et al. Acute T-cell activation is detectable in unstable angina. Circulation 1997; 95: 1.806-1.812.
57. Ott I, Neumann FJ, Gawaz M, Schmitt M, Schömig A.
Increased neutrophil-platelet adhesion in patients with unstable angina. Circulation 1996; 94: 1.239-1.246.
58. Biasucci LM, Vitelli A, Liuzzo G, Altamura S, Caligiuri
G, Monaco C, et al. Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina. Circulation 1996; 94: 874-877.
2239
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