GENETICA MEDICINA INTERNA 2021 Cursado Online © 2021 Todos los derechos reservados. CABRAL MARTIN AMENABAR SCHJOLBERG DIEGO AMENABAR SCHJOLBERG DIEGO - CABRAL MARTIN / 2021 CLASES Online. MD CONCEPTOS BASICOS: GENÉTICA: La «Genética» es la ciencia que estudia la transferencia de los caracteres transmisibles, «genes», en los seres vivos. HERENCIA: Proceso biológico mediante el cual se transmiten los caracteres de los progenitores (padres) a los descendientes (hijos). GEN: Un gen es una secuencia lineal organizada de nucleótidos en la molécula de ADN, que contiene la información necesaria para la síntesis de una macromolécula con función celular específica, normalmente proteínas, pero también ARNm, ARN ribosómico, ARN de transferencia y ARN pequeños. GENOMA: El genoma es todo el material genético contenido en las células de un organismo en particular. Por lo general, al hablar de genoma en los seres eucarióticos nos referimos sólo al ADN contenido en el núcleo, organizado en cromosomas. Pero no debemos olvidar que también la mitocondria contiene genes Organización del ADN en los cromosomas: ADN: Es un ácido nucleico que contiene las instrucciones genéticas usadas en el desarrollo y funcionamiento de todos los organismos. La función principal de la molécula de ADN es el almacenamiento a largo plazo de información para construir otros componentes de las células, como las proteínas y las moléculas de ARN. Desde el punto de vista químico, el ADN es un polímero de nucleótidos, es decir, un polinucleótido. Cada nucleótido, a su tiempo, está formado por un glúcido (la desoxirribosa), una base nitrogenada (que puede ser adenina→A, timina→T, citosina→C o guanina→G) y un grupo fosfato (derivado del ácido fosfórico. La disposición secuencial de estas cuatro bases a lo largo de la cadena es la que codifica la información genética, siguiendo el siguiente criterio de complementariedad: A-T y G-C. Esto se debe a que la adenina y la guanina son de mayor tamaño que la timina y la citosina, por lo que este criterio permite cumplir una uniformidad. En los organismos vivos, el ADN se presenta como una doble cadena de nucleótidos, en la que las dos hebras están unidas entre sí por unas conexiones denominadas puentes de hidrógeno se denomina cromosoma a cada una de las estructuras altamente organizadas, formadas por ADN y proteínas, que contiene la mayor parte de la información genética de un individuo. Cromosomas: Los cromosomas eucarióticos son moléculas muy largas de ADN de doble hélice que están estrechamente relacionadas con proteínas llamadas histonas y proteínas llamadas no histonas. El genoma humano se reparte en 23 cromosomas distintos, que consisten en 22 autosomas (numerados del uno al 22) y en los cromosomas sexuales X e Y. Las células adultas son diploides, es decir, contienen dos juegos homólogos de 22 autosomas y una pareja de cromosomas sexuales. Las mujeres poseen dos cromosomas X (XX), mientras que los varones disponen de un cromosoma X y de un cromosoma Y (XY). . CROMATINA: La cromatina es la forma en la que se presenta el ADN en el núcleo celular. Es la sustancia de base de los cromosomas eucarióticos, que corresponde a la asociación de ADN, ARN y proteínas que se encuentran en el núcleo interfásico de las células eucariotas y que constituye el genoma de dichas células. Las unidades básicas de la cromatina son los nucleosomas. Estos se encuentran formados por aproximadamente 146 pares de bases de longitud, asociados a un complejo específico de ocho histonas nucleosómicas (octámero de histonas). Cada partícula tiene una forma de disco, con un diámetro de 11 nm y contiene dos copias de cada una de las cuatro histonas H3, H4, H2A y H2B. Este octámero forma un núcleo proteico, alrededor del cual se enrolla la hélice de ADN. Entre cada una de las asociaciones de ADN e histonas existe un ADN libre llamado ADN espaciador, de longitud variable entre 0 y 80 pares de nucleótidos que garantiza flexibilidad a la fibra de cromatina. Este tipo de organización, permite un primer paso de compactación del material genético, y da lugar a una estructura parecida a un "collar de perlas". Posteriormente, un segundo nivel de organización de orden superior lo constituye la "fibra de 30 nm", compuesta por grupos de nucleosomas empaquetados unos sobre otros adoptando disposiciones regulares gracias a la acción de la histona H1. Finalmente, continúa el incremento del empaquetamiento del ADN hasta obtener los cromosomas que se observan en la metafase, este es el máximo nivel de condensación del ADN. REPLICACIÓN DEL DNA La información genética del DNA se transmite a las células hijas de dos maneras: 1) las células somáticas se dividen por mitosis, con lo que el genoma diploide (2n) se replica íntegramente junto con la división celular 2) las células germinales (espermatozoides y óvulos) sufren meiosis, proceso donde los cromosomas diploides (2n) se reducen al estado haploide (1n) Mitosis: Antes de la mitosis, las células abandonan la fase quiescente, o G0, y entran en el ciclo celular. Al momento de la división las células somaticas se separan las dos cadenas de DNA, cada una actúa como plantilla para la síntesis de una nueva cadena complementaria. Cada una de estas dobles hélices formadas de esta manera van a cada una de las células hijas, de forma que la cantidad de DNA en cada célula hija es la misma que se encontraba en la célula original. La fase G1 (o Gap 1) representa un periodo de crecimiento celular y divide el final de la mitosis de la fase de síntesis de DNA (fase S). Después de la síntesis de DNA, la célula entra en otro periodo de crecimiento, la fase G2 (o Gap 2). La finalización de esta etapa se caracteriza por condensación cromosómica y el inicio de la mitosis (etapa M). Fases de la mitosis: 1. Profase, en la que los cromosomas comienzan a ser visibles por condensación de la cromatina; desaparece la membrana nuclear y empieza a formarse el huso mitótico. 2. Metafase, cuando los microtúbulos del huso mitótico encuentran y se anclan a los centrómeros de los cromosomas que se congregan en el plano ecuatorial, una línea imaginaria que es equidistante de los dos centrosomas que se encuentran en los dos polos del huso. 3. Anafase, en la que los pares de cromosomas se separan y se mueven hacia los centrosomas. Al final, la célula ha conseguido separar dos juegos idénticos de material genético en dos grupos definidos, cada uno alrededor de un centrosoma. 4. Telofase, cuando las cromátidas llegan a los polos opuestos de la célula y nuevas membranas se forman alrededor de los núcleos hijos. Los cromosomas se dispersan y ya no son visibles. Meiosis: La meiosis se limita de manera exclusiva a las células germinales de las gónadas. Comparte ciertas características con la mitosis, aunque consta de dos fases distintas de división celular durante las que se reduce el número de cromosomas al estado haploide. Asimismo, se produce una recombinación activa que genera la diversidad genética. Durante la primera división celular, se forman dos cromátidas hermanas (2n → 4n) de cada par de cromosomas y tiene lugar un intercambio de DNA entre los cromosomas homólogos paterno y materno. Después de la primera división meiótica, de la que resultan dos células hijas (2n), las dos cromátidas de cada cromosoma se separan en una segunda división meiótica y originan cuatro gametos con estado haploide (1n). Cuando el espermatozoide fecunda el óvulo, los dos grupos haploides se combinan, con lo que se restablece el estado diploide (2n) del cigoto. PROCESO DE REPLICACION DEL ADN El DNA tiene una estructura de doble hélice dextrógira compuesta por dos cadenas antiparalelas. En la doble hélice, las bases se sitúan en el interior y los grupos fosfato hacia el exterior, con diez nucleótidos por vuelta de hélice. El ADN esta formado por dos capas complementarias en las cuales la adenina se une a la timina y la citosina a la guanina. Al ser complementarias las dos cadenas, cada una puede actuar como un molde para fabricar la otra. La replicación es el proceso mediante el cual cada una de las cadenas de DNA sirve de molde para la síntesis de una nueva cadena complementaria. Según un modelo semiconservativo, la nueva doble hélice está formada por una cadena antigua y una de nueva síntesis. Se inicia simultáneamente a partir de múltiples orígenes de replicación y progresa de un modo bidireccional. La dirección de la síntesis es 5´→3´, por lo que una de las cadenas se sintetiza de manera continua, mientras que la complementaria se realiza de forma discontinua mediante pequeños fragmentos (fragmentos de Okazaki). En el origen de replicación empieza el ensamblaje de los elementos encargados de la replicación para formar la «horquilla de replicación». Los componentes de la horquilla son: 1) topoisomerasa, encargada de corregir los super enrollamientos producidos debido a la acción de la helicasa 2) helicasa, responsable de la apertura de la doble hélice 3) SSB, proteínas que se unen a cadena sencilla de DNA e impiden que pueda volver a formarse la doble hélice 4) primasa, responsable de la síntesis de pequeñas moléculas de RNA que sirven de iniciadores (cebadores) para la actividad de la DNA polimerasa 5) DNA polimerasa, holoenzima responsable de la síntesis 6) nucleasa (RNAasa H) causante de la degradación de los cebadores 7) ligasa, responsable de la unión de los fragmentos de Okazaki en la cadena discontinua. Durante la replicación se producen errores de lectura que deben ser corregidos para evitar la acumulación de mutaciones. Estos errores de apareamiento son reparados por una maquinaria especializada (MMR, del inglés DNA mismatch repair, «desajuste de reparación del DNA»). En los telómeros, la maquinaria de mantenimiento es específica y está formada por la telomerasa. Esta enzima está compuesta por dos subunidades, la catalítica (Tert) y una molécula de RNA (Terc) que funciona como molde para la síntesis. Las alteraciones en estas enzimas están relacionadas con procesos tumorales, de envejecimiento prematuro y de senescencia celular. PASOS DE LA DUPLICACIÓN i) La doble hélice se desdobla de modo que las cadenas de nucleótidos quedan paralelas. ii) Se rompen los enlaces puente de hidrógeno que hay entre las bases del ADN. iii) Cada una de las cadenas separadas sirve como plantilla para que se unan los nucleótidos libres complementarios. iiii) Como resultado de la replicación se forman dos copias idénticas de la molécula original del ADN. iiiii) Las dos nuevas moléculas se enroscan y toman nuevamente la forma de una doble hélice. TRANSCRIPCION Y SINTESIS DE PROTEÍNAS El DNA dirige la síntesis del RNA; el RNA dirige la síntesis de proteínas y, finalmente, una serie de proteínas específicas catalizan la síntesis tanto del DNA como del RNA. Las instrucciones para construir las proteínas están codificadas en el DNA y las células tienen que traducir dicha información a las proteínas. El proceso consta de dos etapas: TRANSCRIPCION Y TRADUCCION. El RNA casi siempre es de cadena simple con regiones complementarias cortas que, al aparearse, forman estructuras secundarias. Existen distintas clases de RNA. La TRANSCRIPCIÓN es el proceso de síntesis de RNA desde DNA mediante una RNA polimerasa junto con otros cofactores. La dirección de síntesis es 5’ → 3’ a partir de una de las cadenas del DNA, molde. Elementos de la transcripción: -ARN polimerasa: enzima encargada de generar la cadena de ARNm a partir de la cadena de ADN. -ARNm: el ARNm es el generado por la ARN polimerasa y el encargado de llevar la información hasta el aparato de traducción -Promotor: secuencia de ADN que pertenece al gen y que será transcripta por la ARN polimerasa La transcripción consta de tres fases: 1) iniciación 2) elongación 3) terminación 1) Iniciación: Después que la ARN polimerasa se une al promotor las cadenas de ARN se desenrollan y la polimerasa inicia la síntesis de RNA a partir de la cadena molde. 2) Elongación: La polimerasa se mueve en dirección 3´, desenrollando el ADN y alargando el transcripto de ARN 5´-3´, inmediatamente después de la transcripción las cadenas de ADN vuelven a enrrollarse nuevamente. 3) Terminación: se libera el transcripto de ARN y se despega la polimerasa del ADN. En las células eucariotas el ARN es procesado luego de la transcripción el RNAm recién sintetizado se denomina pre-ARNm porque el mismo no es el que termina siendo utilizado por el sistema de traducción. Es decir, que antes de llegar a los ribosomas el ARNm es modificado para que el mismo sea apto luego para sintetizar las proteínas. En el extremo 5’ se le agrega un casquete de modo que el ARNm y en el extremo 3’ una cola de poli adenina. Estas modificaciones poseen importancia porque: -Protegen al ARNm de ciertas enzimas celulares que podrían degradarlo -Permiten que el ARNm pueda atravesar la membrana nuclear -Ayudan al anclaje del ARNm en los ribosomas durante el proceso de traducción. Dentro de la secuencia codificante del ARNm, existen zonas denominadas intrones y exones. Los exones se definen como la porción de los genes que acaba uniéndose mediante corte y empalme para formar el mRNA. Los intrones hacen referencia a las regiones espaciadoras entre los exones que desaparecen (o unen por corte y empalme). Entonces durante el procesamiento del ARNm, los intrones son cortados de las cadenas, y los exones se van uniendo formando una secuencia codificante para una proteína determinada TRADUCCION: El ARNt, que se encuentra libre en el citoplasma, recoge los aminoácidos libres. Los ARNt son "puentes" moleculares que conectan los codones del ARNm con los aminoácidos para los que codifican. Un extremo de cada ARNt tiene una secuencia de tres nucleótidos llamada anticodón, que se puede unir a un codón específico del ARNm. El otro extremo de ARNt lleva el aminoácido que especifica el codón. Hay muchos tipos de ARNt. Cada tipo lee uno o unos pocos codones y lleva el aminoácido correcto que corresponde a esos codones, Los ARNt, con sus respectivos anticodones y los aminoácidos ya acoplados, se van uniendo al ARNm, siguiendo la secuencia que este trae del ADN del núcleo. Los aminoácidos se van ubicando uno a uno y uniendo entre sí. El proceso continúa hasta que hayan sido ensamblados todos los aminoácidos que forman la proteína. HERENCIA Y ALTERACIONES Las enfermedades hereditarias se deben a alteraciones que afectan a los genes o las estructuras que los regulan (mutaciones genéticas), a fragmentos de un cromosoma (mutaciones genómicas) o a los cromosomas (alteraciones cromosómicas). Todas ellas pueden considerarse defectos congénitos, por estar generalmente presentes en el momento del nacimiento, aun cuando las manifestaciones fenotípicas puedan aparecer mucho más tarde. Estos procesos comprenden enfermedades de herencia autosómica dominante, recesiva o ligada al sexo. La herencia es el proceso por el cual la descendencia de una célula u organismo adquiere o está predispuesta a adquirir las características (físicas, fisiológicas, morfológicas, bioquímicas o conductuales) de sus progenitores. Esas características pueden transmitirse a la generación siguiente o dar un salto y aparecer dos o más generaciones después. HERENCIA MONOGÉNICA: Las enfermedades de herencia monogénica corresponden a las ocasionadas principalmente por la alteración de un solo gen, que se heredan según los modelos mendelianos clásicos. ALELO: Un alelo es cada uno de los genes que determina un carácter heredable (color de pelo, color de ojos, etc). Los alelos pueden ser de dos tipos: dominantes o recesivos. Un alelo dominante es aquel que se manifiesta en un carácter siempre. Un alelo recesivo, en cambio solo se manifiesta en carácter si ambos alelo son recesivos LOCUS: El término locus se refiere a una posición definida de una secuencia de DNA determinada en un cromosoma. Su forma prural se denomina loci. La combinación de alelos de uno o más loci de un individuo constituye un genotipo. El fenotipo se refiere a la manifestación (expresión) de un genotipo en el organismo. Para un determinado locus, si los dos alelos respectivos de ambos cromosomas homólogos son idénticos, se trata de un genotipo homocigoto si son distintos, es un genotipo heterocigoto. La interacción de los dos alelos heterocigotos de un gen o locus para constituir un fenotipo (interacción génica) responde a las clásicas relaciones mendelianas de dominancia y recesividad. HERENCIA MENDELIANA. LEYES DE MENDEL El monje austríaco Gregorio Mendel (1822-1884), en 1866, publicó los resultados de sus experimentos demostrando que la herencia biológica era un hecho explicable y predecible a través de una serie de leyes. Gran parte del éxito que tuvo Mendel vino motivado por cinco afortunadas decisiones a la hora de diseñar y analizar sus experimentos: la elección de la planta del guisante, planta autógama (que se fecunda a sí misma) de sencillo cultivo, ciclo vital relativamente corto y que permite un fácil control de la polinización; la selección de caracteres discretos como el color de la flor o la textura de las semillas; comenzar estudiando cada carácter por separado; analizar estadísticamente el resultado de los cruces y elegir caracteres no ligados cuando estudiaba la herencia simultánea de dos de ellos. LA 1ª LEY DE MENDEL O LEY DE LA UNIFORMIDAD indica que cuando se cruzan dos líneas puras que difieren en un determinado carácter, todos los individuos de la F1 presentan el mismo fenotipo similar a los progenitores independientemente de la dirección de cruce. Realizó cruzamientos entre plantas que mostraran características diferentes: planta de linea pura de semillas amarillas con una de semillas verdes. Mendel esperaba obtener plantas hijas que presentaran caracteres mezclados. Es decir con semillas ni tan verdes ni tan amarillas. Obtuvo como resultado que todos los casos presentan semillas amarillas, donde el color amarillo era un carácter dominante y el verde un carácter recesivo. CONCLUSION: La primera ley conocida como ley de la uniformidad: al cruzar dos líneas puras todos los descendientes son híbridos e iguales entre sí para el carácter estudiado. LEY DE LA SEGREGACIÓN. La 2ª ley de Mendel o ley de la segregación dice que los caracteres recesivos enmascarados en la F1 heterocigota, resultante del cruzamiento entre dos líneas puras (homocigotas), reaparecen en la segunda generación filial o F2 en una proporción de 3:1 debido a que los miembros de la pareja alélica del heterocigoto se segregan sin experimentar alteración alguna durante la formación de los gametos. Realizò cruzamientos entre plantas de la primera generaciòn filial F1 con una determinada característica. El carácter desaparecido en la primera generaciòn volvìa a aparecer en la tercera generaciòn filial. El hecho de que el carácter recesivo apareciese en la F2 fue interpretado como que en la F1 no había desaparecido; estaban los dos caracteres pero sólo se manifestaba uno, el otro quedaba oculto. Para Mendel estos resultados indicaban que cada carácter era debido a un elemento o factor hereditario. TERCERA LEY DE MENDEL: SE CONOCE ESTA LEY COMO LA DE LA HERENCIA INDEPENDIENTE DE CARACTERES, y hace referencia al caso de que se contemplen dos caracteres distintos. Cada uno de ellos se transmite siguiendo las leyes anteriores con independencia de la presencia del otro carácter. Partió de dos líneas puras para dos caracteres, plantas con semillas amarillas y lisas —ambos caracteres dominantes— con plantas con semillas verdes y rugosas —caracteres recesivos—. En la primera generación filial obtenía descendientes con los caracteres dominante: amarillos y lisos. Pero al cruzar entre sí estos descendientes pudo comprobar que los caracteres recesivos de la otra línea pura aparecían en la segunda generación filial o F2 en la proporción 9:3:3:1. De ahí dedujo que los caracteres que había observado no estaban asociados, que se podían dar las cuatro combinaciones posibles entre estos dos caracteres. Podían existir guisantes amarillos y lisos, amarillos rugosos, verdes lisos y verdes rugosos. El color del guisante no se asociaba a su tipo de cubierta, por lo que a esta tercera ley la denominó Ley de la segregación independiente de dos caracteres. Esta Ley se puede enunciar como: Los factores hereditarios no antagónicos mantienen su independencia a través de las generaciones, agupándose al azar en la descendencia. VARIACIONES DE LA HERENCIA DOMINANCIA INCOMPLETA: Existe dominancia completa (1 domina sobre 2) cuando el fenotipo de un individuo (1/2) es el mismo que el de un individuo (1/1), pero distinto al de (2/2). Al alelo 1 se le denomina dominante, y al 2, recesivo. Si el fenotipo de (1/2) es intermedio al de (1/1) y (2/2) se habla de dominancia incompleta o semidominancia. Este tipo de alelos se llama “dominancia incompleta”, porque ninguno de los alelos domina sobre el otro completamente y, entonces, en los individuos heterocigóticos ambos alelos se expresan simultáneamente, dando como resultado un fenotipo intermedio. ALELOS MULTIPLES: Se ha descubierto que ciertos caracteres son determinados por genes que presentan mas de dos alelos. Estos casos se conocen como alelos múltiples. El alelismo multiple se da en aquellos genes en los cuales existen mas de dos alelos diferentes en la población para ese gen. Unos de los ejemplos mas caracteristicos de este tipo de caracteres es el del gen que determina el tipo de grupo sanguíneo en la especie humana. En la especie humana existen seis posibles genotipos y cuatro posibles fenotipos para el carácter de un grupo sanguíneo. GEN DOMINANTE: Es el que determina la aparición de un carácter (GEN DOMINANTE) sobre otro que es recesivo (GEN RECESIVO), o sea que en los hijos excluye a su alelo al prácticamente lo enmascara. Se representa con letras mayúsculas. GEN RECESIVO: Es decir el gen cuyo carácter no se observa en presencia del dominante. Se representa con letras minúsculas. HOMOCIGOTO: Es aquel que tiene dos alelos iguales para un carácter. Cuando dos miembros de un par de genes, localizados en cromosomas homólogos y que influyen sobre una característica determinada, son idénticos. HETEROCIGOTO: Cuando dos miembros de un par de genes localizados en cromosomas homólogos y que influyen sobre una característica dada, son diferentes; es decir uno dominante y uno recesivo GENOTIPO: El genotipo es el contenido genético de un individuo, en forma de ADN. Junto con la variación ambiental que influye sobre el individuo, codifica el fenotipo del individuo. De otro modo, el genotipo puede definirse como el conjunto de genes de un organismo y el fenotipo como el conjunto de rasgos de un organismo. FENOTIPO: Expresión del genotipo en un determinado ambiente. Los rasgos fenotípicos incluyen rasgos tanto físicos como conductuales. El fenotipo está determinado fundamentalmente por el genotipo, o por la identidad de los alelos, los cuales, individualmente, cargan una o más posiciones en los cromosomas. El material genético de todos los organismos está compuesto por los ácidos nucleicos. Estos son capaces de: 1) almacenar gran cantidad de información en un mínimo volumen 2) copiarse fielmente (replicación) y transmitir la información genética con gran exactitud y estabilidad en cada división celular. HERENCIA LIGADA AL SEXO: En 1910 Thomas Morgan descubrió que los genes localizados en la región diferencial del cromosoma X siguen un patrón diferente a las leyes mendelianas. Morgan descubrió este mecanismo al estudiar la herencia del color de ojos en las «moscas del vinagre» o «moscas de la fruta» Drosophila melanogaster. En estas moscas el color normal de los ojos es rojo mate; sin embargo Morgan encontró un macho de ojos blancos al que cruzó con una hembra de ojos rojos de línea pura, obteniendo una descendencia de ojos rojos, lo que le sugirió que el gen para blanco era recesivo con respecto al rojo; esto fué confirmado con los cruces que realizó. Morgan formulo la siguiente hipótesis: el color de los ojos de la mosca de la fruta es transmitido por un gen ubicado en el cromosoma X, y este alelo es recesivo dado que todas las moscas de la generación f1 poseen ojos rojos. Por lo tanto una hembra heterocigótica debe tener los ojos rojos en la generación f2; en cambio, un macho que recibe el cromosoma X con el alelo para los ojos blancos debe tener los ojos de este color, dado que no hay otro alelo presente en su genotipo, recordando que los machos tienen un solo cromosoma X . A este tipo particular de herencia se le denomina herencia ligada al sexo. MUTACIONES: Cambios en el ADN, de una célula ,las mutaciones de forma natural aparecen ocacionalmente pero pueden aumentar por los agentes mutagenéticos (drogas, radiaciones ultravioletas) Lo más común es que la mayoria de las roturas que sufre nuestro ADN sea reparado por nuestras células. Pero a medida que se envejece,la frecuencia de aparación de mutacion aumenta(desarrollo de ciertos tipos de cáncer a edad avanzada) Tipos de mutaciones: -PERJUDICIALES: Suelen producir la muerte del individuo -BENEFICIOSA: Mejora la capacidad de sobrevivencia del individuo en un medio. Clasificacion: - GENICAS: Provocan cambios en la secuencia de los nucleótidos de un gen - CROMOSOMICAS ESTRUCTURALES: Afectan a la disposición de genes en el cromosoma - CROMOSOMICAS NUMERICAS: altera el número de cromosomas típico de la especie. Las mutaciones génicas son alteraciones en las secuencias de nucleótidos de un gen, estos cambios pueden ser por causas químicas (radiaciones) o químicas. Pueden ser MUTUACIONES PUNTUALES, INSERCIONES O DELECCIONES. Mutaciones cromosómicas estructurales: Son los cambios en la estructura interna de los cromosomas. Se pueden agrupar en dos tipos: a) Las que suponen pérdida o duplicación de segmentos: - Delección cromosómica: Es la pérdida de un segmento de un cromosoma. - Duplicación cromosómica: Es la repetición de un segmento del cromosoma. b) Las que suponen variaciones en la distribución de los segmentos de los cromosomas. - Inversiones: Un segmento cromosómico de un cromosoma se encuentra situado en posición invertida. - Translocaciones: Un segmento cromosómico de un cromosoma se encuentra situado en otro cromosoma. Mutaciones cromosómicas numéricas: Son alteraciones en el número de los cromosomas propios de la especie. Pueden ser: 1) EUPLOIDÍAS: Cuando afecta al número de juegos completos de cromosomas con relación al número normal de cromosomas de la especie. Las euploidías se pueden clasificar por el número de cromosomas que se tengan en: a) Monoploidía o haploidía: Si las células presentan un solo juego (n) de cromosomas. b) Poliploidía: Si presentan más de dos juegos; pudiendo ser: triploides (3n), tetraploides (4n), etc. 2) ANEUPLOIDÍAS. Estos individuos presentan algún cromosoma de más o de menos. SINDROME DE DOWN El síndrome de Down es una anomalía del cromosoma 21 (trisomía) que puede causar discapacidad intelectual, microcefalia, talla baja y fascie característica. Las anomalías físicas y el desarrollo anormal sugieren el diagnóstico, que se confirma por análisis citogenético. La incidencia global entre los nacidos vivos es de alrededor de 1/700, pero el riesgo aumenta con la edad de la madre. En madres de 20 años, el riesgo es de 1/2.000 nacimientos; en las de 35 años, es de 1/365; y en las de 40, es de 1/100. Signos y síntomas Los recién nacidos afectados tienden a ser tranquilos, rara vez lloran y presentan hipotonía. La mayoría tiene un perfil facial plano (en particular, aplanamiento del puente nasal). Son frecuentes el occipital aplanado, la microcefalia y piel redundante alrededor de la nuca. Los ojos presentan una forma oblicua hacia arriba, y suele haber pliegues epicánticos en los ángulos internos. Pueden observarse manchas de Brushfield (manchas grises o blancas que remedan granos de sal alrededor de la periferia del iris). A menudo, la boca se mantiene abierta con una lengua grande, prominente y arrugada que carece de fisura central. Las orejas suelen ser pequeñas y redondeadas. Las manos son cortas y anchas, y a menudo tienen un pliegue simiesco (un pliegue palmar único). Los dedos suelen ser cortos, con clinodactilia (curvatura) del quinto dedo, que con frecuencia tiene solo 2 falanges. Los pies pueden tener una amplia separación entre el primer y segundo dedo, y a menudo hay un pliegue plantar que se extiende hacia atrás por el pie. Las manos y los pies presenta dermatoglifos característicos. Suelen tener predisposición a padecer cardiopatías congénitas, que si bien pueden cursar asintomáticas hasta la edad adulta, en algunos pacientes pueden dar sintomatología complicada con signos de IC desde la lactancia. Por lo general, los lactantes con enfermedad de Hirschsprung tienen retraso en la eliminación de meconio durante 48 horas después del nacimiento. Los lactantes con compromiso grave pueden tener signos de obstrucción intestinal (p. ej., vómitos biliosos, ausencia de deposiciones, distensión abdominal). La atresia o la estenosis duodenal pueden manifestarse por vómitos biliosos o ser asintomáticas, según el grado de estenosis. Diagnóstico -Biopsia de vellosidades coriónicas y/o amniocentesis prenatal con análisis del cariotipo y/o análisis de micromatrices cromosómicas -Análisis neonatal del cariotipo (si no se efectuó cariotipo prenatal) Puede sospecharse el diagnóstico del síndrome de Down antes del nacimiento en función de las anomalías físicas detectadas por ecografía fetal (p. ej., aumento de la translucencia nucal) o de los niveles anormales de proteína plasmática A a fines del primer trimestre y de alfa-fetoproteína, beta-hCG (gonadotropina coriónica humana), estriol no conjugado e inhibina a principios del segundo trimestre (15-16 semanas de gestación) en la detección sistemática sérica materna. SINDROME DE EDWARS Síndrome polimalformativo, consecuencia de un imbalance cromosómico debido a la existencia de tres cromosomas 18. CLÍNICA – Retraso de crecimiento pre y postnatal (Peso medio al nacer: 2340 g) – Nacimiento postérmino – Panículo adiposo y masa muscular escasa al nacer – Hipotonía inicial que evoluciona a hipertonía* – Craneofacial: microcefalia, fontanelas amplias, occipucio prominente con diámetro bifrontal estrecho, defectos oculares (opacidad corneal, catarata, microftalmía, coloboma de iris), fisuras palpebrales cortas, orejas displásicas de implantación baja, micrognatia, boca pequeña, paladar ojival, labio/paladar hendido – Extremidades: mano trisómica (posición de las manos característica con tendencia a puños cerrados, con dificultad para abrirlos, y con el segundo dedo montado sobre el tercero y el quinto sobre el cuarto), uñas de manos y pies hipoplásicas, limitación a la extensión (>45º) de las caderas, talón prominente con primer dedo del pie corto y en dorsiflexión, hipoplasia/aplasia radial, sindactilia 2º-3er dedos del pie, pies zambos – Tórax-Abdomen: mamilas hipoplásicas, hernia umbilical y/ó inguinal, espacio intermamilar aumentado. – Urogenital: testes no descendidos, hipoplasia labios mayores con clítoris prominente, malformaciones uterinas, hipospadias, escroto bífido – Malformaciones renourológicas: riñón en herradura*, ectopia renal, hidronefrosis, duplicidad ureteral, riñón poliquístico – Cardiovascular: cardiopatía congénita presente en 90% de casos – Sistema Nervioso Central: hipoplasia/Aplasia de cuerpo calloso, agenesia de septum pellucidum, circunvoluciones cerebrales anómalas, hidrocefalia, espina bífida – Piel: cutis marmorata, hirsutismo en espalda y frente – Signos radiológicos: esternón corto con núcleos de osificación reducidos, pelvis pequeñas, caderas luxadas DIAGNÓSTICO Demostración, en el estudio citogenético, de trisomía del cromosoma 18 EVOLUCIÓN Mortalidad del 95% en el primer año de vida. El 5% restante suele sobrevivir más tiempo (La tasa de mortalidad en los supervivientes es del 2% a los 5 años de vida). Causa principal de fallecimiento: cardiopatía congénita, apneas, y neumonía. SINDROME PATAU El Síndrome de Patau se debe a la trisomía del cromosoma 13. Este síndrome es la trisomía reportada más infrecuente en la especie humana (1 de cada 12.000 nacidos vivos) aunque es más frecuente en abortos espontáneos y mortinatos. CLINICA: -Retraso mental severo -Convulsiones -Microcefalea -Defectos del cuero cabelludo (piel ausente) - Microftalmia -Labio leporino y paladar hendido - Proximidad de los ojos (hipotelorismo) -Anomalias del pabellón de la oreja e implantación baja de las mismas -Hipotonia, micrognatia -Anomalias esqueléticas en las extremidades DIAGNÓSTICO El síndrome de Patau se puede detectar durante el periodo embrionario, bien sea a través de una ecografía obstétrica, en la que se suelen detectar de forma precoz las diferentes malformaciones anatómicas de los fetos. También a través del cariotipo (mapa de los cromosomas) usando para ello células fetales obtenidas por biopsia de vellosidades coriales (que son parte del tejido de la placenta), amniocentesis (para obtener líquido amniótico) o funiculocentesis (punción de uno de los vasos sanguíneos del cordón umbilical). Los estudios genéticos muestran trisomía 13, mosaicismo por trisomía 13 o trisomía parcial. La trisomía 13 se puede diagnosticar antes del nacimiento mediante una amniocentesis con estudios cromosómicos de las células amnióticas. Por eco en las etapas embrionarias a partir de las semanas 11-14 se observa lesiones características de las cromosomopatías, como translucencia nucal y calcificación de los huesos de la nariz PRONÓSTICO Los recién nacidos con síndrome de Patau no suelen pasar los primeros días y/o semanas de vida, ya que presentan numerosas alteraciones graves. De entre éstos, más del 80% de los niños Patau mueren en su primer año de vida. SINDROME DE KLINEFELTER El síndrome de Klinefelter (SK) es una forma de hipogonadismo masculino debido a esclerohialinosis testicular con atrofia y azoospermia, ginecomastia, y tasa elevada de gonadotropinas. Es debido a una anomalía de los cromosomas sexuales, donde se agrega uno mas a nivel de los cromosomas sexuales (XXY). El SK ocurre sólo en varones y se debe a la presencia de un cromosoma X extra. Un 75% de estos individuos tienen un cariotipo 47,XXY. Aproximadamente un 20% son mosaicos cromosómicos, siendo el mas frecuente el 46,XY/47,XXY. CLINICA: Fenotípicamente son individuos altos y delgados, con piernas relativamente largas. Físicamente no hay ningún dato anómalo hasta la pubertad, en que pueden objetivarse signos de hipogonadismo, con tendencia a la obesidad. La masa muscular es poco desarrollada, por lo que el cansancio es mas fácil. Pueden presentar una displasia leve a nivel de la articulación del codo, y clinodactilia del 5º dedo de las manos. La osteoporosis aparece sobretodo en los indivuduos que no reciben testosterona. La pubertad aparece a una edad normal, pero los testículos no se desarrollan y permanecen pequeños. Los caracteres sexuales secundarios se desarrollan poco. El vello corporal es escaso y la distribución puede ser ginecoide. El tejido celular subcutáneo también puede adoptar una distribución femenina sobretodo a nivel de las caderas, y pueden presentar ginecomastia. Debido al exceso de gonadotropina se produce de forma progresiva una hialinización y fibrosis de los túbulos seminíferos, con una inadecuada producción de testosterona y azoospermia en la mayoría de casos, requiriendo por ello tratamiento con testosterona a largo plazo.La mayoría de ellos son infértiles. Ocasionalmente pueden presentar criptorquidia. El coeficiente intelectual de estos individuos es, ligera pero significativamente, inferior que el de los varones con cromosomas normales. Dos tercios tienen problemas de aprendizaje, especialmente dislexia. DIAGNÓSTICO: El diagnostico puede ser prenatal, o en etapas avanzadas por presunción de las manifestaciones clínicas. El diagnóstico definitivo lo dará el estudio cromosómico del cariotipo. MANEJO: Soporte cognitivo y psicológico. El tratamiento sustitutivo con testosterona debe empezarse cuando se inicia la pubertad, alrededor de los 12 años. Éste promoverá el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios masculinos, el crecimiento testicular (pero no la función) y el aumento de la masa muscular siendo el resultado una apariencia mas masculina. SINDROME DE TURNER El síndrome de Turner (ST) es un trastorno cromosómico que se caracteriza por: talla corta, disgenesia gonadal con infantilismo sexual, pterigium colli, disminución del ángulo cubital, implantación baja del cabello y monosomía parcial o total del cromosoma X. PREVALENCIA: La prevalencia al nacimiento es de 1/2000 a 1/5000 RN vivos mujeres. Cerca del 1% de todas las concepciones presentan una monosomía X. De ellas la mayoría terminan en abortos espontáneos, generalmente durante el primer trimestre del embarazo. CLINICA: El diagnostico se sospecha sobre todo por la talla baja, linfedema de manos y pies, cuello alado, línea de implantación del cabello baja en el cuello y cubito valgo. La presentación clínica varia con la edad. En el 10-25 % de los RN con ST aparece linfedema de manos y pies, pterigium colli y exceso de piel en el cuello. En la infancia, es característico la presentación de un soplo cardiaco debido a la coartación de aorta, estenosis aórtica valvular o válvula aórtica bicúspide. Además, desde el periodo de la infancia a la niñez, es muy característico la talla baja. Durante la adolescencia son frecuentes un retraso de la pubertad o detención de la pubertad, con escaso desarrollo mamario y/o amenorrea primaria. En las mujeres adultas con talla corta, con infertilidad o irregularidades en la menstruación debe descartarse ST. DIAGNOSTICO El diagnostico lo sugiere las diversas características clínicas que hemos descrito anteriormente. Cuando se sospecha el diagnostico de ST, debe realizarse un cariotipo.
