Subido por Angela Mongui

Aleatorización mendeliana

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Aleatorización mendeliana: una prueba novedosa
de la hipótesis de entrada y modelos
de interacción gen-ambiente
DANIEL E. IRONS, MATT McGUE, WILLIAM G. IACONO, Y
WILLIAM S. OETTING
Universidad de Minnesota
Resumen
Determinar si el comportamiento de consumo de alcohol en la adolescencia
proporciona una "puerta de entrada" que conduce al mal uso de otros psicoactivos
sustancias y comportamiento antisocial, genotipamos 180 adoptados adolescentes
asiáticos para determinar si heredaron el
deficiente de la enzima aldehído deshidrogenasa 2 (ALDH2) que es importante en
el metabolismo del alcohol. Establecido
en el modelo de entrada, planteamos la hipótesis de que aquellos con actividad
enzimática normal (70% de la muestra) que comenzaron a usar mal
el alcohol también usaría indebidamente otras drogas y mostraría tendencias
antisociales. Aquellos con deficiencia enzimática (30%),
debido a que experimentan efectos secundarios desagradables asociados con el
consumo de alcohol, se esperaba que mostraran menos evidencia de alcohol
mal uso y, por lo tanto, es menos probable que progrese al mal uso de otras
sustancias o participe en actos antisociales. Consistente
Con investigaciones anteriores, encontramos que la deficiencia de ALDH2 se
asoció significativamente con tasas más bajas de consumo de alcohol.
y emborracharse pero sin haber probado nunca el alcohol. Contrariamente al
modelo de puerta de enlace, no encontramos evidencia de que
La deficiencia de ALDH2 se asoció con tasas más bajas de uso de sustancias sin
alcohol o antisocialidad. Finalmente en un
Al examinar los factores que pueden moderar el impacto de la protección
metabólica debido a la deficiencia de ALDH2, nosotros
identificó a los hermanos en lugar de a los padres como la principal fuente de
efecto ambiental familiar sobre el consumo de alcohol entre los adolescentes.
La mayoría de las personas comienzan a beber en algún momento durante
adolescencia. En los Estados Unidos, por ejemplo,
El inicio del consumo de alcohol ocurre típicamente en
midalescencia y se intensifica rápidamente a partir de entonces
el alcohol aumenta de aproximadamente 50%
entre alumnos de 8º grado al 72% en alumnos de 10º grado y
82% en alumnos de 12º grado. Aunque el consumo de alcohol en
la adolescencia puede considerarse en algunos casos una
Característica "normal" de la experimentación juvenil
El acetaldehído es el producto primario de la primera etapa del alcohol
La aldehído deshidrogenasa
(ALDH) familia de enzimas, ALDH2 en particular, contiene los agentes más importantes para
El metabolismo del acetaldehído a menos tóxico
acetato. Una forma variante del alelo ALDH2 exists, ALDH2 * 2 , que imparte una gran reducción
Actividad enzimática ALDH2. El mutante dominante
La variante ALDH2 * 2 del gen es prácticamente noconocido en poblaciones distintas de las de Oriente
Asiáticos, en los que hasta el 50% de la población
lation lleva al menos una copia de la variante
(Goedde et al., 1992). Individuos heterocigotos
para ALDH2 * 2 tienen menos del 10% de ALDH
función de aquellos homocigotos para la naturaleza salvaje
lele (Wang, Nakajima, Kawamoto y Honma,
2002), y portadores homocigotos de ALDH2 * 2
tener una oxidación extremadamente baja a totalmente ausente
de acetaldehído por la enzima ALDH
Los portadores ALDH2 * 2 brindan protección contra
El desarrollo del alcoholismo. Entre Oriente
Asiáticos, ALDH2 * 2 es mucho menos común en alco-
holics que no alcohólicos (Higuchi et al.,
2004) y personas con un alelo ALDH2 * 2
bebe con menos frecuencia y consume cantidades más pequeñas
de alcohol cuando beben (Takeshita, Morimoto, Mao, Hashimoto y Furuyama, 1994).
Aunque el riesgo de desarrollar alcohol
la psicopatología relacionada se experimenta universalmente
Sally en diversos grados, ningún otro solo conocido
el polimorfismo produce una protección tan sustancial
acción contra la psicología potencialmente adversa
Impacto cal del consumo de alcohol.
Usando la aleatorización mendeliana, podemos
hacer uso de cualquier diferencia natural
en el comportamiento de beber entre personas que llevan
el alelo deficiente ALDH2 y los que lo hacen
no para probar la hipótesis de la puerta de enlace
En Mendelian corrió
dominación, la asignación aleatoria ocurre en la meiosis cuando algunos individuos heredan
una forma deficiente de la alenzima dehído deshidrogenasa 2 (ALDH2) y otros no. Se espera que aquellos con
deficiencia de ALDH2
beber menos Luego se realiza una prueba de la hipótesis de puerta de enlace determinando
si también muestran reducciones
en otros indicadores de desinhibición adolescente.
De este modo El estado del alelo ALDH2 se puede percibir como directamente
análogo a la asignación al azar grupos de tratamiento controlado en un experimental
estudio: si la teoría de la entrada es correcta, esperamos que las personas con
deficiencia de ALDH no solo beberían con menos frecuencia, sino que también usa
otras sustancias menos y muestra menos comportamiento desinhibido en relación
con las personas que no heredó la deficiencia de ALDH.
Algunas personas con
La deficiencia de ALDH2 se vuelve alcohólica afectado por factores en el ambiente de
crianza
ALDH2 está amortiguado por los cambios ambientales. Japón Los ics con deficiencia de
ALDH2 crecieron casi seis veces (del 2,5 al 13%) de 1979 a 1992, un período
Ambos factores genéticos y ambientales claramente influir en las diferencias en el
consumo de alcohol adolescente.
Podríamos esperar que un adolescente
quien hereda la deficiencia de ALDH2 puede ser más
Es probable que beba a pesar de los efectos adversos del alcohol.
hol si criado en una familia de grandes bebedores en lugar
que en una familia de abstemios (Barnes, 1990).
El presente estudio utilizó una muestra única de
adolescentes adoptados para explorar el comportamiento
correlatos de deficiencia de ALDH2. La muestra
consiste en adolescentes que habían nacido en
Asia y colocado como infantes en los Estados Unidos
y criado por padres adoptivos caucásicos. Esta
nos permitió explorar no solo cómo ALDH2
la deficiencia afecta el comportamiento de beber en un no
Cultura asiática, pero también cómo es esta expresión
afectado por factores en el ambiente de crianza
sin confusión por efectos genéticos correlacionados
¿La deficiencia de ALDH2 está asociada con una
reducción en el consumo de alcohol entre los
adolescentes asiáticoamericanos?
¿La deficiencia de ALDH2 está asociada con una
reducción
uso de otras sustancias y desinhibido ser
comportamiento como predice el modelo de puerta
de enlace?
¿Qué factores en el entorno familiar?
disminuir los efectos protectores de ALDH2
deficiencia
Porque la evaluación de seguimiento
En curso, este informe preliminar se basa
sobre los 180 adolescentes adoptados de Asia Oriental que
había completado la evaluación de seguimiento y
tenía datos disponibles para este informe.
El ADN era extraído de hisopos bucales utilizando el epicentro
Kit de extracción de ADN BuccalAmp
Entre los 180 participantes del SIBS de Asia Oriental
genotipado para ALDH2 , 128 (71.1%) fueron
ALDH2 * 1 / ALDH2 * 1 homocigotos, 8 (4.4%)
fueron ALDH2 * 2 / ALDH2 * 2 homocigotos, y
44 (24,4%) eran ALDH2 * 1 / ALDH2 * 2 heterocigotos Las frecuencias de genotipo no fueron diferentes.
significativamente del equilibrio de Hardy-Weinberg,
x 2 (1 df ) ¼ 2.62, p . .05, (Thomas, 2004)
Porque la literatura es consistente en mostrar
que una sola copia del alelo ALDH2 * 2 es suficiente
capaz de experimentar un efecto protector contra
consumo abusivo de alcohol, el ALDH2 * 2 / ALDH2 * 2
homocigotos y ALDH2 * 1 / ALDH2 * 2 heterolos cigotos se fusionaron para formar un ALDH2
La educación de la madre y la educación del padre.
ción En promedio, la muestra tiene 18 años.
y aproximadamente dos tercios de los participantes son femeninos.
El exceso general de mujeres.
en relación con los hombres refleja el desequilibrio de género
de bebés adoptados del este de Asia y no un
sesgo de muestreo. De acuerdo con la demografía
ics de adopción, los padres adoptivos tienen mayor
tasas de educación universitaria que las mínimas generales
población de nesota
Porque es probable que las personas no sepan
su estado ALDH2 antes de su primer intento de alcohol
hol, no esperábamos, ni encontramos, una asociación
ciación entre el estado de ALDH2 y tener alguna vez
Identificar factores en el
ambientes familiares de adolescentes adoptados
La adolescencia es un período donde puede haber una fuerte presión de grupo para usar alcohol
y otras sustancias.
Es probable que los efectos de la deficiencia de ALDH sean
el resultado de un deseo reducido de beber
tiempo debido a la experiencia de la toxicidad del alcohol
icity Nuestro hallazgo de que la deficiencia de ALDH era
asociado con un comportamiento de bebida disminuido
en nuestra muestra de adolescentes adoptados es consistente
carpa con esta hipótesis
En una muestra de adolescentes adoptados de Asia
Oriental,
tanto la cantidad como la frecuencia de beber y la
tendencia a emborracharse se asociaron con
Estado de ALDH2 tal que los participantes con el
forma deficiente de la enzima ALDH (aquellas
con el alelo ALDH2 * 2) exhibió menos
comportamiento de bebida.
Sin embargo, incluso en presencia de
este, el factor de protección genética más fuerte
conocido contra el comportamiento de beber, la
familia
El medio ambiente importaba.
Los individuos con deficiencia de ALDH adoptados
todavía eran capaces de ser
influenciado, por ejemplo, por el consumo de
alcohol de
sus hermanos, de tal manera que sus propios
el consumo de alcohol fue elevado en comparación
con ALDH
individuos deficientes con niveles más bajos de
exposición a tales influencias ambientales.
No obstante, podemos proporcionar evidencia de
el uso válido de ALDH2 como un proxy aleatorio
natural para el consumo de alcohol; sin embargo, a
diferencia de
consumo de alcohol, medidas de comportamiento
desinhibido
y el uso de otras sustancias no difirió en
ALDH2 variantes alelo
Estos datos, por lo tanto, no
Apoyar la proposición de que el consumo de
alcohol en los adolescentes es una puerta de entrada
al uso de otras sustancias y
comportamiento desinhibido, y sugerir que las
intervenciones que se dirigen específicamente a los
adolescentes
beber (p. ej., mediante una regulación más estricta
del alcohol
proveedores) pueden tener un impacto limitado en
otros aspectos del comportamiento problemático de
los adolescentes.
los
hecho de que observamos una asociación entre el
consumo de alcohol y otras medidas de consumo de
sustancias
y desinhibición conductual entre los participantes
no deficientes en ALDH2 en el presente
muestra pero no encontró ninguna evidencia de una
causa
La conexión entre los comportamientos da crédito a
la perspectiva de que gran parte de la comorbilidad
entre los comportamientos desinhibidores
en cambio, puede deberse a un común latente
factor etiológico
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