BELIMUMAB El belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1λ -producido a partir de una línea celular de mamíferos (NS0) mediante tecnología de ADN recombinante-, que bloquea la unión del factor activador de células B (BAFF, también conocido como BLyS y TNFSF13B) a sus receptores. Inhibe la supervivencia de las células B, incluyendo células B autorreactivas, y reduce la diferenciación de células B a células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas. El nombre con el que se le conoce como medicamento es Benlysta y se obtuvo el primer permiso para su comercialización el 13 de julio de 2011, siendo la última renovación de este el 18 de febrero de 2016. El belimumab se utiliza principalmente en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico. Esta enfermedad es un trastorno autoinmune, en el que se ataca por error a tejido sano. Puede afectar a la piel, las articulaciones, los riñones, el cerebro y otros órganos, y aunque los síntomas varían de una persona a otra, todas padecen dolor articular (desarrollando en algunos casos artritis) afectando generalmente a las articulaciones de los dedos de las manos, las manos, las muñecas y las rodillas. Otros síntomas que Ilustración 1. Localización de los principales síntomas del lupus aparecen comúnmente pueden ser: dolor torácico al respirar profundamente, fatiga, fiebre sin ninguna otra causa, malestar general, inquietud o sensación de indisposición (malestar), pérdida del cabello, pérdida de peso, úlceras bucales, sensibilidad a la luz solar, erupción cutánea (en forma de "mariposa" se desarrolla en aproximadamente la mitad de las personas con LES. La erupción se observa principalmente en las mejillas y en el puente nasal. Puede extenderse. Empeora con la luz solar) e inflamación de los ganglios linfáticos. También pueden aparecer otros síntomas dependiendo de qué parte del cuerpo se ve mayormente afectada. El belimumab está indicado como tratamiento adyuvante en pacientes de 5 años y mayores con lupus eritematoso sistémico activo, con autoanticuerpos positivos, con un alto grado de actividad de la enfermedad. En 2017 se realizó un estudio para determinar la efectividad del belimumab en el tratamiento de la esclerosis sistémica difusa temprana. Aunque ambos grupos experimentaron grandes mejoras en el MRSS (median modified Rodnan skin thickness score) y la diferencia de medias fue mayor para el grupo del belimumab, esta no alcanzó significación estadística, por lo que se determinó que eran necesarios más estudios para determinar el rol del belimumab en el tratamiento de la esclerosis sistémica difusa temprana. Ilustración 2. Gráficas con los resultados del estudio (J.K. Gordon, V. Martyanov, J.M. Franks et al) Se encontrado, además, que puede actuar guiando hacia una inmunosupresión mayor cuando se utiliza en combinación con otras drogas inmunosupresoras, por lo que puede ser útil como tratamiento complementario con el tratamiento estándar en la inmunosupresión en transportes de riñón, sin un mayor aumento del riesgo de infección y potenciales beneficios (G.D. Banham, S.M. Flint, N. Torpey et al). Antes de administrar el medicamento puede administrarse premedicación incluyendo un antihistamínico, acompañado o no de un antipirético. El régimen posológico recomendado es 10 mg/kg en los días 0, 14, 28, y a intervalos de 4 semanas a partir de entonces. El estado del paciente ha de evaluarse continuamente, y se ha de valorar la interrupción del tratamiento con belimumab si no existe una mejoría en el control de la enfermedad en el paciente tras 6 meses de tratamiento (Agencia española de medicamentos y productor sanitarios). Se puede administrar tanto por vía intravenosa como por vía subcutánea, pero siempre por perfusión durante una hora. Si el paciente desarrolla una reacción relacionada con la perfusión, la velocidad de administración puede disminuirse o interrumpirse, y debe interrumpirse inmediatamente si el paciente presenta una potencial reacción adversa que ponga en peligro su vida. En caso de que se vaya a cambiar la administración intravenosa por la subcutánea, la primera inyección de este tipo debe ser administrada entre 1 y 4 semanas después de la última inyección intravenosa. En lo referente a las poblaciones especiales, se ha estudiado en un número limitado de pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) o con insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis, pero se debe usar este medicamento con precaución. Respecto a las personas con insuficiencia hepática, no se han realizado estudios específicos, sin embargo, es poco probable que estos pacientes requieran un ajuste de dosis. El riesgo de desarrollar infecciones en adultos y niños con lupus podría aumentar debido al mecanismo de acción de belimumab, incluyendo infecciones oportunistas, siendo los niños más pequeños los que pueden tener un mayor riesgo. En estudios clínicos controlados, la incidencia de infecciones graves fue similar en los grupos de Benlysta y placebo. Sin embargo, se produjeron infecciones mortales (p. ej., neumonía y sepsis) con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron Benlysta en comparación con los que recibieron placebo. En pacientes con infecciones activas graves (incluyendo infecciones crónicas graves) no se debe iniciar el tratamiento con Benlysta. Hay que tener especial precaución y evaluar cuidadosamente si se espera que los beneficios superen a los riesgos cuando consideren el uso de este medicamento en pacientes con antecedentes de infección recurrente. Si desarrollan síntomas de una infección, los médicos deben aconsejar a los pacientes que contacten con su profesional sanitario. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes que desarrollen una infección mientras se encuentren en tratamiento con Benlysta, y se debe considerar cuidadosamente la interrupción de la terapia inmunosupresora hasta que la infección se resuelva. No se conoce el riesgo de utilizar Benlysta en pacientes con tuberculosis, ya sea activa o latente. La administración de este medicamento puede producir reacciones de hipersensibilidad y reacciones relacionadas con la perfusión, que pueden ser graves y mortales. En el caso de que se produzca una reacción grave, la administración de Benlysta debe interrumpirse y administrarse un tratamiento médico adecuado. Las primeras dos perfusiones son las que presentan mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad. Sin embargo, debe tenerse en cuenta el riesgo en cada perfusión administrada individualmente. Puede existir un mayor riesgo en pacientes con antecedentes de alergias a múltiples medicamentos o con reacciones de hipersensibilidad significativa. Sistema de clasificación de órganos Infecciones e infestaciones1 Frecuencia Reacción(es) adversas Muy frecuentes Infecciones bacterianas, como bronquitis, infección del tracto urinario Gastroenteritis vírica, faringitis, nasofaringitis, infección vírica del tracto respiratorio superior Frecuentes Trastornos de la sangre y del sistema linfático Trastornos del sistema inmunológico Frecuentes Leucopenia Frecuentes Reacciones de hipersensibilidad1 Poco frecuentes Reacción anafiláctica Raras Reacciones de hipersensibilidad tardía no aguda Trastornos psiquiátricos Frecuentes Poco frecuentes Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Depresión Comportamiento suicida, ideación suicida Migraña Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Diarrea, náuseas Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes Poco frecuentes Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Reacción local en el lugar de inyección2 Angioedema, urticaria, erupción cutánea Frecuentes Dolor en las extremidades Frecuentes Reacciones sistémicas relacionadas con la perfusión o inyección1, pirexia Tabla 1. Todas las posibles reacciones adversas debidas a la administración de Benlysta. 1Las “reacciones de hipersensibilidad” abarcan un grupo de términos, incluyendo “anafilaxia”, y pueden manifestarse como una serie de síntomas que incluyen: hipotensión, angioedema, urticaria u otras erupciones cutáneas, prurito y disnea. Las ‘reacciones sistémicas relacionadas con la perfusión o inyección’ abarcan un grupo de términos y pueden manifestarse como una serie de síntomas que incluyen bradicardia, mialgia, dolor de cabeza, erupción cutánea, urticaria, pirexia, hipotensión, hipertensión, mareos y artralgia. No es posible distinguir en todos los casos entre las reacciones de hipersensibilidad y las reacciones relacionadas con la perfusión debido al solapamiento de signos y síntomas. ²Solamente aplica a la formulación subcutánea. Para terminar, mencionar brevemente los efectos de la sobredosis de este medicamento. Según la Agencia española de medicamentos y productos sanitarios, se dispone de datos limitados sobre la sobredosis de este medicamento, pero las reacciones adversas notificadas han sido consistentes con las esperadas. Se han llegado a administrar dos dosis de hasta 20 mg/kg en humanos por perfusión intravenosa con 21 días de diferencia sin aumento de la incidencia o gravedad de las reacciones adversas, comparando con dosis de 1, 4 ó 10 mg/kg. Bibliografía: Murphy G, Isenberg DA. Biologic therapies for systemic lupus erythematosus: where are we now? Curr Opin Rheumatol. 2020 Nov;32(6):597-608. doi: 10.1097/BOR.0000000000000736. PMID: 32890026. Asociación Española de Pediatría. Belimumab | Asociación Española de Pediatría [Internet]. aeped.es. [citado 17 de mayo de 2021]. Disponible en: https://www.aeped.es/comitemedicamentos/pediamecum/belimumab Agencia española de medicamentos y productos sanitarios. FICHA TECNICA BENLYSTA 120 mg POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION [Internet]. cima.aemps.es. [citado 17 de mayo de 2021]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/11700001/FT_11700001.html#adv ertencia-tri-ngulo-negro NIH. Lupus eritematoso sistémico [Internet]. medlineplus.gov. [citado 17 de mayo de 2021]. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000435.htm Gordon JK, Martyanov V, Franks JM, Bernstein EJ, Szymonifka J, Magro C, Wildman HF, Wood TA, Whitfield ML, Spiera RF. Belimumab for the Treatment of Early Diffuse Systemic Sclerosis: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Pilot Trial. Arthritis Rheumatol. 2018 Feb;70(2):308-316. doi: 10.1002/art.40358. Epub 2017 Dec 29. PMID: 29073351; PMCID: PMC6590997. Banham GD, Flint SM, Torpey N, Lyons PA, Shanahan DN, Gibson A, Watson CJE, O'Sullivan AM, Chadwick JA, Foster KE, Jones RB, Devey LR, Richards A, Erwig LP, Savage CO, Smith KGC, Henderson RB, Clatworthy MR. Belimumab in kidney transplantation: an experimental medicine, randomised, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet. 2018 Jun 30;391(10140):2619-2630. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30984-X. Epub 2018 Jun 14. PMID: 29910042.