Implicaciones de Epigenética y Reglamento del estrés sobre

Implicaciones de la Epigenética y regulación del estrés sobre la Investigación y Desarrollo
del Cuidado de bebés prematuros
Journal of Obstetric, Gynecologic, & Neonatal Nursing Volume 44, Issue 2, pages 174–182,
March/April 2015
RESUMEN
La epigenética se refiere a modificaciones químicas que conducen a cambios en la
expresión génica sin ninguna alteración de la estructura del ADN.
Durante las últimas décadas, el progreso biomédico ha contribuido a mejorar las tasas de
supervivencia de los recién nacidos prematuros. Sin embargo, como el objetivo de atención
primaria ha permitido la supervivencia y la optimización a largo plazo de la salud, el
nacimiento prematuro y sus consecuencias siguen constituyendo un problema de salud
importante en todo el mundo para los proveedores de atención de la salud perinatal y
pediátrica. De hecho, a pesar de que el rango de la morbilidad en los recién nacidos
prematuros está relacionado con la falta de madurez del cerebro y las condiciones clínicas,
existe una creciente evidencia de que el estado de salud recién nacidos prematuros puede
ser al menos en parte debido a factores estresantes físicos y psicosociales experimentados
durante la estancia en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN). En el desarrollo
humano, la vida postnatal temprana representa una fase sensible para la plasticidad
cerebral infantil (es decir, la neuroplasticidad). La neuroplasticidad se refiere a los ajustes
funcionales del cerebro basado en procesos neuronales como sinaptogénesis, poda (es
decir, la reducción en el número de sinapsis y número de axones) y la mielinización, que a
través de una serie continua de interacciones dinámicas entre las influencias genéticas,
condiciones ambientales, y experiencias conduce a cambios en la arquitectura del
cerebro. Durante este período, el cerebro infantil es particularmente vulnerable o receptivo
a la calidad de la experiencia. Por lo tanto, el estrés puede tener un profundo efecto en el
cerebro inmaduro, ya que este se está organizando. El ambiente de la UCIN es
inherentemente estresante para los niños, y podría ser sólo parcialmente adecuada para
las
necesidades
de
desarrollo
neurológico
de
los
recién
nacidos
prematuros. Procedimientos que causen dolor y los altos niveles de estimulación física (por
ejemplo, las luces y los sonidos de la exposición) pueden afectar a la funcionalidad del
sistema nervioso y neuroendocrino central. Por otra parte, el nacimiento prematuro se
asocia con la separación materna prolongada. La atención materna temprana va
acompañada de procesos bioconductuales que apoyan las dimensiones de desarrollo
fisiológico, conductuales y neuronales asociados específicamente con la reactividad al
estrés y adaptación del medio ambiente. En particular, durante el período inicial de la
neuroplasticidad, el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, es una vía reguladora clave que
coordina la regulación del estrés y está mediada por la atención materna. La evidencia
sugiere varias ventajas de la cercanía de los padres del bebé durante la atención
hospitalaria que pueden, mediar respuestas conductuales y neuroendocrinos infantiles. Por
ejemplo, los bebés prematuros en manos de sus madres durante una intervención dolorosa,
es decir, la punción del talón, tienen menos llanto y menos muecas de dolor que un grupo
control de niños que fueron envueltos en la cuna para el mismo procedimiento. Contacto
Piel a piel con la madre ha demostrado obtener efectos protectores sobre trayectorias
neuro-conductuales y para ser eficaz en la reducción de las respuestas de cortisol al dolor
en los bebés nacidos prematuramente. Una más prolongada y frecuente presencia de los
padres en la UCIN se asocia con menos estrés y mayor estabilidad neuro-conductual en
recién nacidos prematuros. En los últimos años, se ha propuesto que el funcionamiento
temprano del eje HPA es modulado por interacciones del medio ambiente por un gen X que
se producen a nivel de la regulación epigenética de la transcripción génica. La epigenética
se refiere a los procesos que conducen a cambios estables en la expresión génica sin
ninguna alteración concomitante en la secuencia de ADN. Evidencias emergentes apoyan
la participación de los mecanismos epigenéticos en la regulación del estrés. En este sentido
se está produciendo un campo reciente de investigación llamado "la epigenética de
comportamiento". Se reconoce cada vez más que las modificaciones epigenéticas son
sensibles a la regulación de los estímulos ambientales, son al menos parcialmente
dependiente del contexto, y permanecen estables durante toda la vida, contribuyendo
a la formación de fenotipo del individuo. Por lo tanto, cabe preguntarse si los
mecanismos epigenéticos tienen una potencial aplicabilidad al estudio de los efectos del
medio ambiente de la UCIN sobre la reactividad al estrés en los bebés prematuros.
Efectos de la exposición El estrés temprano sobre Cerebro y el eje HPA
El eje HPA es uno de los sistemas principales que intervienen en la reactividad y la
regulación del estrés. Como parte de este sistema, la hormona liberadora de corticotropina
que se transporta desde el hipotálamo a la glándula pituitaria, la estimulación de la
liberación de la hormona adrenocorticotrópica, que a su vez conduce a la secreción
periférica de glucocorticoides (cortisol en los seres humanos) de las glándulas
suprarrenales en el torrente sanguíneo. Sin embargo, es potencialmente perjudicial si la
actividad del eje HPA se prolonga en el tiempo como consecuencia de condiciones de
estrés crónico o persistente.
Se necesitan mecanismos de retroalimentación para regular la secreción de cortisol y para
mantener la homeostasis. La función reguladora HPA se activa por la liberación de cortisol
suprarrenal que se une a los receptores de glucocorticoides, e inhibe la actividad del eje
HPA a través de un bucle de retroalimentación negativa. Incluso durante la primera infancia,
el eje HPA sostiene reactividad adaptativa al estrés de los entornos físicos y sociales. Sin
embargo, el valor adaptativo de la respuesta al estrés está relacionado con la duración, el
tiempo y la intensidad de las condiciones difíciles y estresantes. Los recursos genéticos
están presentes en varias áreas del cerebro (por ejemplo, la amígdala, el hipocampo y la
corteza prefrontal) y experiencias adversas en la infancia caracterizada por el estrés
elevado y crónica (estrés tóxico) puede ejercer efectos nocivos sobre el desarrollo de la
arquitectura del cerebro con una pérdida de arborización dendrítica y un efecto negativo en
la sinaptogénesis.
Un factor adverso adicional es que durante condiciones de estrés tóxico, el apoyo
ambiental, es insuficiente o no pueden regresar a los sistemas de respuesta al estrés de la
persona de nuevo a la línea de base. Los niños y adolescentes con antecedentes de
maltrato muestran evidencia de alteración de la actividad del eje HPA y volúmenes más
pequeño a nivel intracraneal y cerebral y de la sustancia blanca cortical prefrontal que los
controles no maltratados. Incluso exposiciones crónicas y extendidas de condiciones
ambientales negativas tienen un efecto significativo en el desarrollo del cerebro infantil. La
exposición prolongada a las condiciones socioeconómicas bajas durante la edad preescolar
fue predictivo de reducción de volumen en varias áreas cerebrales en la infancia media. En
general, la evidencia ilustra que el estrés tóxico puede aumentar la presión sobre los
sistemas de regulación de tensión, lo que lleva a la programación del eje HPA híper o hiposensibles que funcionan y que contribuyen al grado de susceptibilidad o resiliencia de un
individuo a un mayor desafío de la vida
Nacimiento prematuro y UCIN Hospitalización como condición estrés tóxico
Durante la estancia en la UCIN, los bebés prematuros están expuestos a factores de estrés
doloroso, fuerte, frecuente y prolongado en un contexto en el que el estrés búfer y los
factores de protección, tales como la atención materna son menos disponibles. Hasta cierto
punto, esta situación representa una condición de estrés tóxico asociado con varios
resultados negativos del desarrollo. Por ejemplo, la exposición crónica temprana a la
estimulación dolorosa se ha asociado con la respuesta neuroendocrina alterada y de larga
duración alteraciones cerebrales. Durante la estancia en la UCIN, los niveles de cortisol
basales de los bebés prematuros suelen ser humedecido, con un interruptor posterior hacia
la híper-secreción de cortisol a las 8 y 18 meses y una inversión de este patrón en edad
escolar. En un reciente estudio de neuroimagen, se informó que los bebés prematuros
expuestos a niveles más altos de estrés durante su hospitalización UCIN mostraron una
reducción proporcional de los parietales y la región frontal y la conectividad alterada dentro
de los lóbulos temporales en el momento del alta UCIN.
Independientemente de los factores de riesgo perinatales, el número de contacto piel-piel
de última hora y procedimientos invasivos durante la estancia en la UCIN se asoció con el
grueso del volumen cortical a los 7 años de edad, en los niños prematuros nacidos. Aunque
estos resultados proporcionan una clara asociación entre las experiencias estresantes
temprana y los resultados a corto y largo plazo, los mecanismos que median estos procesos
permanecen parcialmente comprendidos.
Vida temprana Eventos estresantes y cambios epigenéticos
Uno de los mecanismos epigenéticos más investigados, se produce cuando un grupo metilo
se une a los sitios ricos en
citosina, es decir, Citosina-fosfato-Guanina (CpG) di-
nucleótidos. Este proceso, que resulta en una inhibición de la actividad transcripcional, es
también conocido como silenciamiento génico. Aunque la metilación del ADN se produce
predominantemente en cada sitio CpG, la metilación en el nivel de la región promotora de
un gen es crítica para la expresión génica. Metilación del ADN en los sitios CpG en los
promotores de genes se ha estudiado en relación con el estrés resultante de estados
dolorosos y condiciones psicosociales. Hay pruebas de que el dolor es una respuesta de
estrés complejo en el que el eje HPA juega un papel fundamental. Además, la investigación
reciente proporciona pruebas de la existencia de la metilación mediada por la regulación
del promotor de los genes asociados con condiciones nociceptivas dolorosas. Por otro lado,
la metilación del ADN de NR3C1, un gen relacionado con el estrés codificado para los
recursos genéticos del hipocampo, se asocia con la exposición temprana a estrés social.
Por lo tanto, las variaciones en la atención materna afectan el eje HPA a través de cambios
epigenéticos estables y duraderas de un gen relacionado con el estrés. Puede ser posible
que las futuras investigaciones sobre muestras en riesgo (por ejemplo, niños con
nacimientos prematuros u hospitalizaciones UCIN) puede arrojar nueva luz sobre los
mecanismos epigenéticos implicados en la mejora de los factores de riesgo tempranos y el
apoyo a los factores protectores asociados con el cuidado temprano.
Los primeros eventos adversos y metilación del ADN: la investigación con seres
humanos
La época intrauterina y la vida postnatal temprana son períodos críticos para la plasticidad
cerebral en el cerebro en desarrollo infantil humano. El estado de metilación de un gen
humano NR3C1en los recién nacidos es sensible a las alteraciones del medio ambiente
intrauterino y el estrés materno durante el embarazo. Los bebés nacidos de madres que
tuvieron un alto número de síntomas de depresión durante el tercer trimestre del embarazo
habían aumentado la metilación del ADN en el NR3C1 región promotora de los recursos
genéticos. En cuanto a la vida postnatal, la metilación del ADN se ha encontrado en
asociación con experiencias tempranas de abuso o maltrato y con la exposición a estrés
materno durante el primer año de vida. La exposición al estrés de los padres, medida como
una puntuación compuesta entre cinco dominios: la depresión, la familia expresa la ira, el
estrés parental, sobrecarga de rol, y el estrés financiero, se ha relacionado con niveles más
altos de metilación del ADN durante la adolescencia.
El nacimiento prematuro debido a infecciones obstétricas, tales como corioamnionitis y
funisitis, se encontró que se vinculado con la metilación del ADN significativa en el
gen PLAGL1.
Preguntas importantes y direcciones futuras de investigación de Comportamiento
Epigenético para prematuros
En el caso de parto prematuro, sería interesante investigar si la estancia en la UCIN, lo que
implica una serie de eventos estresantes (es decir, los procedimientos dolorosos,
separación materna temprana), se asocia con marcadores epigenéticos. Un punto crítico
es que los infantes presentan una gran variabilidad individual en la susceptibilidad al
estrés. En consecuencia, no hay mecanismos informales entre el estrés, los cambios
epigenéticos, y el fenotipo que puede ser totalmente distinto.
El primer problema es que los bebés prematuros son un grupo heterogéneo, variado en
función de un conjunto de variables perinatales (por ejemplo, peso al nacer, edad
gestacional, complicaciones clínicas, etc.) y los factores contextuales (por ejemplo, la
calidad de la atención en el desarrollo UCIN). Esto implica diferentes condiciones infantiles
que podrían interactuar de manera compleja, por lo que probablemente afectan a los
mecanismos epigenéticos en forma impredecible.
En segundo lugar, la mayor investigación epigenética implica a modelos animales y la
exposición al estrés perinatal en los animales no puede tener efectos negativos
comparables en los bebés humanos.
Un tercer problema es que en los seres humanos que viven podemos medir marcadores
epigenéticos sólo en los tejidos periféricos, sin la inspección directa de los correlatos de la
transcripción de los niveles de metilación del ADN. A pesar de estas limitaciones
metodológicas, los últimos estudios en animales y humanos han aportado pruebas de los
mecanismos epigenéticos similares que regulan la actividad transcripcional del gen NR3C1
en diferentes tejidos (es decir, sangre periférica frente a las células del cerebro). Esto
sugiere que la metilación periférica (por ejemplo, linfocitos de la sangre) los marcadores
podrían ser adecuadas para orientar los cambios epigenéticos en el funcionamiento del eje
HPA. Una mejor comprensión de las modificaciones epigenéticas relacionadas con el
estrés en la UCIN temprana podría ofrecer oportunidades para el estudio de los efectos
beneficiosos de un ambiente de principios positivos o incluso la investigación sobre los
efectos de intervención. Se puede especular que los procesos epigenéticos pueden variar
dependiendo de la etapa del desarrollo neurológico de las regiones del cerebro en el
momento de la exposición al estrés. La identificación de dichos períodos sensibles de
plasticidad mayor podría apoyar el desarrollo de las intervenciones programadas y dirigidas
a reducir los resultados negativos. Los estudios en animales han puesto de manifiesto que
la metilación del estrés dependiente y temprano podría ser revertida a través de las
intervenciones de atención de alta calidad. Estos resultados plantean la intrigante
posibilidad de que la calidad de las prácticas de atención UCIN puede ser eficaces para
reducir la exposición de los lactantes prematuros con el estrés a través de mecanismos de
protección epigenéticos (es decir, contacto piel a piel, la cercanía de los padres, los
procedimientos de control del dolor para niños, etc.).
Implicación para la Práctica
A pesar de que sigue siendo un escenario hipotético, es posible especular que los
marcadores epigenéticos podrían tener algunas implicaciones clínicas para el manejo del
dolor infantil y el cuidado del desarrollo infantil. Por ejemplo, una fuerte evidencia de
asociación entre los niveles de metilación de ADN y la sensibilidad al dolor se ha encontrado
recientemente en humanos. En consecuencia, se podría esperar que en los recién nacidos
prematuros, los niveles de metilación de ADN pueden usarse como marcadores de la
sensibilidad al dolor infantil. También es interesante plantear la hipótesis de que las
variaciones epigenéticas podrían utilizarse para documentar los correlatos biológicos de los
efectos beneficiosos de las prácticas de atención orientada al desarrollo, tales como el
método canguro y la cercanía de los padres del niño. Por supuesto, los estudios futuros
están garantizados para apoyar aún más las prácticas de las UCIN destinadas a moderar
el efecto del medio ambiente, reducir al mínimo los procedimientos dolorosos y estresantes,
reducir la separación entre padres e hijo, y facilitar la relación padre-hijo.