UNIDAD I BASES DE LA ENFERMERIA NEOPLASICA INTRODUCCIÓN El cáncer no es una enfermedad nueva. Papiros egipcios que datan de aproximadamente el año 1600 a.C. ya la describían. Se cree que fue el médico griego Hipócrates la primera persona en utilizar la palabra “carcinos” (cangrejo) para denominar el cáncer. Cuando la primera autopsia fue realizada por el anatomista italiano Giovanni Morgagni en 1761, se sentaron las bases para el estudio científico del cáncer, también conocido como “la oncología”. En el siglo XVIII, John Hunter fue uno de los primeros en sugerir que se operara un tumor. Cuando el microscopio moderno fue inventado en el siglo XIX, se comenzó a estudiar el cáncer y así nació el “estudio patológico moderno de cáncer”. Según la OMS el Cáncer es la segunda causa de mortalidad a nivel mundial; se le atribuyen 7,6 millones de defunciones ocurridas en el año 2008, es decir un 13% de la totalidad. Cifra a la que no se puede eludir con respecto a la Argentina donde la incidencia de Cáncer es de 217 casos nuevos por 100.000 habitantes por año. Es así como desde ya hace tiempo conocemos la lucha contra el cáncer, esta enfermedad no es algo nuevo con el que se trabaja día a día, desde un centro de salud, una clínica u hospital. Existen tratamientos, terapias, cuidados, medicación que va evolucionando con el tiempo, pero los cuidados básicos que un enfermero cuidador en cualquier área de salud debe tener en cuenta para poder brindarle a sus pacientes la mejor calidad de atención, no puede escapar a su labor, es por ello que se trata de ver en este estudio la importancia de poseer el conocimiento del cuidado al paciente oncológico, y ver más allá de su tratamiento para poder unificar estos cuidados y poder trabajar así en un área donde el cuidado al paciente oncológico sea de relevante importancia y no un paciente más al que se tienen internado. JUSTIFICACIÓN Cada año, el cáncer aumenta su incidencia en la población mundial y el costo de su tratamiento es alto por lo que se ha convertido en un serio problema de salud pública. En la actualidad el estudio del cáncer es una línea prioritaria de investigación biomédica en el mundo tanto en el área terapéutica como la preventiva. La carcinogénesis es un proceso que consta de múltiples fases producidas por daños genéticos y epigenéticos que son inducidos por un carcinógeno. En este proceso las células adquieren una ventaja de crecimiento selectivo y sufren expansión clonal como resultado de la activación y/o inactivación de genes y del microambiente tumoral hipóxico que se genera. En este trabajo se pretende dar un panorama general que inicia con aspectos generales y epidemiológicos para posteriormente ahondar sobre los procesos moleculares que conllevan a la transformación celular. Por último, se hablará sobre las patologías que se consideran urgencias oncológicas. UNIDAD I BASES DE LA ENFERMERIA NEOPLASICA La recogida de datos para desarrollar un plan de cuidados debe ser metódica, planificada y completa para detectar las necesidades de la paciente. Para ello se debe utilizar un instrumento de valoración adecuado, basado en un modelo de enfermería y adaptado para recoger información general, pero también amplia información específica sobre los problemas más frecuentes en una unidad. El concepto de paciente oncológico no se queda solamente en el diagnóstico clínico de esta dolencia, es fundamental para la enfermería conocer cuáles son las necesidades que nos demandan estos enfermos en plano físico, psíquico y social, y cuáles van a ser los cuidados que en el equipo de salud va a ofrecer en cada fase de la enfermedad. Las enfermeras/os que realicen los cuidados a este tipo de pacientes deben tener siempre presentes que sus pacientes no se enfrentan sólo a una neoplasia, sino que también se encuentran frente a la incertidumbre de su futura vida sexual, reproductiva, «pérdida de la feminidad», miedo frente a una posible recidiva del mal... Y otros muchos fantasmas que rondan sus mentes desde el momento mismo del diagnóstico de la enfermedad. 1.1 CARCINOGÉNESIS Los términos oncogénesis o carcinogénesis hacen referencia literal al proceso por el cual se produce el cáncer. Es el proceso por el cual una célula normal se convierte en una célula cancerosa. Se caracteriza por la progresión de varios cambios celulares a nivel del material genético que finalmente desemboca en la reprogramación de la célula provocando que se reproduzca de manera descontrolada, formando una masa maligna. La división celular es un proceso fisiológico que ocurre en casi todos los tejidos y bajo diversas circunstancias. Bajo circunstancias normales, el balance entre la proliferación y la muerte celular programada, usualmente por medio del mecanismo de apoptosis se mantiene estrechamente regulado asegurando de esta forma la integridad de órganos y tejidos. Las mutaciones en el ADN que pueden conducir a una transformación cancerosa interfieren con este proceso de control interfiriendo con el programa que lo controla. El proceso de oncogénesis es causado por estas mutaciones en el material genético de las células normales, que alteran el balance normal entre proliferación y muerte celular. Como resultado se produce una división celular descontrolada y un proceso evolutivo de estas células por medio de selección natural dentro del organismo. La reproducción rápida y descontrolada de células pueden producir tumores benignos y algunos tipos de estos tumores pueden convertirse en malignos que es lo que se conoce como cáncer. Los tumores benignos no se esparcen a lugares lejanos del organismo ni invaden otros tejidos, y por lo general no representan una amenaza para la vida a menos que compriman estructuras vitales o tengan alguna actividad fisiológica (por ejemplo, que sean capaces de producir alguna hormona). Los tumores malignos son capaces de invadir otros órganos, esparcirse a lugares distantes (proceso conocido como metástasis) y convertirse en una amenaza para la vida. El cáncer es, fundamentalmente, una enfermedad de regulación del crecimiento de tejidos. Para que una célula normal se transforme en una célula cancerosa, se deben alterar los genes que controlan el crecimiento y la diferenciación celular. Estos cambios genéticos pueden ocurrir en múltiples niveles, desde la pérdida o ganancia de cromosomas completos, a una mutación puntual que afecta un único nucleótido en el ADN. Existen, sin embargo, dos grandes categorías de genes que son afectados por estos cambios. Los oncogenes pueden ser por ejemplo genes normales que son expresados en niveles anormalmente altos, o genes alterados que presentan nuevas propiedades. En cada caso, la expresión de estos genes promueve un fenotipo maligno de células cancerosas. Los genes supresores de tumores son genes que inhiben la supervivencia, la división celular, u otras propiedades de las células cancerosas. Los genes supresores tumorales a menudo son desactivados por cambios genéticos que favorecen la aparición de transformaciones malignas. Típicamente, se requieren cambios en muchos genes para que una célula normal se transforme en una célula cancerosa. Se requiere más de una mutación para que se produzca la oncogénesis. De hecho, se requiere toda una serie de mutaciones en una cierta clase de genes para que una célula normal se transforme en una célula cancerosa. Solo las mutaciones en aquellos genes que juegan un determinado papel vital en la división celular, en el control de la apoptosis y en la reparación del ADN pueden causar que la célula pierda el control de su propia proliferación. Existen varios esquemas de clasificación para aquellos cambios genómicos que pueden contribuir a la generación de células cancerosas. La mayor parte de estos cambios son mutaciones, o cambios en la secuencia de nucleótidos del ADN. La aneuploidía, es decir, la presencia de un número anormal de cromosomas, es un cambio genómico que no es una mutación, y puede involucrar tanto la ganancia como la pérdida de uno o más cromosomas debido a errores en la mitosis. Las mutaciones a gran escala involucran la pérdida o la ganancia de un fragmento de cromosoma. La amplificación génica se produce cuando una célula adquiere múltiples copias (a menudo 20 o más) de una pequeña región cromosómica, que usualmente contiene uno o más oncogenes y material genético adyacente. Las translocaciones cromosómicas se producen cuando dos regiones de cromosomas separados se fusionan de manera anormal, a menudo en una región característica. Un ejemplo muy bien conocido de esto es el cromosoma Filadelfia, o la translocación de los cromosomas 9 y 22, que ocurre en la leucemia mieloide crónica, y que resulta en la producción de la proteína de fusión BCR-Abl, una tirosina quinasa oncogénica. Los oncovirus, que son un tipo de retrovirus que contienen oncogenes se han categorizado como oncogénicos debido a que son capaces de gatillar el crecimiento de tejidos tumorales en su huésped. Este proceso es a veces referido como transformación viral. Las mutaciones a pequeña escala incluyen a las mutaciones puntuales, deleciones e inserciones, las cuales pueden ocurrir en el promotor de un determinado gen y de ese modo afectar su expresión, o puede ocurrir en la región codificante del gen y alterar la función o estabilidad de su producto proteico. La disrupción de un único gen puede ocurrir también como resultado de la inserción de material genético viral de un virus de ADN o de un retrovirus, y este evento puede provocar la expresión de oncogenes virales en la célula afectada y en sus descendientes. 1.2 ASPECTOS MOLECULARES Y CELULARES A menudo, los múltiples cambios genéticos que desembocan en la aparición del cáncer tardan años en acumularse. A lo largo de este tiempo, el comportamiento biológico de las células premalignas cambia suavemente de las propiedades de las células normales, a aquellas que son típicas de las células cancerosas. El tejido pre maligno presenta un aspecto característico bajo el microscopio. Entre estas características distintivas se encuentran un aumento del número de células en división, cambios en el tamaño y forma del núcleo celular, variaciones en el tamaño y forma de las propias células, pérdida de aquellas características que hacen a la diferenciación y especialización celular, y pérdida de la normal organización del tejido. La displasia, por ejemplo, es un tipo anormal de proliferación celular excesiva caracterizada por la pérdida de la organización normal del tejido, y de la estructura celular en células premalignas. Estos cambios neoplásicos tempranos pueden ser distinguidos de la hiperplasia, que es un cambio reversible en la división celular causado por un estímulo externo, tal como un desbalance hormonal o una irritación crónica. Los casos más severos de displasia son referidos como carcinomas in situ, es decir refiere a un carcinoma que a pesar de que ya está experimentando un crecimiento descontrolado, el grupo de células neoplásicas aún permanece en su ubicación original y no ha invadido otros tejidos. Sin embargo, un carcinoma in situ puede desarrollar una forma invasiva de malignidad, por lo que sí es posible suele ser removido quirúrgicamente. Evolución clonal Al igual que una población de animales, una población de células cancerosas se encuentra sometida a una presión seleccionadora que eventualmente causará la muerte de aquellas células con características menos favorables para su supervivencia, este hecho sumado al proceso de mutación accidental que acompaña a todo proceso de replicación de material genético como generador de variedad; provoca que las células cancerosas realmente evolucionen dentro de un organismo por medio de un mecanismo que es en todo análogo al de selección natural. Este proceso indeseable es llamado evolución somática, y es debido a esto que el cáncer se torna más maligno. La mayor parte de los cambios en el metabolismo que habilita a las células a crecer en un patrón desordenado conducen también a la muerte celular. Sin embargo, una vez que el cáncer comienza, las células transformadas entran en un proceso de selección natural, en la cual aquellas pocas células que presentan cambios genéticos que aumentan sus posibilidades de supervivencia o reproducción continúan replicándose, y muy pronto se convierten en el tipo dominante en el tumor en crecimiento; mientras que por otra parte las células con cambios genéticos menos favorables quedan fuera de la competencia. Este es un proceso en todo similar a aquel por el cual algunos patógenos tales como el SAMR se tornan resistentes a los antibióticos (o como el VIH obtiene resistencia a los antiretrovirales), y es la misma razón por la cual insectos y alimañas se tornan resistentes a los pesticidas. Este proceso de evolución somática es el motivo por el cual las recurrencias del cáncer pueden mostrar resistencia a los agentes quimioterápicos, y hasta en algunos casos, resistencia a la radioterapia. Propiedades biológicas de las células cancerosas En un artículo del año 2000 escrito por Hanahan y Weingerg, las propiedades biológicas de los tumores malignos fueron descritas como sigue: • • • • • • • Adquisición de autosuficiencia en cuanto a señales de crecimiento, conduciendo a un crecimiento descontrolado. Pérdida de sensibilidad a factores reguladores de crecimiento, conduciendo también a un crecimiento descontrolado. Pérdida de la capacidad de entrar en apoptosis, pudiendo de esta forma crecer a pesar de daños en el material genético y de señales anti crecimiento externas. Pérdida de la capacidad de senescencia, conduciendo esto a un potencial replicativo sin límites (literalmente a la inmortalidad). Adquisición de una capacidad sostenida de angiogenesis, permitiéndole al tumor crecer más allá de las limitaciones impuestas por la difusión pasiva de nutrientes. Adquisición de la capacidad de invadir los tejidos vecinos, es decir la característica que define a un carcinoma invasivo. Adquisición de la capacidad de producir metástasis en sitios distantes, una propiedad clásica de los tumores malignos (carcinomas y otros tipos de tumores). El que estos múltiples pasos de desarrollo partiendo de una célula normal hasta llegar a una célula cancerosa sería un evento extremadamente fortuito sin: • Pérdida en la capacidad de reparación de errores genéticos, conduciendo esto a una tasa de mutaciones aumentada (lo que se conoce como inestabilidad genómica), consiguiendo de este modo acelerar la aparición de los restantes cambios. Este tipo de cambios biológicos son clásicos en los carcinomas; otro tipo de tumores malignos tales como los sarcomas pueden no necesitar alcanzarlos a todos. Por ejemplo, la invasión de tejidos y la capacidad de colonizar sitios distantes son propiedades normales de los leucocitos; por lo tanto, estas capacidades no son un paso obligado en el desarrollo de la leucemia. Estos diferentes pasos, o capacidades adquiridas, no tienen que ser necesariamente representativos de mutaciones individuales. Por ejemplo, la inactivación de un único gen, el que codifica para la proteína p53, causa inestabilidad genómica, evasión del mecanismo de apoptosis y un incremento en la capacidad de angiogénesis. No todas las células en un cáncer se encuentran en proceso de división, en cambio, un subgrupo de estas llamadas, son las que se encuentran en proceso de división y son las que generan las células diferenciadas. Mecanismos El cáncer es una enfermedad genética: para que las células comiencen a dividirse descontroladamente, se tiene que producir un daño en los genes que regulan el crecimiento. Los protooncogenes son genes que promueven el crecimiento celular y la mitosis, mientras que los genes supresores de tumores desalientan el crecimiento celular; o provocan una parada momentánea en la división celular para llevar a cabo una reparación del ADN. Típicamente se requiere una serie de varias mutaciones afectando estos genes antes de que una célula normal pueda transformarse en una célula cancerosa. Este concepto es algunas veces referido como oncoevolución. Las mutaciones en estos genes proveen a los tumores de las señales necesarias para que las células cancerosas comiencen a dividirse en forma descontrolada. Sin embargo, la división celular descontrolada que caracteriza al cáncer también requiere que las células en división sean capaces de duplicar todos los genes y componentes celulares mínimos necesarios para crear células hijas funcionales. La activación del mecanismo de glicólisis anaeróbica (el efecto Warburg), el cual no necesariamente es inducido por mutaciones ni en los protooncogenes ni en los genes supresores de tumores, provee la mayor parte de los bloques de construcción necesarios para duplicar los componentes celulares en una célula en división y es, por lo tanto, esencial en el proceso de oncogénesis. Tipos celulares involucrados en el crecimiento tumoral Hay varios tipos celulares diferentes que resultan críticos para el crecimiento tumoral. En particular las células progenitoras endoteliales son una población celular muy importante en el crecimiento de los vasos sanguíneos asociados a los tumores. La hipótesis de que las células progenitoras endoteliales son importantes en el crecimiento tumoral, angiogénesis y metástasis ha sido recientemente apoyada por una investigación publicada en Cancer Research (de agosto de 2010). Esta publicación sostiene que las células progenitoras endoteliales pueden ser marcadas utilizando el Inhibidor de Unión del ADN 1 (ID1 por sus siglas en inglés). Este nuevo hallazgo implica que los investigadores pueden ser capaces de rastrear el movimiento de células progenitoras desde su origen en la médula ósea, su pasaje hacia la circulación sanguínea y de allí hacia el estroma del tumor y su vasculatura. Este hallazgo de que las células progenitoras endoteliales son de hecho incorporadas activamente en la vasculatura del tumor brinda evidencia de la importancia de este tipo celular en el desarrollo de la vasculatura que soporta al tumor y en la metástasis. Y aún más, la ablación de células progenitoras endoteliales en la médula ósea conduce a una significativa disminución en el crecimiento tumoral y en el desarrollo de vasculatura. La continuación de investigaciones en relación a la importancia de las células progenitoras endoteliales puede representar el descubrimiento de nuevos blancos terapéuticos en el tratamiento de algunos tipos de cáncer. Oncogenes Los oncogenes promueven el crecimiento celular a través de una gran variedad de mecanismos. Muchos son capaces de producir hormonas, es decir "mensajeros químicos" que comunican diferentes células y que pueden promover la mitosis, siendo el efecto de las mismas dependiente de la transducción de señales típica del tejido que las recibe o de las células que lo componen. En otras palabras, cuando un receptor hormonal presente en la célula receptora es estimulado, la señal recibida en la superficie de la célula es conducida al núcleo para producir algunos cambios en la regulación de la transcripción de genes a nivel nuclear. Algunos oncogenes forman parte por sí mismos del sistema de transducción de señales, o codifican los receptores encargados de recibirlas en las células y tejidos, controlando de esta manera la sensibilidad de los mismos a diferentes hormonas. Muchos oncogenes producen mitógenos, o se encuentran involucrados en la transcripción genética del ADN durante la biosíntesis de las proteínas responsables de diferentes productos utilizados por las células en su interacción con otras células. Las mutaciones en los protooncogenes, los cuales son los homólogos normalmente en reposo de los oncogenes, pueden modificar su nivel de expresión y función, aumentando la actividad o la cantidad de producto proteico. Cuando esto ocurre, los protooncogenes se transforman en oncogenes, y esta transición altera el balance normal del mecanismo de regulación del ciclo celular, haciendo posible un crecimiento descontrolado. Sin embargo, no es posible reducir la probabilidad de que se produzca un cáncer removiendo los protooncogenes del genoma de un organismo, ya que estos genes son críticos para el crecimiento, reparación y homeostasis del organismo. Y solo cuando se encuentran mutados es cuando las señales que impulsan el crecimiento se tornan excesivas. Uno de los primeros oncogenes en ser definidos por la investigación en el área del cáncer fue el gen Ras. Las mutaciones en los protooncogenes de la familia Ras (la cual comprende al H-Ras, N-Ras y K-Ras) son muy comunes, siendo encontradas entre el 20 al 30 % de todos los tumores humanos. El gen Ras fue originalmente identificado en el genoma del virus del sarcoma de Harvey, y los investigadores se encontraron con la sorpresa de que este gen no solo se encuentra presente en el genoma humano, sino que además, cuando se encuentra ligado a elementos que controlan la estimulación, es capaz de inducir el cáncer en líneas celulares en cultivo. Protooncogenes Los protooncogenes promueven el crecimiento celular en una gran variedad de formas. Muchos de estos genes pueden producir hormonas — mensajeros químicos entre células— que alientan la mitosis, el efecto de las cuales va a depender del mecanismo de transducción de señales y de la bioquímica particular de cada receptor en las células y tejidos diana, controlando de esta forma la sensibilidad a tales hormonas. Muchos protooncogenes producen mitógenos, o se encuentran implicados en la transcripción del ADN durante la síntesis de proteínas que es la responsable de producir las proteínas y enzimas que las células utilizan para interactuar entre sí y para la maquinaria de síntesis de compuestos químicos. Las mutaciones ocurridas en los protooncogenes pueden modificar su potencial de expresión génica y funcionalidad, aumentando ya sea la cantidad o la actividad de la proteína producida. Cuando esto ocurre, estos protooncogenes se convierten en oncogenes, y las células que los poseen adquieren una alta probabilidad de dividirse en forma excesiva o descontrolada. La probabilidad de que se produzca un cáncer no puede ser reducida removiendo los protooncogenes del genoma, ya que estos desempeñan una función crítica en el crecimiento, reparación y homeostasis del organismo. Y es solo cuando aparece una mutación en alguno de estos genes que las señales de crecimiento se tornan excesivas. Es importante destacar que un gen que posee un rol promotor del crecimiento puede incrementar el potencial carcinogénico de una célula, bajo la condición de que todos los mecanismos necesarios para permitir el crecimiento celular se encuentren activados. Esta condición incluye también la activación de genes supresores tumorales específicos (ver más abajo). Si estas condiciones no se cumplimentan, la célula puede dejar de crecer y entrar en un proceso que culmina con su muerte. Esto hace que el conocimiento de los oncogenes que regulan cada una de las etapas y tipos de células cancerosas, sea algo crucial para el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento. Genes supresores tumorales Los genes supresores tumorales codifican para proteínas y señales antiproliferación que suprimen la mitosis y el crecimiento celular. Generalmente, los genes supresores tumorales son factores de transcripción que se activan por mecanismos de estrés celular o daño en el ADN. A menudo el daño en el ADN produce la aparición de material genético flotando libre en el interior celular y otros signos, lo cual desencadena la activación de enzimas y vías metabólicas que conducen a la activación de los genes supresores tumorales. La función de estos genes es detener la progresión del ciclo celular con el objeto de llevar a cabo una reparación del material genético, previniendo de esta forma que las posibles mutaciones sean pasadas a las células hijas. La proteína p53, producida por uno de los más estudiados genes de supresión tumoral, es un factor de transcripción activado por muchos factores de estrés celular, entre los que se incluyen la hipoxia, y el daño por radiación ultravioleta. A pesar de que aproximadamente la mitad de todos los cánceres posiblemente involucran una mutación en el gen p53, la función supresora de este gen todavía es pobremente entendida. La proteína p53 tiene claramente dos funciones: por un lado cumple un rol en el núcleo celular como factor de transcripción, y por otro lado cumple una función citoplasmática regulando el ciclo y división celulares y la apoptosis. La hipótesis de Warburg hace referencia al uso preferencial de la glicólisis como mecanismo de obtención de energía para sostener el crecimiento canceroso. El gen p53 ha demostrado regular el cambio entre la vía respiratoria y la glicolítica. Sin embargo, una mutación puede por sí misma, dañar al propio gen supresor, o a la señal que lo activa, "apagándolo". La invariable consecuencia de esto es que el mecanismo de reparación del ADN resulta dañado o inhibido. Las mutaciones en el ADN se acumulan sin reparación, conduciendo inevitablemente al cáncer. Las mutaciones en los genes supresores tumorales que ocurren en las células de línea germinal son pasadas a la descendencia, aumentando la probabilidad de aparición de cáncer en las generaciones subsiguientes. Los miembros de estas familias presentan una incidencia aumentada y una latencia disminuida en la aparición de tumores múltiples. Los tipos de tumores involucrados son típicos de cada tipo de mutación en cada gen supresor involucrado; con algunas mutaciones causando incluso tipos específicos de cáncer. El modo de herencia de los genes supresores tumorales causa que los miembros que heredan al menos una copia mutada del gen resultan afectados. Por ejemplo, los individuos que heredan el alelo mutado del gen p53 (y que por lo tanto resultan heterocigotas para la mutación) pueden desarrollar melanomas y cáncer de páncreas, condición conocida como síndrome de Li-Fraumeni. Otros síndromes causados por genes supresores tumorales mutados incluyen las mutaciones en la proteína del retinoblastoma (Rb), y la vinculada a la poliposis adenomatosa familiar que predispone al cáncer de colon. El cáncer de colon por adenopoliposis se encuentra asociado a cientos de pólipos en el colon cuando el individuo es joven, conduciendo al cáncer colorrectal a edades relativamente tempranas. Finalmente, las mutaciones heredadas en los genes BRCA1 y BRCA2 conducen a la aparición temprana del cáncer de mama. En 1971 Knudson propuso que el desarrollo del cáncer dependía de al menos dos eventos de mutación, razón por la cual se conoció a esta hipótesis como hipótesis de Knudson o hipótesis de los dos eventos; sin embargo, una mutación en un gen supresor de línea germinal puede causar cáncer en las personas que lo heredan con tan solo un evento más de mutación ocurrido en forma más tardía en la vida del organismo, que inactive el otro alelo de ese gen. Por lo general, los oncogenes son dominantes, ya que suelen presentar mutaciones con ganancia de función, mientras que los genes supresores tumorales son genes recesivo, ya que por definición suelen contener mutaciones con pérdida de función. Cada célula posee dos copias del mismo gen, una de cada progenitor, y en la mayor parte de los casos una mutación con ganancia de función en tan solo una copia de un protooncogén en particular es suficiente para convertir a ese protooncogén en un verdadero oncogén. Por otro lado, las mutaciones con pérdida de función tienen que ocurrir en ambas copias del gen para que la actividad del mismo desaparezca por completo. Sin embargo, existen casos en los cuales una única copia mutada de un gen supresor tumoral puede provocar la pérdida total de función, por un mecanismo que lleva a que la copia silvestre del gen se torne no funcional. Este fenómeno es conocido como efecto dominante negativo, y puede ser observado en muchas mutaciones del gen p53. El modelo de dos eventos de Knudson, ha sido recientemente cuestionado por varios investigadores. La inactivación de un alelo en algunos genes supresores tumorales es suficiente para causar tumores. Este fenómeno o es conocido como haplosuficiencia y ha sido demostrado por numerosas investigaciones basadas en diferentes enfoques. Los tumores causados por haplosuficiencia tienen, por lo general, una edad de aparición tardía al ser comparados por aquellos tumores causados por un proceso de dos eventos. Mutaciones múltiples En general se requiere que haya mutaciones en ambos tipos de genes para que el cáncer pueda ocurrir. Por ejemplo, una mutación limitada a un único oncogén, puede ser suprimida por los genes supresores tumorales y por el proceso de control de la mitosis normal. Esto fue hipotetizado por primera vez por Knudson. Una mutación en un único gen supresor tumoral, tampoco causa cáncer, debido a la presencia de muchos genes de respaldo que duplican sus funciones. Y es solo cuando un buen número de protooncogenes han mutado a oncogenes, y cuando un número lo suficientemente grande de genes supresores se han desactivado o dañado, que las señales de crecimiento celular sobrepasan a las señales de regulación causando el crecimiento descontrolado de la célula. Muy a menudo, la tasa de mutaciones aumenta a medida que la célula envejece, debido a que los propios genes que previenen las mutaciones resultan dañados; es por esto que el daño al ADN forma un bucle de retroalimentación. Por lo general los oncogenes son alelos dominantes, ya que contienen mutaciones con ganancia de función, mientras que los genes supresores tumorales son alelos recesivos, ya que contienen mutaciones con pérdida de función. Cada célula contiene dos copias de cada gen, uno proveniente de cada progenitor, y, en la mayor parte de los casos, la ganancia de función en solo una copia de algún protooncogén en particular es suficiente para convertir a uno de estos protooncogenes en un verdadero oncogén; mientras que por lo general las mutaciones con pérdida de función tienen que ocurrir en ambas copias de un gen supresor tumoral para que se vea una pérdida total de función. Sin embargo, existen algunos casos en los cuales la pérdida de función de tan solo una copia de un gen supresor tumoral puede inducir a la otra copia a dejar de funcionar, a esto se le llama efecto dominante negativo. Esto puede ser observado en muchas mutaciones del gen p53. Las mutaciones que ocurren en los genes supresores, pero no de cualquier célula, sino de células de línea germinal; pueden causar un aumento heredable en la probabilidad de sufrir algunos tipos de cáncer. Los miembros pertenecientes a estas familias poseen una incidencia aumentada de estos tipos de cáncer y una latencia menor (transcurre menos tiempo hasta que aparecen tumores múltiples). El modo de herencia que caracteriza a los genes supresores tumorales mutados es que afecta a aquellos miembros que heredan una copia defectuosa de uno de sus progenitores y una copia normal del otro. Esto es debido a que las mutaciones en los genes supresores tumorales actúan de forma recesiva —hay, sin embargo, algunas excepciones a esta regla—, la pérdida de función del gen normal provoca la aparición del fenotipo canceroso. Por ejemplo, los individuos que son heterocigotas para las mutaciones del gen p53 a menudo son víctimas del síndrome de Li-Fraumeni, y aquellos que son heterocigotas para el gen Rb desarrollan retinoblastoma. De forma similar las mutaciones en el gen poliposis adenomatosa familiar se encuentran ligadas a cáncer colorrectal con presencia de múltiples pólipos en el colon cuando el paciente aún es joven. Mientras que las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 conducen a una aparición temprana de cáncer de mama. Una versión extrema del proceso de múltiples mutaciones es la hipótesis llamada cromotripsis (composición que hace referencia al proceso de ruptura —tripsis— de un cromosoma). Según esta hipótesis, en algo así como un 2-3 % de todos los casos de cáncer y algo más de un 25 % de los cánceres de hueso, se produce un despedazamiento catastrófico de un cromosoma en decenas o cientos de pedazos luego de lo cual la maquinaria de reparación del ADN los recompone, pero de forma incorrecta. Este despedazamiento se produce probablemente mientras los cromosomas se compactan antes de la división celular, aunque el detonante de este proceso es aún desconocido. Bajo este modelo, la aparición del cáncer es el resultado de un único evento aislado, antes que la acumulación de múltiples mutaciones. Carcinógenos no mutagénicos Muchos mutágenos son también carcinógenos, pero algunos carcinógenos no son mutágenos. Entre estos últimos tenemos algunos ejemplos tales como el alcohol y el estrógeno. Se cree que estas sustancias promueven la aparición de cáncer a través del efecto estimulante en la división celular que producen. A mayores tasas de mitosis, se produce una disminución en las oportunidades que tienen las enzimas de reparación del ADN de corregir los errores antes de que se asienten definitivamente luego de replicación del ADN, incrementando de esta forma la probabilidad de aparición de un fallo genético. De la misma forma un error durante la mitosis puede conducir a que las células hijas reciban un número erróneo de cromosomas, lo que produce aneuploidía y puede provocar cáncer. 1.3 EPIDEMIOLOGÍA. POSIBILIDADES DE PREVENCIÓN PRIMARIA Y SECUNDARIA La epidemiología del cáncer es el estudio de los factores que afectan al cáncer, como una forma de inferir posibles tendencias y causas. El estudio de la epidemiología del cáncer utiliza métodos epidemiológicos para encontrar la causa del cáncer y para identificar y desarrollar tratamientos mejorados. Esta área de estudio debe lidiar con problemas de sesgo de tiempo de entrega y sesgo de tiempo de duración. El sesgo del tiempo de espera es el concepto de que el diagnóstico temprano puede inflar artificialmente las estadísticas de supervivencia de un cáncer, sin mejorar realmente la historia natural de la enfermedad. El sesgo de longitud es el concepto de que los tumores más indolentes y de crecimiento más lento tienen más probabilidades de ser diagnosticados mediante pruebas de detección, pero es posible que las mejoras en el diagnóstico de más casos de cáncer indolente no se traduzcan en mejores resultados para los pacientes después de la implementación de los programas de detección. Una preocupación relacionada es el sobrediagnóstico, la tendencia de las pruebas de detección para diagnosticar enfermedades que en realidad pueden no afectar la longevidad del paciente. Este problema se aplica especialmente al cáncer de próstata y Detección de PSA. Algunos investigadores del cáncer han argumentado clínicos negativos sobre el cáncer carecen de suficiente para descubrir un beneficio del tratamiento. Esto puede inscribieron menos pacientes en el estudio de lo originalmente. que los ensayos poder estadístico deberse a que se que se planeó Factores de riesgo El factor de riesgo más importante es la edad. Según el investigador del cáncer Robert A. Weinberg, "Si viviéramos lo suficiente, tarde o temprano todos contraeríamos cáncer". Esencialmente todo el aumento en las tasas de cáncer entre la época prehistórica y las personas que murieron en Inglaterra entre 1901 y 1905 se debe al aumento de la esperanza de vida. Aunque el aumento del riesgo de cáncer relacionado con la edad está bien documentado, los patrones de cáncer relacionados con la edad son complejos. Algunos tipos de cáncer, como el cáncer testicular, tienen picos de incidencia en las primeras etapas de la vida, por razones desconocidas. Además, la tasa de aumento de la incidencia de cáncer relacionada con la edad varía entre los tipos de cáncer y, por ejemplo, la incidencia del cáncer de próstata se acelera mucho más rápido que el cáncer de cerebro. Se ha propuesto que la distribución por edades de la incidencia del cáncer puede verse como la distribución de la probabilidad de acumular el número requerido de eventos conductores para la edad determinada. Los principales factores de riesgo modificables en todo el mundo son: • • • • • • el tabaquismo, que está fuertemente asociado con el cáncer de pulmón, boca y garganta; beber alcohol, que se asocia con un pequeño aumento de cánceres de boca, esófago, mama, hígado y otros; una dieta baja en frutas y verduras, inactividad física, que se asocia con un mayor riesgo de cáncer de colon, mama y posiblemente otros cánceres obesidad, que se asocia con cáncer de colon, mama, endometrio y posiblemente otros cánceres transmisión sexual del virus del papiloma humano, que causa cáncer de cuello uterino y algunas formas de cáncer anal, cáncer de vagina, cáncer de vulva, cáncer de pene, cáncer de recto y cáncer de orofaringe. Los hombres con cáncer tienen el doble de probabilidades que las mujeres de tener un factor de riesgo modificable para su enfermedad. Masculino Hembra Más común (por ocurrencia) Más común (por mortalidad) Más común (por ocurrencia) Más común (por mortalidad) Cáncer de próstata (25%) Cáncer de pulmón (31%) Cáncer de mama (26%) Cáncer de pulmón (26%) Cáncer de pulmón (15%) Cáncer de próstata (10%) Cáncer de pulmón (14%) Cáncer de mama (15%) Cáncer colorrectal (10%) Cáncer colorrectal (8%) Cáncer colorrectal (10%) Cáncer colorrectal (9%) Cáncer de vejiga (7%) Cáncer de páncreas (6%) Cáncer de endometrio (7%) Cáncer de páncreas (6%) Linfoma no Hodgkin (5%) Hígado y conducto biliar intrahe pático (4%) Linfoma no Hodgkin (4%) Cáncer de ovario (6%) Melanoma de piel (5%) Leucemia (4%) Cáncer de tiroides (4%) Linfoma no hodgkin (3%) Cáncer de riñón (4%) Cáncer de esófago (4%) Melanoma cutáneo (4%) Leucemia (3%) Cáncer oral y farínge o (3%) Cáncer de vejiga (3%) Cáncer de ovario (3%) Cáncer de útero (3%) Leucemia (3%) Linfoma no hodgkin (3%) Cáncer de riñón (3%) Hígado y conducto biliar intrahepático (2%) Cáncer de páncreas (3%) Cáncer de riñón (3%) Leucemia (3%) Cerebro y otro sistema nervioso (2%) Otros (20%) Otros (24%) Otros (22%) Otros (25%) Prevención primaria y prevención secundaria La prevención primaria supone evitar todos aquellos factores que está en nuestra mano modificar, aquellos que a día de hoy sabemos que afectan directamente en la incidencia de diferentes tipos de cáncer como son el tabaco, el alcohol, el sedentarismo, etc. La prevención secundaria aborda la exploración y métodos de prevención que pueden detectar los tumores en fases iniciales, lo que supone tasas mayores de curación y disminución de mortalidad por cáncer, como son las colonoscopias, citologías, etc. Con esto no queremos decir que llevando a cabo todas las recomendaciones de prevención primaria y secundaria no se llegue a desarrollar un cáncer, pero si podemos afirmar que el riesgo sería inferior, o en caso de detectarlo a tiempo, la esperanza de vida podría ser mayor que detectado más tardío. La prevención secundaria es la que se basa en realizar un diagnóstico precoz de la enfermedad muchas veces en fase asintomática Generalmente el desarrollo del cáncer se efectúa lentamente antes de que aparezcan los síntomas. En este tipo de cáncer se han demostrado eficaces las medidas de prevención secundaria, tales como la realización de pruebas de cribado o screening. En la actualidad reúnen estas condiciones las siguientes pruebas de cribado de: Cáncer de mama en mujeres, Cáncer de pulmón y Cáncer Colorrectal. Aunque desde el punto de vista de la salud pública las medidas de prevención primaria deben considerarse con carácter prioritario, dado que el período de latencia de la mayoría de los cánceres es muy prolongado, aunque aquéllas tengan gran efectividad, sólo a largo plazo se obtendrán resultados significativos. Por otra parte, todavía hay algunos tipos de cáncer cuyas causas no son bien conocidas. Por este motivo, las medidas de prevención primaria han de completarse con actividades de diagnóstico precoz que deben implementarse con carácter poblacional y frente a procesos patológicos determinados. Los objetivos y las técnicas de prevención secundaria se resumen en las tablas 3 y 4. Prevención secundaria: - Screening o cribado - Diagnóstico temprano Examen físico y antecedentes: examen del cuerpo para revisar los signos generales de salud, incluso verificar si hay signos de enfermedad, como masas o cualquier otra cosa que parezca anormal. También se toman los antecedentes médicos de las enfermedades y los tratamientos anteriores del paciente. Examen digital del recto: el médico o enfermero introduce un dedo cubierto por un guante lubricado en el recto para palpar masas o cualquier otra cosa que no parezcan habituales. Prueba de sangre oculta en la materia fecal: prueba para verificar la presencia de sangre en las heces (residuos sólidos), que solo se puede ver al microscopio. Se colocan muestras pequeñas de heces sobre tarjetas especiales y se envían al médico o al laboratorio para evaluación. Enema de bario: serie de radiografías del tubo gastrointestinal inferior. Se introduce en el recto un líquido que contiene bario (un compuesto metálico, de color plateado blancuzco). El bario recubre el tubo digestivo inferior y se toman radiografías. Este procedimiento también se llama serie gastrointestinal (GI) inferior. Sigmoidoscopia: procedimiento para observar el interior del recto y el colon sigmoide (inferior) y verificar si hay pólipos (áreas pequeñas de tejido abultado), otras áreas anormales o cáncer. Se introduce un sigmoidoscopio a través del recto hacia el colon sigmoideo. Colonoscopia: procedimiento para observar el interior del recto y el colon para determinar si hay pólipos, áreas anormales o cáncer. Se introduce un colonoscopio a través del recto hacia el colon. Un colonoscopio es un instrumento delgado con forma de tubo que tiene una luz y una lente para observar. También puede tener una herramienta para extraer pólipos o muestras de tejido para verificar al microscopio si hay signos de cáncer. Colonoscopia virtual: procedimiento para el que se usa una serie de radiografías que se llama tomografía computarizada para tomar una serie de imágenes del colon. Una computadora agrupa las imágenes para crear detalles que pueden mostrar pólipos y cualquier otra cosa que no parezca habitual en la superficie interna del colon. Esta prueba también se llama colonografía o colonografía por TC. Biopsia: extracción de células o tejidos para que un patólogo las pueda observar al microscopio y verificar si hay signos de cáncer. Colonoscopia: Es la prueba diagnóstica que se debe realizar ante un resultado positivo en el test de screening. No hay estudios que demuestren su beneficio, como procedimiento primario de diagnóstico precoz, pero se supone que sí y podría lograr una reducción de un 7590% de muertes por cáncer colorrectal. Sus principales inconvenientes son el coste, la morbilidad y problemas de participación. 1.4 FISIOPATOLOGÍA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS Es, de momento, imposible determinar la causa inicial de la mayor parte de los cánceres. En un par de casos, solo existe una única causa; por ejemplo, el virus HHV-8 causa todos los tipos de sarcoma de Kaposi. Sin embargo, con la ayuda de técnicas de epidemiología del cáncer e información, es posible obtener una causa estimada o mayormente probable en muchas situaciones. Por ejemplo, el cáncer de pulmón puede tener numerosas causas, entre las que se incluyen la exposición al gas radón y el uso de tabaco. Las personas que son fumadoras de tabaco tienen una probabilidad de desarrollar cáncer de pulmón que es 14 veces mayor que la de una persona que nunca fumó tabaco, de modo que la probabilidad de que el cáncer de pulmón de una persona fumadora sea provocado por el tabaco es de alrededor del 93 %; esto significa que el cáncer de pulmón en una persona fumadora tiene una posibilidad de solo el 7 % de ser provocado por alguna otra causa no relacionada con el tabaco, tal como, por ejemplo; el gas radón.5 Este tipo de correlaciones estadísticas han hecho posible que los investigadores hicieran inferencias acerca de que ciertas sustancias o comportamientos predisponen al desarrollo de cáncer, o son carcinogénicos. Utilizando técnicas de biología molecular es posible caracterizar las mutaciones o aberraciones cromosomales que poseen las células de un determinado tumor, y se ha hecho un rápido progreso en el área de la predicción (prognosis) del progreso de determinados tipos de tumores con base en el espectro de mutaciones que lo caracteriza. Por ejemplo, más de la mitad de todos los cánceres poseen un gen p53 defectuoso. Este tipo de mutación se asocia a un pobre pronóstico, debido a que es muy poco probable que estas células tumorales entren en un proceso de apoptosis al ser dañadas por la terapia. Las mutaciones en el gen de la telomerasa por ejemplo, aumentan la potencialidad reproductiva de las células tumorales, extendiendo el número de veces que una célula se puede dividir. Otro tipo de mutaciones capacitan al tumor a desarrollar nuevos vasos sanguíneos, para proveerse de más nutrientes, o lo capacitan para metastatizar, esparciéndose a diferentes partes del organismo. Estos pueden actuar en una o en las tres etapas de la carcinogénesis que son. · Iniciación · Promoción y · Progresión 1. LA INICIACIÓN ocurre a nivel del genoma y las alteraciones pueden darse en los tumores benignos y malignos al igual que la segunda etapa, pero la tercera, o sea la de progresión, es exclusiva de la transformación maligna. Los agentes que actúan en la primera etapa pueden ser: FÍSICOS - QUÍMICOS o VIRALES. Los carcinógenos físicos están constituidos por las radiaciones que dañan, ionizando las bases, deprimen el gen de la proteína p53, pueden estimular citoquinas como la IL 1 y 6, que actúan como verdaderos factores de crecimiento, facilitan la formación de radicales libres y pueden lesionar el gen que codifica para el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) el cual se encuentra en el Cr 6. Las fuentes radiantes pueden surgir de la metodología diagnóstica o terapéutica como así también por exposición a los rayos solares en forma persistente o por emanaciones de radón de los suelos. Los carcinógenos químicos tienen como blanco preferencial al nitrógeno de la guanina (alquilantes, aminas aromáticas, nitrosaminas y grasas poliinsaturadas) produciendo mutaciones irreversibles. La aflatoxina (aislada de alimentos contaminados con un tipo de hongo) se considera oncogénica para la célula hepática. Se atribuyen afectos genotóxicos a los compuestos policlorados contenidos en insecticidas y plaguicidas, así como también productos de la manufactura de materiales eléctricos y plásticos formando parte de los contaminantes ambientales, que llegan a los seres vivos a través del aire, del agua y de los alimentos. Los carcinógenos virales actúan introduciendo sus propias oncoproteinas al genoma de la célula afectada con lo que la misma cambiará su código normal, por el que le imponen los oncogenes virales. Tal es el caso del papiloma virus humano, del Epstein Bar y de las hepatitis B y C. Los oncogenes virales se ubican generalmente en las proximidades de protooncogenes o de oncogenes supresores, activando a los primeros y desactivando a los segundos. 2. LA PROMOCIÓN, representa la etapa de crecimiento tisular con la formación del tumor. Participan: los factores de crecimiento y los receptores a los factores de crecimiento, como así también la angiogénesis y degradación de las matrices extracelulares. Los factores de crecimiento (FC), son péptidos producidos por las mismas células o por las vecinas y actúan como facilitadores de la mitosis incorporando en fase S, a algunas células que se encuentran en fase G0 o G1 prolongada. Los FC se sintetizan en una célula y luego migran al espacio intercelular, ejerciendo sus acciones sobre las células vecinas. Los primeros FC descubiertos fueron el de crecimiento neuronal (NGF) y el epidérmico (EGF), a los que se sumaron muchos más, entre ellos el derivado de plaquetas (PDGF), el de hepatocitos (HGF), el de crecimiento de fibroblastos (FGF) el estimulante de crecimiento de colonias, el simil insulina IGF-1) Algunas hormonas ejercen acciones similares a éstos factóres peptídicos una vez que fueron captadas por los receptores de membrana o intracitoplasmáticos. Es reconocido el efecto proliferativo de los estrógenos sobre los epitelios mamarios y del tracto genital; las gonadotrofinas hipofisarias, estimulan especialmente al epitelio ovárico; la prolactina ejerce su acción en el ámbito de la mama y también del ovario; la insulina de origen pancreático y el factor símil insulina, de origen hepático, son verdaderos factores de crecimiento. Merece un comentario aparte la acción de los estrógenos, tan vinculados a cánceres hormonodependientes y su uso como terapia hormonal de reemplazo, ha originado controversias al respecto. a) estimulan algunos proto-oncogenes como el FOS b) estimulan la acción de otros factores de crecimiento (FC) y los receptores para FC. c) Facilitan la síntesis y liberación de prolactina d) Estimulan la síntesis de receptores de PG e) Aumentan el AMP cíclico que participa en la transducción de señales activando la replicación celular. f) Eleva los niveles de ciclinas (especialmente la E) posiblemente por mecanismos indirectos. (vía estimulación de protooncogenes por el AMPc responsive elements). Los receptores de membrana, son compuestos gluco-proteicos, que se unen a los factores de crecimiento y transmiten los mensajes proliferativos por intermedio de sus conexiones transmembrana. Algunas veces, la sobreexpresión de estos receptores los hace autoinducibles es decir, que se encuentran en acción permanente aún en ausencia del factor de crecimiento. Algunas citocinas, que son productos de distintos tipos de células, pueden ejercer efectos modulatorios o inhibitorios de la proliferación; tal es el caso del factor TGF beta, del interferón y del TNF o factor de necrosis tumoral que antagonizan a los factores de crecimiento. 3. LA PROGRESIÓN implica la capacidad de invadir tejidos vecinos o a distancia, por parte de la célula tumoral maligna. Esa capacidad está codificada también en los genes de la misma con modificaciones estructurales y funcionales. Las células normales, se encuentran “ancladas” en un habitat que le es propio. El contacto con las células vecinas controla su propia división celular y existen moléculas de adhesión que las mantienen próximas y permiten la transmisión de señales de una a otra; las células normales son incapaces de atravesar la membrana basal que las separa del tejido conjuntivo sub-basal de donde obtiene los materiales que la nutren; tampoco tienen capacidad de introducirse a los capilares sanguíneos o linfáticos, aunque los linfocitos, hacen excepción a esta particularidad. 1.5 SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS Los síndromes paraneoplásicos son síntomas que localizaciones alejadas de un tumor o sus metástasis. aparecen en Aunque no se ha esclarecido la patogenia, estos síntomas pueden ser secundarios a sustancias secretadas por el tumor o a anticuerpos dirigidos contra tumores que presentan reacción cruzada con otro tejido. Los síntomas pueden aparecer en cualquier órgano o sistema fisiológico. Hasta el 20% de los pacientes con cáncer presenta síndromes paraneoplásicos pero, a menudo, no son reconocidos. Los cánceres más frecuentes asociados con síndromes paraneoplásicos son: • • • • • Carcinoma de pulmón (el más común) Carcinoma de células renales Carcinoma hepatocelular Leucemias Linfomas • • • • • Tumores de mama Tumores ováricos Cánceres neurales Cánceres de estómago Cánceres de páncreas El tratamiento exitoso se logra en forma óptima controlando el cáncer subyacente, pero algunos síntomas pueden ser controlados con fármacos específicos (p. ej., ciproheptadina o análogos de la somatostatina en caso de síndrome carcinoide, bifosfonatos y corticosteroides en caso de hipercalcemia). Síndromes paraneoplásicos generales Los pacientes con cáncer suelen presentar fiebre, sudoración nocturna, anorexia y caquexia. Estos síntomas pueden aparecer por liberación de citocinas que intervienen en la respuesta inflamatoria o inmunitaria, o por mediadores involucrados en la muerte de células tumorales, como el factor-alfa de necrosis tumoral. También pueden contribuir alteraciones de la función hepática y la esteroidogénesis. Síndromes paraneoplásicos cutáneos Los pacientes pueden presentar numerosos síntomas cutáneos. El prurito es el síntoma cutáneo más frecuente de los pacientes con cáncer (p. ej., leucemias, linfomas) y puede deberse a hipereosinofilia. Asimismo, puede haber rubefacción que probablemente se relaciona con sustancias vasoactivas circulantes generadas por el tumor (p. ej., prostaglandinas). Pueden aparecer lesiones cutáneas pigmentadas o queratosis, como acantosis nigricans (cáncer digestivo), melanosis dérmica generalizada (linfoma, melanoma, carcinoma hepatocelular), enfermedad de Bowen (cáncer de pulmón, digestivo, genitourinario) y queratosis seborreicas grandes y múltiples, es decir, signo de Leser-Trélat (linfoma, cáncer digestivo). Es posible observar herpes zóster secundario a la reactivación del virus latente en pacientes con depresión o disfunción del sistema inmunitario. Síndromes paraneoplásicos endocrinos Los síndromes paraneoplásicos a menudo afectan el sistema endocrino. El síndrome de Cushing (exceso de cortisol que causa hiperglucemia, hipopotasemia, hipertensión, obesidad central, cara de luna llena) puede deberse a la producción ectópica de ACTH o moléculas similares a la ACTH, la mayoría de las veces en casos de carcinoma microcítico de pulmón. Puede haber alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, incluida hiponatremia, debido a la producción de vasopresina y hormonas similares a la parathormona por cáncer microcítico y no microcítico de pulmón. La hipoglucemia puede deberse a la producción de factores de crecimiento semejantes a la insulina o a producción de insulina por tumores de las células de los islotes pancreáticos, hemangiopericitomas o tumores retroperitoneales grandes. La hiperglucemia refractaria puede ser debida a los tumores de páncreas productores de glucagón. Puede sobrevenir hipertensión por secreción anormal de adrenalina y noradrenalina (feocromocitomas) o por exceso de cortisol (tumores secretores de ACTH). Otras hormonas producidas de manera ectópica son el péptido relacionado con parathormona (PTHRP, en el carcinoma epidermoide de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga), la calcitonina (en el cáncer de mana, el cáncer microcítico de pulmón y el carcinoma medular de tiroides) y la tirotropina (en el coriocarcinoma gestacional). El PTHRP causa hipercalcemia y sus síntomas asociados (poliuria, deshidratación, estreñimiento, debilidad muscular); la calcitonina provoca un descenso de la concentración de calcio sérico, que genera fasciculaciones musculares y arritmias cardíacas. Síndromes paraneoplásicos digestivos La diarrea acuosa con deshidratación y desequilibrios electrolíticos consiguientes puede deberse a la secreción de prostaglandinas o péptido intestinal vasoactivo relacionada con el tumor. Los tumores implicados son tumores de las células de los islotes pancreáticos (gastrinoma) y otros. Los tumores carcinoides producen productos de degradación de serotonina que generan sofocos, diarrea y dificultad para respirar. Las enteropatías perdedoras de proteínas pueden deberse a inflamación de la masa tumoral, particularmente en los linfomas. Síndromes paraneoplásicos hematológicos Los pacientes con cáncer pueden presentar aplasia eritrocítica pura, anemia de la enfermedad crónica, leucocitosis (reacción leucemoide), trombocitosis, eosinofilia, basofilia y coagulación intravascular diseminada. Además, la trombocitopenia inmune y la anemia hemolítica Coombs-positiva pueden complicar la evolución de cánceres linfoides y linfoma de Hodgkin. Puede observarse eritrocitosis en diversos cánceres, en especial cánceres renales y hepatomas, debido a producción ectópica de eritropoyetina o de sustancias similares a la eritropoyetina, y a veces puede haber gammapatías. Los mecanismos demostrados de alteraciones hematológicas son sustancias generadas por el tumor que simulan o bloquean señales endocrinas normales para el desarrollo de la línea célula hematológica y generación de anticuerpos que presentan reacción cruzada con receptores o líneas celulares. Síndromes paraneoplásicos neurológicos Entre los síntomas paraneoplásicos neurológicos, hay varios tipos de neuropatía periférica. También aparecen síndromes cerebelosos y otros síndromes paraneoplásicos neurológicos centrales. La neuropatía periférica es el síndrome paraneoplásico neurológico más frecuente. Por lo general, es una polineuropatía sensitivomotora distal que causa debilidad motora leve, pérdida sensitiva y abolición de reflejos distales. La neuropatía sensitiva subaguda es una neuropatía periférica más específica, pero rara. Se observa degeneración de los ganglios de las raíces dorsales y pérdida sensitiva progresiva con ataxia, pero escasa debilidad motora; el trastorno puede ser invalidante. Se detecta anti-Hu, un autoanticuerpo, en el suero de algunos pacientes con cáncer de pulmón. No hay tratamiento. El síndrome de Guillain-Barré, otra neuropatía periférica ascendente, es un hallazgo raro en la población general y probablemente sea más frecuente en pacientes con linfoma de Hodgkin. El síndrome de Eaton-Lambert es un síndrome de mecanismo inmunitario similar a la miastenia, en el que la debilidad suele afectar los miembros y respetar los músculos oculares y bulbares. Es presináptico y se debe a una alteración de la liberación de acetilcolina de las terminaciones nerviosas. Participa un anticuerpo IgG. El síndrome puede preceder al diagnóstico de cáncer, o aparecer simultáneamente con éste o después. La mayoría de las veces, afecta a hombres con tumores intratorácicos (el 70% tiene carcinoma microcítico o de células en avena de pulmón). Los signos y síntomas son cansancio, debilidad, dolor en los músculos proximales de los miembros, parestesias periféricas, sequedad bucal, disfunción eréctil y ptosis. Hay disminución o abolición de los reflejos tendinosos profundos. El diagnóstico se confirma mediante el hallazgo de una respuesta cada vez mayor a la estimulación nerviosa repetitiva. La amplitud del potencial de acción muscular compuesto aumenta > 200% con frecuencias > 10 Hz. El tratamiento se dirige, primero, al cáncer subyacente y, en ocasiones, induce remisión. La guanidina (incialmente, 125 mg por vía oral 4 veces al día, con aumento gradual hasta un máximo de 35 mg/kg), que facilita la liberación de acetilcolina, a menudo reduce los síntomas, pero puede deprimir la médula ósea y la función hepática. Algunos pacientes se benefician con corticosteroides y plasmaféresis. La degeneración cerebelosa subaguda causa ataxia progresiva bilateral de piernas y brazos, disartria y, en ocasiones, vértigo y diplopía. Los signos neurológicos pueden consistir en demencia, con signos del tronco encefálico o sin ellos, oftalmoplejía, nistagmo y signos plantares extensores, con disartria y compromiso de brazos prominentes. Por lo general, la degeneración cerebelosa evoluciona en semanas o meses y, a menudo, provoca una discapacidad acentuada. Puede preceder al diagnóstico del cáncer en semanas a años. Se detecta anti-Yo, un autoanticuerpo circulante, en el suero o el líquido cefalorraquídeo de algunos pacientes, en especial mujeres con cáncer de mama u ovario. La RM o la TC pueden mostrar atrofia cerebelosa, especialmente en estadios tardíos de la enfermedad. Las alteraciones anatomopatológicas características son pérdida generalizada de las células de Purkinje y formación de manguitos linfocíticos alrededor de los vasos sanguíneos profundos. En ocasiones, el líquido cefalorraquídeo presenta leve pleocitosis linfocítica. El tratamiento es inespecífico, pero puede haber cierta mejoría después de la terapia exitosa del cáncer. La opsoclonía (movimientos oculares caóticos espontáneos) es un síndrome cerebeloso raro, que puede acompañar al neuroblastoma infantil. Se asocia con ataxia cerebelosa y mioclonías del tronco y las extremidades. Puede detectarse anti-Ri, un autoanticuerpo circulante. A menudo, el síndrome responde a corticosteroides y al tratamiento del cáncer. La neuronopatía motora subaguda es un trastorno raro que causa debilidad indolora por compromiso de las neuronas motoras inferiores de los miembros superiores e inferiores, por lo general en pacientes con linfoma de Hodgkin u otros linfomas. Hay degeneración de las células del asta anterior. Suele observarse mejoría espontánea. La mielopatía necrosante subaguda es un síndrome raro en el que se observa pérdida sensitiva y motora ascendente, rápida, en la sustancia gris y blanca de la médula espinal y que provoca paraplejía. La RM ayuda a descartar compresión epidural por tumor metastásico, una causa mucho más frecuente de disfunción rápidamente progresiva de la médula espinal en pacientes con cáncer. La RM puede mostrar necrosis de la médula espinal. La encefalitis puede aparecer como un síndrome paraneoplásico y adoptar diferentes formas, lo que depende de la región encefálica comprometida. Se ha postulado una encefalitis global para explicar la encefalopatía observada la mayoría de las veces en el cáncer microcítico de pulmón. La encefalitis límbica se caracteriza por ansiedad y depresión, que causa pérdida de memoria, agitación, confusión, alucinaciones y alteraciones conductuales. Puede haber anticuerpos anti-Hu, dirigidos contra proteínas de unión a RNA, en suero y líquido cefalorraquídeo. La RM puede revelar zonas de mayor captación de contraste y edema. Síndrome paraneoplásico renal Puede observarse glomerulonefritis membranosa en pacientes con cáncer de colon, cáncer de ovario y linfoma como resultado de los inmunocomplejos circulantes. Síndromes paraneoplásicos reumatológicos Los trastornos reumatológicos mediados por reacciones autoinmunitarias también pueden ser una manifestación de síndromes paraneoplásicos. Pueden aparecer artropatías (poliartritis reumática, polimialgias) o esclerosis sistémica en pacientes con cánceres hematológicos o con cánceres de colon, páncreas o próstata. La esclerosis sistémica o el lupus eritematoso sistémico también pueden afectar a pacientes con cánceres de pulmón o ginecológicos. La osteoartropatía hipertrófica es prominente en ciertos cánceres de pulmón y se manifiesta por tumefacción dolorosa de las articulaciones (rodillas, tobillos, muñecas, articulaciones metacarpofalángicas) con derrame y, a veces, hipocratismo digital. Puede haber amiloidosis secundaria en mielomas, linfomas o carcinomas de células renales. Se considera que la dermatomiositis y, en menor grado, la polimiositis son más frecuentes en pacientes con cáncer, en especial aquellos > 50 años. Por lo general, la debilidad muscular proximal es progresiva, con inflamación y necrosis muscular demostrable por anatomía patológica. Puede aparecer un exantema eritematoso en mariposa, con un matiz de heliotropo, en las mejillas y edema periorbitario. Los corticosteroides pueden ser útiles. 1.6 URGENCIAS EN ONCOLOGÍA Las urgencias en el paciente con cáncer pueden clasificarse en tres categorías: efectos de la expansión tumoral, efectos metabólicos u hormonales mediados por los productos del tumor y complicaciones del tratamiento. Los problemas más frecuentes son síndrome de vena cava superior, derrame o taponamiento pericárdico, compresión de la médula espinal, convulsiones, aumento de la presión intracraneal, así como obstrucción intestinal, urinaria o biliar. Las urgencias oncológicas se pueden clasificar en tres grandes grupos: • • • Relacionadas con la compresión del tumor. Relacionadas con los procesos metabólicos. Relacionadas con la mielosupresión. Los servicios de urgencias deben estar preparados para la atención de pacientes que tengan cualquier tipo de padecimiento que comprometa la vida o la viabilidad de algún órgano o función, como podrían ser las urgencias oncológicas. CONCLUSIÓN Podemos concluir que la carcinogénesis es un problema de salud pública mundial. Ocasionado por factores de riesgo químicos, físicos, biológicos asociados a mutaciones genéticas, daño a la máquina del ADN los genes que mutan son de grupos celulares específicos; el Ha-ras, el p53, p21, BRCA1,2 y más. Alteran una o más de las fases del ciclo celular lo enferman provocando el proceso del cáncer, la célula maligna crece rápidamente, inhibe su apoptosis ocasiona cambios en su estructura, se inicia la proliferación, hiperplasia, metaplasia, formación del tumor, angiogénesis, y metástasis. No todos los carcinogénicos son mutágenos ni todas las mutaciones son por carcinogénicos. Las mutaciones del DNA pueden ser hereditarias o esporádicas y presentarse en todas las células o sólo en las células neoplásicas. A nivel de nucleótido, las mutaciones pueden ser por sustitución, adición o deleción y éstas alteran el funcionamiento celular induciendo la transformación. En la actualidad se reconocen múltiples oncogenes, incluyendo ras, myc, fos y c-fms, los cuales pueden ser activados por mutaciones puntuales que llevan a la sustitución de aminoácidos en porciones críticas de las proteínas. BIBLIOGRAFÍA CÉLULAS NORMALES VS CÉLULAS TUMORALES. LAFARGA COSCOJUELA M. LECCIÓN: [MÁSTER EN ONCOLOGÍA MOLECULAR (2007-2009). CEB/CNIO] CANCER. GENES Y NUEVAS TERAPIAS. MUÑOZ, A. (1997)ED. HÉLICE. ISBN 8492112417 BIOLOGIA DE LA PROGRESION TUMORAL Y LA METASTASIS. ONCOLOGÍA. AÑO 1. Nº 7. 12-13 (DE CLINICAL AND EXPERIMENTAL METASTASIS. 9: 517-527. 1991) EL PAPEL DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO CELULAR EN LA ONCOGENESIS. ONCOLOGÍA. AÑO 1. Nº 6. 26-28. (DE SCIENCE 254: 1146-1151. 1991) FACTORES DE CRECIMIENTO: ONCOLOGÍA AÑO 1. Nº 10. 4-6 (DE CANCER RESEARCH, 52: 501507 . 1992) LOS GENES SUPRESORES DE TUMOR. ONCOLOGÍA. AÑO 1. Nº 8. 6-10 (DE CANCER RESEARCH. 52: 249-253 .1992) ONCOGENES. DE. PROD. ROCHE. 1/90 (1014) (DE J. OF THE NAT. CANCER INST. 80:992-993. 1988) ONCOLOGÍA Y CIRUGÍA. BASES Y PRINCIPIOS. EDITORIAL GARCÍA, MARTÍN GRANADOS; RODRÍGUEZ, OSCAR ARRIETA; LEÓN, DAVID CANTÚ DE (16 DE NOVIEMBRE DE 2012). EL MANUAL MODERNO. ISBN 9786074482874. CONSULTADO EL 19 DE MARZO DE 2018.