Subido por ANGEL JUNIOR ALVAREZ CATUNTA

inh sintesis de proteinas Dra Borja

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INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE PROTEINAS
Dra. Karla Borja C
Farmacología y Terapéutica II
Universidad de Aquino Bolivia
Introducción
Estos fármacos inhiben la
síntesis proteínica de las
bacterias uniéndose a los
ribosomas e interfiriendo con
su actividad.
Iniciación
 Comprende el ensamblaje del complejo de iniciación:
o 2 subunidades ribosomales (30s y 50s)
o ARNm a traducir
o El primer aminoacil-ARNt cargado con el primer
aminoácido
o GTP (fuente de energía)
Factores de iniciación
Elongación
 Consiste en la adición de aminoácidos al extremo de la cadena (3 fases)
 Entrada y unión al ribosoma del aminoacil ARNt
o Un segundo ARNt con su aminoácido unido, se coloca en el sitio A y su anticodón se acopla con el
ARNm
 Formación del enlace peptídico
o Reacción entre el polipeptido del peptidil-ARNt en el sitio P y el aminoácido del aminoacil-tRNA en
el sitio A
o Se da mediante la peptidil transferasa
o Ruptura del enlace entre el primer aminoácido y su ARNt
 Traslocación
o Liberación del ARNt no cargado del sitio P de forma que el nuevo peptidil-ARNt pueda entrar
o Migración del segundo ARNt desde el sitio A al sitio P
o Colocación de un tercer ARNt con su aminoácido al sitio A libre (HASTA COMPLETO
Terminación
 cuando uno de los tres codones de
terminación entra en el sitio A
 Los factores de liberación producen la
disociación de las 2 subunidades
ribosómicas y la liberación de la
proteína recién sintetizada
Evento
1. Formación
complejo
iniciación
Antibiótico y sitio de Mecanismo
unión
del Aminoglucósidos (30S)
de
Linezolid (50S)
Interfiere con el codón de iniciación –
Bloquea la asociación de la subunidad 50S
con el 30S-ARNm; Lectura incorrecta del
código
(Solo
aminoglucósidos)
–
incorporación de un aminoácido erróneo
(Bactericida)
2. Incorporación del Tetraciclinas (30S)
aminoácido
Estreptograminas (50S)
Bloquea la unión del aminoacil ARNt al sitio
A (Bacterioestático)
3. Formación del Cloranfenicol (50S)
enlace peptídico
Inhibe la actividad de la peptidiltransferasa
(Bacterioestático)
4. Traslocación
Macrólidos
Clindamicina (50S)
y Inhibe la traslocación de la peptidil ARNt del
sitio A al sitio P
Aminoglucósidos
Aminoglucosidos
• Estreptomicina
• Neomicina
• Kanamicina
• Gentamicina
• Tobramicina
• Amikacina
Mecanismo de Acción
Mecanismo de Acción
• Unión irreversible a la unidad
ribosómica 30s (S12
estreptomicina)
Interfiere con el codón de
iniciación – Bloquea la
asociación de la subunidad 50S
con el 30S-ARNm; Lectura
incorrecta del código (Solo
aminoglucósidos) –
incorporación de un aminoácido
erróneo (Bactericida)
Espectro de acción
Estreptomicina 2do.
esquema contra la
TB
Bacterias
grampositivas son poco
sensibes (excepto S.
aureus sensible a
meticilina)
• De elección en la
peste bubónica y
turalemia.
Cepas
gramnegativas aerobias
Acción
sinérgica
contra enterococo
(PNC G o ampicilina)
y P. aeruginosa (PNC
espectro extendido
y cefalosporinas de
3G)
Las
bacterias
anaerobias tienen
resistencia innata
Farmacocinética
Absorción:
Administración
EV, IM, Tópica.
Distribución:
No pasa SNC.
NO próstata.
Buena
perfusión en
vías urinarias.
Si pasa
placenta.
Eliminación:
Renal por
filtración
glomerular
Efecto posantibiótico
• La actividad antibacteriana persiste más allá del
período durante el cual está presente el fármaco.
• Este efecto puede durar varias horas
• Tiene mayor eficacia si se administra como dosis única
grande que cuando se hace en dosis pequeñas
múltiples
(Averiguar fármacos con efecto postantibiotico
Averiguar que es aniquilación sinérgica)
Efectos Adversos
NEFROTOXICIDAD
(Incidencia 6-7%):
• Proteinuria,
hipokalemia,
acidosis y
necrosis
tubular aguda
• Usualmente
reversible.
• Toxicidad ↑
por
vancomicina,
cisplatino,
anfotericina B
y ciclosporina
• El más
nefrotóxico es
la gentamicina
OTOTOXICIDAD
(Incidencia 2%):
• Sordera
(Irreversible)
• Disfunción
vestibular
(Reversible).
• Toxicidad ↑
por diuréticos
de ASA
• El más
ototóxico es la
estreptomicina
BLOQUEO
NEUROMUSCULAR
• X la inhibición
colinérgica
• Se revierte
rápidamente
con calcio EV
• ↓ ACh
• ↑ por
relajantes
musculares
Efectos Adversos
• OTOTOXICIDAD: DISFUNCIÓN
VESTIBULAR Y AUDITIVA
• Toxicidad preferente:
• Vestibulares: Neomicina Estreptomicina
Kanamicina
• Cocleares: Amikacina, Gentamicina
• Síntomas vestibulares: Cefaleas,
Náuseas, vómitos, pérdida equilibrio
• Síntomas cocleares: Tinnitus Pérdida
alta/baja frecuencia
Más probable si:
Más
• Tx durante mas de 5 días
• Uso con diuréticos de ASA u otros
nefrotoxicos
• Ancianos
• Insuficiencia renal
ototóxico: Estreptomicina
Otros Efectos Adversos
Estreptomicina:
• Neuritis óptica
• Neuritis periféricas (facial)
- Erupciones cutáneas.
- Agranulocitosis y anemia aplásica.
- Dolor e irritación en el sitio de inyección.
Usos terapeúticos
Gram (–) (Pseudomona,
Enterobacter, Klebsiella,
Serratia)
-Brucelosis (2da línea)
-Sepsis por
Pseudomonas en
pacientes
inmunocomprometidos
-Infecciones
intrahospitalarias
(Asociado)
-Endocarditis
enterocócica (Asociado)
• No usar en medios anaerobios, ácidos y como
monoterapia
Tetraciclinas
Tetraciclinas
• Antibióticos a partir de:
• Varias especies de Streptomices
(tetraciclina)
• por semisíntesis (tetraciclina,
Doxiciclina y minociclina).
Mecanismo de Acción
BACTERIOSTÁTICO
• Inhiben la síntesis de
proteínas bacterianas al
unirse al ribosoma
bacteriano 30S
• Impiden el acceso del
aminoacil tRNA al sitio
aceptor en el complejo
de ribosoma-mRNA.
Mecanismos de Resistencia
• Menor penetración del antibiótico o adquisición
de una vía de salida dependiente de energía
• Proteína de protección ribosómica
• Inactivación enzimática
Farmacocinética
Absorción:
Absorción oral desde un
30%(clortetraciclina) a
un 95% (doxiciclina)
Interfieren en la
absorción: Lácteos,
antiácidos, hidróxido de
aluminio, sales de calcio,
magnesio, hierro o zinc;
subsalicilato de bismuto
2da generación no
afectada por ingesta de
alimentos
Distribución:
Se unen a las proteínas
plasmáticas de forma
variable Ej: Doxiciclina se
une a un 90%
T1/2 entre 4-6 hr.
(clortetraciclina) a 12-20
hr. (doxiciclina).
Pasa barrera placentaria.
Metablolismo:
Quelación: ↓ absorción
los cationes divalentes,
Ca++, Mg++, Fe++ (ej.
Antiácidos)
Excreción:
Se elimina
fundamentalmente por
filtración glomerular,
también por bilis, heces
y leche materna
Farmacocinética
Clasificación
Vida media (Hrs)
DE ACCIÓN CORTA
Tetraciclina
Clortetraciclina
Oxitetraciclina
8
9
6
DE ACCIÓN INTERMEDIA
Demeclociclina
Metaciclina
12
14
DE ACCIÓN LARGA
Doxicilina
Minociclina
18
16
GLICILCICLINA
Tigeciclina
15-23
Espectro de acción
• Amplio espectro
• Buena actividad contra clamidia y micoplasma, H. pylori, N.
gonorrhoeae, Rickettsia, Borrelia burgdorferi, Brucella, Vibrio, y
Treponema (De respaldo)
• Doxiciclina: >actividad que la tetraciclina, útil en la prostatitis
• Minociclina: Usado además de lo mencionado en portadores de
meningococo
• Tigeciclina: Usado en infecciones complicadas de tejidos blandos e
infecciones intestinales por gram (+) resistentes (SARM, EFRV), gram
(-) y anaerobios
Espectro de acción
• Espectro
• Gram +: S. aureus, neumococos, etc.
• Gram -: Brucellas, Neisseria gonorrhoeae, H. influenza,
Borrelia recurrentis
• Protozoos: Entamoeba histolitica (amebiasis)
• Actinomicetas. Actinomices israeli (actinomicosis)
• Rickettsias
• Micoplasmas y clamidias
Efectos Adversos
Displasia del esmalte dental
↓ crecimiento óseo en niños
Fototoxicidad (demeclociclina, doxiciclina)
Trastornos GI, superinfecciones (Candidiasis o
colitis)
Disfunción vestibular (Minociclina)
Contraindicado en el embarazo (Puede prolongar
coagulación sanguínea y quelación del Ca++)
Alteraciones renales / Alteraciones hepáticas
(degeneración grasa hepática)
Usos clínicos
Infecciones de la
piel:
Infecciones
urogenitales:
Infecciones
gastrointestinales:
Infecciones
respiratorias:
Otras infecciones:
• Acné.
• Gonococica, sífilis.
• Disentería, cólera, amebiasis, úlcera gástrica.
• Faringoamigdalitis, bronquitis y algunas formas
de neumonía atípica.
• Fiebre recurrente, fiebre Q, brucelosis.
FENICOLES
Cloranfenicol
Mecanismo de acción
Se une reversiblemente a la fracción ribosomal 50S. Actúa como análogo
del sustrato de la peptidil-transferasa, interfiriendo con la formación de
las uniones peptídicas.
BACTERIOSTATICO
Mecanismo de acción
Se une reversiblemente a la fracción ribosomal 50S. Actúa como análogo del
sustrato de la peptidil-transferasa, interfiriendo con la formación de las uniones
peptídicas.
AMPLIO ESPECTRO
• Gram +
• Streptococcus
• Staphylococcus aureus
• L. monocytogenes
• Gram –
• Haemophilus
• E. coli
• Klebsiella
• Neisseria
• Salmonella
• Shiguella
• No activo contra Chlamydia
• Anaerobios:
• Bacteroides fragilis
• C. perfringens
• Peptococcus
• Peptostreptococcus
• Otros:
• Rickettsia
• Micoplasma
farmacocinética
A: alta VO;
administración oral
(palmitato) e IM
(succinato)
D: Buena
distribución
incluido SNC,
placenta y BHE.
M:
Glucuronidación
hepática(70%), ↓
la dosis en
disfunción hepática
y neonatos
E: renal; T1/2: 2-6 hs
Usos Clinicos
Rara vez utilizado en
nuestro medio
Alternativa a
lactámicos β en la
meningitis bacteriana
(Alergicos a penicilina)
Infecciones oculares
Efectos Adversos
Supresión de la médula ósea, Dosis dependiente (Común)
Aplasia medular (Raro) reversible dosis dependiente
Neuritis óptica
CONTRAINDICADO EN EMBARAZO:
• Síndrome gris del neonato: producido por inhibición de la respiración
celular. Vómitos, inapetencia, respiración irregular, distensión abdominal,
cianosis, heces laxas y verdosas. Luego, flaccidez, color gris ceniciento e
hipotermia
Riesgo fetal elevado
Macrólidos
Macrólidos
• Tienen un anillo lactónico macrocíclico al que se unen
diversos desoxiazúcares
Clasificación según su estructura
química
Anillo lactónico
14 átomos
Anillo lactónico
15 átomos
Anillo lactónico
16 átomos
• Eritromicina
• Roxitromicina
• Claritromicina
• Azitromicina
• Espiramicina
• Josamicina
Mecanismo de Acción
• Inhibe la síntesis proteica de las bacterias por unión a la
Subunidad 50 del ribosoma
• Inhibe la traslocación de la peptidil ARNt del sitio A al
sitio P
Mecanismos de Resistencia
• Disminución de permeabilidad de la MC o salida activa
• Producción de esterasas que hidrolizan los macrólidos
(Enterobacteriaceae),
• Modificación del sitio de unión ribosómico (protección
ribosómica)
Espectro acción
Cocos gram (+): neumococos, streptococos; NO enterococos, ni S.
aureus resistentes a la Meticilina SARM
• Neumococo resistente a penicilina → macrólidos (la claritromicina puede conservar
actividad)
Atípicos (Chlamydia, Mycoplasma, y Ureaplasma)
• Legionella pneumophila
• Campylobacter jejuni
• Mycobacterium avium-intracellulare (MAC)
H. pylori
T. pallidum, B. pertussis, Corynebacterium diphtheriae, N.
gonorrhoeae
Farmacocinética
Absorción:
• Con alimentos ↓ biodisponibilidad (Azitromicina y eritromicina) y ↑
biodisponibilidad (Claritromicina)
• Bio oral: claritromicina 2X > azitromicina 1,5X > mayor que eritromicina.
Distribución:
• Buena distribución en amígdalas, pulmón, riñon, mucosa gástrica y
próstata, incluyendo intracelular (bacterias intracelulares)
• solo pasa a SNC en presencia de inflamación (meningitis, toxoplasmosis)
• Pasa barrera placentaria y leche.
Metabolismo:
Eliminación:
• Hígado
• Bilis en gran parte y por orina, sobre todo la Azitromicina.
Reacciones Adversas
Trastornos GI
(Eritromicina,
azitromicina >
claritromicina),
por el agonismo
de receptores de
motilina
Sordera
(reversible) a dosis
altas, vértigos,
acúfenos solo en
dosis elevadas,
son reversibles
Alérgicas:
erupción,
eosinofilia, fiebre
que desaparecen
al retirar fármaco
Prolongación del
intérvalo QT
Usos clínicos
• Primera elección: Neumonía por Mycoplasma
pneumoniae y Legionella peumophila; difteria; tos
ferina y gastroenteritis por Campylobacter jejuni
• Uretritis No gonocócica (azitromicina) y gastritis por H.
Pylori (claritromicina)
• No prescribir en uretritis por Trichomonas vaginalis
• 1ra elección en pacientes alérgicos a penicilina
LINCOSAMIDAS
Clindamicina
• Es un compuesto con un radical cloro derivado de la lincomicina, un
antibiótico elaborado por Streptomyces lincolnensis
MECANISMO DE ACCIÓN
Inhibe la formación del complejo de iniciación al unirse a la subunidad
50S.
Espectro
•
•
•
•
•
•
•
•
S. aureus (SAMS)
Streptococcus
Peptococcus
Peptostreptococcus
C. perfringens
B. fragilis
Actinomices
Nocardia
Resistencia
•Enterococos
•Aerobios gram(-)
Farmacocinética
•
•
•
•
A: administración oral, IV o tópica; BO: 85-90%
D: UP: 90-95%; VD: 1,1 l/kg; atraviesa placenta
M: hepático
E: renal y biliar. T1/2: 3 hs
• Administrar 1hr antes o 2 Hrs después de la ingesta de
cationes divalentes o trivalentes ya que disminuyen la
absorción
EFECTOS ADVERSOS
• Diarrea, naúseas y exantema
• Sobreinfección intestinal
• Bloqueo neuromuscular
• Hipersensibilidad
USOS CLINICOS
• Tratamiento de infecciones de la piel y tejidos blandos causadas por
estreptococos y estafilococos.
• S. aureus resistentes a la meticilina (Comunitario)
• Infecciones anaerobias mixtas (siempre asociado)
• Infecciones intraabdominales
• Aborto séptico
• Enfermedad pélvica inflamatoria
• Absceso pulmonar
• Prevencion de endocarditis en cardiopatía valvular para
procedimientos dentales en px alérgicos a la penicilina
ESTREPTOGRAMINAS
Quinupristina-Dalfopristina (Combinacion de estreptogramina B y A)
Inhiben a la subsunidad 50S
Activa contra
Cocos gram+ resistentes a otros farmacos y E. faecium
• Usos clínicos
• Infecciones por estafilococos o E. faecium resistentes a la
vancomicina
OXAZOLIDINONAS
• Linezolid
• Inhibe la subunidad 50S (Porcion 23S)
• Espectro de accion
• Cocos, bacilos, anaerobios gram+
• Usos clinicos
• Infecciones por E. faecium resistente a vancomicina
• NAC/NIH
• Efectos adversos
• Trombocitopenia
• Anemia
• Neutropenia
• Neuropatia
• Acidosis lactica
GRACIAS
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