ASIGNATURA: Inmunología Clínica DOCENTE: Dr. Edison Esteban Mamani Quispe INTEGRANTES: • Cornejo Chavez, Lucero del Carmen • Gomez Alvarado, María Fernanda • Peñaloza Cárdenas, Juan Joseph • Puma Alvarez, Mary Alejandra • Tunqui Garcia, Estiven Elber CUSCO-PERÚ CASO CLÍNICO Descripción del caso Genero Edad 18 meses Masculino Antecedentes patológicos -Neumonía neonatal (hospitalización de 2 meses) -CIV peri membranosa, cabalgamiento aórtico (50%, manejo Qx) -Hemivertebras T6-7 -hipotiroidismo -anemia -Micrognatia moderada Procedente Popayan, Cauca, Colombia; etnia yanaconas Fue remitido a servicio de genética clínica al presentar alteraciones fenotípicas a la inspección Antecedentes familiares y fisiológicos Madre, 21 años, primer embarazo; Padre, 21 años Embarazo no planeado Ingreso tardío a controles prenatales (28 sem) Madre: Ingesta de alcohol en una ocasión sin llegar a la embriaguez Sem 30: hospitalización por embarazo pretérmino procede hacerle cesárea con maduración previa de pulmones con esteroides. Al nacer: peso 1.72kg; no datos de la talla; esfuerzo respiratorio ausente; Apgar 7-9-10 Por lo que requiere ventilación presión positiva por 20 segundos En la semana 32 • Por eco-Doppler, se evidenció: Restricción del crecimiento intrauterino temprano y severo Polihidramnios Presencia de actividad uterina Examen físico Peso: 8kg Talla: 73cm Perímetro cefálico: 45,8cm (DE = -1 a -2) Perímetro abdominal: 52cm Perímetro torácico: 55cm Pabellón drcho.: 4 x 2,5 cm Pabellón Izqdo.: 4,5 x 3 cm Distancia Inter mamilar: 11cm Relación segmento superior/inferior: 1,4 Filtrum: 7cm Pulmones: MV simétrico, roncus bilateral Corazón: Soplo sistólico I/IV audible en todo los focos Abdomen: Hernia umbilical reductible Genitales: normo configurados, testículos dentro del escroto Pies: Solapamiento del segundo artejo del pie derecho e izquierdo. Piel: mancha mongólica, foveóla sacra Neurológico: paciente alerta y activo, Pares craneales conservados, marcha con apoyo, ROT ++/++++, tono fuerza conservados, no signos meníngeos. Examen físico; además se evidenció Microcefalia con braquiplagiocefalia, frente estrecha, asimetría facial, nariz bulbosa, tabique nasal alto, micrognatia Pabellón de implantación baja, hélix grueso plegado con antehélix hipoplásico en concha. Labios gruesos, paladar ojival, úvula centrada, mentón micrognatia, cuello corto, clavículas estrechas, tórax en quilla y cicatriz mediana esternal. Reporte de estudios paraclínicos TSH neonatal: 5,71 µUI/mL (1,3 a 20 µUI/ mL). Rx tórax: Silueta cardiomediastínica normal y formación de hemivértebras a la altura de T7 y T8. No se observa el timo, no áreas de condensación. Ecografía transfontanelar normal. TAC cerebral simple: cabalgamiento de la tabla ósea frontal izquierda Ecografía renal y de vías urinarias normal Cariotipo, 46,XY normal Ecocardiograma: foramen oval con cortocircuito de I a D; CIV por mal alineamiento septal anterior, cabalgamiento en un 50% de la aorta sobre el septum ventricular, con dilatación de cavidades izquierdas y aumento del flujo pulmonar. Polisomnografía: estudio basal tipo I, con alteración en estructura del sueño con 82,5% eficiencia de sueño y fragmentación del mismo, 37% en proporción de sueño MOR. Eventos respiratorios en su mayoría de tipo obstructivo, asociados a ronquidos y saturación se diagnosticó síndrome de apnea pediátrica severa, con importante componente central. Fibrobroncoscopia: laringitis por reflujo y laringomalacia leve. En el estudio citogenético molecular (Chromosomal microarray en sangre) se encontró una deleción de 2,5 Mb en la región 22q11.21 DISCUSIÓN Es el caso de un paciente con diagnostico clínico, paraclínico sin antecedentes familiares de síndrome de Digeorge por la presencia de anomalías cardiacas y craneofaciales, y con estudio citogenético confirmatorio para la deleción 22q11.21. Al encontrar un cuadro sugerente de Sd de Digeorge se debe realizar un estudio analítico e inmunológico: conteo diferencial de leucocitos, cuantificar IgG, IgA, IgM; ecografía renal y ecocardio para descartar alteraciones hibridación genómica comparativa con microarreglos Por la variabilidad genética del Sd debe realizar CGH , prueba apropiada para detección de deleciones 22q11.2. y si no es posible, hacer un estudio FISH para 22q11.2 con un cariotipo. Por ser rara, es una causa importante de morbimortalidad que se dx tarde o subdiagnostica (retraso tto, aparición de complicaciones) pues las características craneofaciales pueden estar ausentes o ser sutiles en no caucásicos y <10 años En la región de deleción se encuentra el gen TBX1 (mayor contribuyente del fenotipo); y otras como: • Mutaciones puntuales del TBX1 o en CHD7, exposición neonatal a isotreonina o glicemia elevada. Es importante el seguimiento, acompañamiento e información de estos pacientes por el trabajo multidisciplinario para sus requerimientos medicinales y quirúrgicos SÍNDROME DE DiGEORGE • Síndrome velocardiofacial o síndrome de deleción 22q11 • Tríada clásica de cardiopatía congénita, endocrinopatía con hipocalcemia e inmunodeficiencia primaria • 85-90% microdeleciones homocigóticas en el cromosoma 22q11.2 • Alteraciones en la migración de las células del neuroectodermo de la cresta neural (tercera y cuarta bolsas y los arcos faríngeos) • defectos del primero y sexto arcos branquiales y bolsas faríngeas • gen Tbx1: en el brazo largo (q) del cromosoma 22 en la posición 11.21 Deleción cromosómica más frecuente Prevalencia estimada de 1 por cada 4.000 nacidos vivos Segunda causa de retraso en el desarrollo Una de las principales causas de cardiopatía congénita Alteraciones inmunes son el resultado de un desarrollo tímico deficiente Aplasia es la alteración más severa (antibióticos profilácticos y trasplante tímico) La disfunción de linfocitos T es la característica más frecuente Mayor susceptibilidad a infecciones respiratorias o gastrointestinales Muerte neonatal temprana, pocas características clínicas o se presentan con un compromiso leve Malformaciones vasculares de tipo conotroncal- manifestaciones más comunes • Comunicación interauricular/ventricular • Estenosis valvular pulmonar Atresia pulmonar Estenosis de la arteria subclavia Origen cervical de la arteria subclavia Transposición de grandes vasos Cianosis, dificultades en la alimentación, fatiga y falla en el medro Hipocalcemia por hipoparatiroidismo de la hipoplasia de las glándulas paratiroideas Inicio temprano, en las primeras 72 horas de vida – asintomática Inicio tardío, que se presenta luego del séptimo día de vida (irritabilidad, llanto de tono alto, temblores, convulsiones, apnea, cianosis, hipotonía, hipertonía, vómito y prolongación del intervalo QTc ) Hipoplasia o aplasia del timo Disfunción de linfocitos T Evaluación inmunológica, ya que las infecciones se pueden presentar antes, durante o después de la cirugía para la corrección del defecto cardíaco • Sospecha clínica o por laboratorio del síndrome, se deben identificar las bases genéticas • Transmisión autosómica dominante • Citogenética - cariotipo con bandeo G de alta resolución • Hibridación fluorescente in situ (FISH) con sondas específicas. • Sensibilidad mayor del 80% para la detección de las microdeleciones Abordaje inmunológico inicial del paciente con sospecha de SD22q11 CMV Hemoleucograma Evaluación linfocitos en SP Infecciones Tej. tímico accesorio o localización aberrante linfopenia Tractos respiratorio superior e inferior: otitis media, sinusitis, neumonías Tracto GI: Diarrea crónica Citometría flujo Citometría flujo LB: Infancia Hemoleucograma LT CD3+, NK: edad 50-70% de linfocitos totales circulantes: LT TRITEST(parcial) LT CD3+, relación CD4:CD8 inmunodeficiencia LT período neonatal y 1er año de vida ↓ 2 años Lento SD22q11 compromiso inmune VEB SD22q11 completo (inmunodeficiencia grave) inmunodeficiencia combinada severa Factores de riesgo Estudio del timo • Enterovirus • Adenovirus • Parainfluenza • Rotavirus bacterias, micobacterias (infección posvacunal con M. bovis o BCG diseminadas), parásitos y hongos (Candida spp., Aspergillus y Pneumocystis jirovecii) Oportunistas MO Cada 6 meses Estrato socioeconómico Condiciones ambientales Defectos anatómicos Alergias Desnutrición Seguimiento inmunológico del paciente con SD22q11 Posteriormente a la evaluación inicial de cada paciente, se debe realizar un plan de seguimiento riguroso para determinar la evolución de la inmunodeficiencia en cuanto a su resolución o persistencia. En algunos pacientes se identifican anormalidades inmunológicas adicionales. Sin embargo, la madurez inmunológica que se adquiere con la edad es importante antes de considerar algunas de las pruebas que detallamos a continuación: • Respuesta proliferativa de LT a antígenos específicos. • Dosificación de inmunoglobulinas séricas. • Cuantificación de anticuerpos específicos en respuesta a la vacunación. Pautas de manejo clínico de la inmunodeficiencia en pacientes con SD22q11 Recomendaciones claves para el manejo de la inmunodeficiencia en pacientes con SD22q11, que deben ser individualizadas según su compromiso inmune (de leve a moderado o grave) y condición clínica. • • • • • • • • Aislamiento del paciente Vacunación Profilaxis contra microorganismos oportunistas Terapia de reemplazo con Ig humana Uso de productos sanguíneos irradiados Reconstitución inmunológica Trasplante de timo Trasplante de médula ósea PROFILAXIS CONTRA MICROORGANISMOS OPORTUNISTAS Prevenir enfermedades por microorganismos oportunistas (Pneumocystis Jirovecii) Inmunodeficiencia grave Aciclovir Infecciones (Herpes virus) TMP-SMX Prevenir candidiasis mucocutánea Fluconazol TERAPIA DE REEMPLAZO CON IG HUMANA Disminuir frecuencia y gravedad de las infecciones Casos en los que se debe considerar reemplazo con IgG IgG < 200 mg/dl IgG entre 200-500 mg/dl IgG > 500mg/dl Exámenes a considerar antes de implementar terapia IgG, IgM, IgE e IgA séricas Anticuerpos específicos a vacunaciones contra neumococo, tétano y difteria Hemoleucograma Función hepática y renal DOSIS INICIAL DE IG 400-600 mg/Kg cada 3 a 4 semanas Individualizar: Gravedad de hipogammaglobulinemia e infecciones. Seguimiento de lo niveles séricos de IgG (intervalos de 3-4 meses) RECONSTITUCIÓN INMUNOLÓGICA • TRASPLANTE DE TIMO LT funcionales (3-6 meses luego del trasplante) y se observa más LT CD4+ que LT CD8+ Repertorio de LT policlonal (Injerto puede sostener el desarrollo de LT normales) Reconstitución inmune TÉCNICA • Obtener tejido tímico del donante – cultivarlo (explantes) – Implantarlo ectópicamente (Musc. Cuádriceps) Suministrar régimen de inmunosupresión (ciclosporina pre y postrasplante) • Evaluar la recuperación de la función tímica • Cuantificar los emigrantes tímicos recientes mediante los TRECS Expresion de marcadores CD31 Y CD45RA en LT CD4+ en sangre periférica TRASPLANTE DE MO Trasferencia adoptiva de células T maduras a través del trasplante de MO Trasplante de timo no está disponible Seguimiento del trasplante (Pacientes inmunosupresos) Caracterización de subpoblaciones de LT CD3+, CD4+, CD3+ y CD8+ (marcadores de superficie como CD45RA , CD45RO y CCR7)
