PAPEL DE LA AEMPS EN LA

PAPEL DE LA AEMPS EN
LA
REGULACIÓN
DE LOS
RADIOFÁRMACOS
Agencia Española de Medicamentos y
Productos Sanitarios (AEMPS)
Dpto MHU-División Clínica
Tomás Arroyo Pérez; tap@aemps.es
6 de Junio 2016
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DEFINICIONES
• Medicamento de uso humano: toda sustancia o
combinación de sustancias que se
presenta como poseedora de propiedades para
el tratamiento o prevención de
enfermedades en seres humanos o que puede usarse
con el fin de restaurar, corregir
o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo
una acción farmacológica,
inmunológica o metabólica, o de establecer
un diagnóstico médico. Art 2 a) RD
1/2015.
• Radiofármacos: Medicamentos especiales. Art 48
RD 1/2015
a) Radiofármaco: Cualquier producto que, cuando esté
preparado para su uso con
finalidad terapéutica o diagnóstica, contenga uno o
más radionucleidos (isótopos
radiactivos).
b) Generador: Cualquier sistema que incorpore un
radionucleido (radionucleido
padre) que en su desintegración origine otro
radionucleido (radionucleido hijo) que
se utilizará como parte integrante de un radiofármaco.
c) Equipo reactivo: Cualquier preparado industrial que
deba combinarse con el
radionucleido para obtener el radiofármaco final.
d) Precursor: Todo radionucleido producido
industrialmente para el marcado
radiactivo de otras sustancias antes de su
administración.
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CICLO DEL MEDICAMENTOETAPAS
1. Etapa de
investigación básica
(aprox. 3 años)
2. Investigación
Preclínica
(aprox. 3 años)
5. Vigilancia continua
postcomercialización
• Los medicamentos están regulados a lo
largo de todo su ciclo de vida.
– Investigación Básica
– Preclínica
– Clínica
– Autorización
– Vigilancia postcomercialización
• Los medicamentos deben tener una
(aprox. 3 años)
3. Investigación
Clínica
(1-3 años)
4. Autorización de
comercialización
Eval 90-210 días
postcomercialización
• Los medicamentos deben tener una
autorización de comercialización que
concede la AEMPS tras la evaluación de
su calidad, seguridad y eficacia, y
cualquier variación que se produzca
debe igualmente ser autorizada o
notificada a la AEMPS.
• OBJETIVO: asegurar una relación
positiva BENEFICIO/RIESGO durante
la vida del medicamento.
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INVESTIGACIÓN
PRECLÍNICA Y CLÍNICA
• Investigación básica. Identificación de
moléculas candidatas a ser
medicamento y que pasarán a la siguiente fase
(aprox de 10.000 moléculas
pasan unas 250).
• Ensayos preclínicos o en animales:
– PK y Biodistribución en animales: MEDICIÓN
DOSIMÉTRICA
– Ej: Precursores, inyección sin marcaje para ver
biodistribución, captación y
efectos tóxicos).
– Extrapolación a los estudios clínicos en humanos.
• Ensayos clínicos: ver que el medicamento en los
humanos consigue
realmente eficacia en el tratamiento de la
enfermedad para la que se
dirige con un perfil aceptable de reacciones
adversas.
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FASES DEL ENSAYO
CLÍNICO
• Ensayos de farmacología humana (fase I).
– Número pequeño de voluntarios sanos.
– Objetivo: conocer el rango de dosis (dosis más baja
a la que actúa y la más
alta a la que puede ser tomada sin causar daño) y cómo
se comporta el
medicamento en el
organismo. LADME: Absorción, BIODISTRIBUCIÓ
NDOSIMETRÍA INTERNA, Metabolismo
y Eliminación.
• Ensayos exploratorios de eficacia (fase II).
• Ensayos exploratorios de eficacia (fase II).
– Se hace en cientos de pacientes.
– Objetivo: ver si el tratamiento es eficaz, evaluación
de los efectos
secundarios, búsqueda de dosis adecuadas y
duración de tratamiento.
BIODISTRIBUCIÓN-DOSIMETRÍA INTERNA
• Ensayos confirmatorios de eficacia (fase III).
– Miles de pacientes, en grupos expuestos al nuevo
medicamento o a un
medicamento ya conocido para tratar esa enfermedad
(o a placebo).
– Objetivo: obtener evidencia definitiva sobre eficacia
y seguridad.
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PROC. DE AUTORIZACIÓN
SOLICITUD DE AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Expediente con los resultados de su
investigación, fabricación, seguridad,
eficacia, y toda la documentación requerida
para su autorización.
CENTRALIZADO: Solicitud para todos los
Estados miembros de la Unión Europea al
mismo tiempo y que evalúa la EMA (Rap y
CoRapp). Para enfermedades graves, (como
radionúclidos de interés para la salud). Con
dictamen positivo la Comisión Europea:
Autorización de comercialización válida para
toda la UE.
Rfcos para tratamiento: Zevalin, Quadramet,
Ytracis, Xofigo, Lumark, Endolucinbeta.
DC: El solicitante presenta su solicitud de
autorización de forma simultánea en varios países
de la Unión Europea.
RM: Cuando un medicamento tiene ya una
autorización de comercialización comunitaria y
Solicita autorización a otros Estados
NACIONAL: Solicitud única para cada Estado.
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EVALUACIÓN CLÍNICA
Evaluación de la Eficacia (rfcos tratamiento)
-No hay una guía específica para la evaluación de
radiofármacos con fines terapéuticos: Comparación
con otros tratamientos y/o placebo.
-La eficacia depende de la dosis absorbida en la
lesión pero en la práctica clínica no se mide
(enfermedad diseminada, posología
Se evalúa: PK, PD, EFICACIA Y SEGURIDAD
PK: Farmacocinética y Farmacología.
PD: Farmacodinamia, Mecanismo de acción.
(enfermedad diseminada, posología
individualizada para cada situación clínica).
- Para evaluar la eficacia del tratamiento se utilizan
otras variables clínicas principales, p.ej, en
tratamientos oncológicos: Supervivencia Global o
Enfermedad Libre de Progresión.
-Otras variables secundarias para evaluar eficacia
pueden ser la disminución del número y/o tamaño
de lesiones, del dolor, calidad de vida y parámetros
de laboratorio (también para evaluar seguridad)
Guías FDA:
-Guidance for Industry: Developing Medical Imaging
Drug and Biological Products. June 2004.
Part 1: Conducting Safety Assessments.
-Guidance for Industry: Nonclinical Evaluation of Late
Radiation Toxicity of Therapeutic Radiopharmaceuticals.
November 2011.
Guía EMA y Anexo I (SOLO DIAGNÓSTICO)
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ANEXO I GUÍA EMA
4 Evaluación de la SEGURIDAD (dosimetría).
El solicitante debe presentar estimación de la dosis de radiación
absorbida en varios órganos
corporales basados en estimaciones de estudios en pacientes.
-En los cálculos debe considerarse la fisiopatología y la
edad, además: impurezas radionuclídicas,
la excreción retardada y los metabolitos radiactivos. Cálculo
dosis absorbidas órganos: MIRD
4.1 Posología y forma de administración
-Basados en los EC: exposición a radiación es un problema
de seguridad.
-Se debe OPTIMIZAR la exposición a radiación según
la DIRECTIVA 97-43 EURATOM y
basado en los estudios en Fase I y II de los EC.
4.2 Dosis Absorbidas por órganos y Resto del cuerpo
-Dosis absorbida del órgano con la exposición más alta y resto de
órganos incluídos en el cálculo de
la dosis efectiva: en mGy/MBq y mGy para cada órgano
diana por MBq administrado.
4.3 Dosis efectiva
-Estimación de la dosis de radiación como Dosis Efectiva usando
los factores del ICRP.
-Unidades: mSv/MBq y mSV por MBq administrado. En
niños, mínima actividad necesaria.
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● La FT es el documento legal aprobado
como parte de la Autorización de
Comercialización del medicamento que
recoge las condiciones de uso
autorizadas para el medicamento y la
B/R +: AUTORIZACIÓN
FICHA TÉCNICA
ESPECÍFICO DE RADIOFÁRMACOS
11. Dosimetría: DOSIMETRÍA (terapia) La
dosis de radiación a órganos concretos, que
pueden no ser el órgano diana del tratamiento,
puede influirse significativamente por cambios
fisiopatológicos inducidos por la enfermedad.
Esto debe considerarse cuando se utiliza la
siguiente información.“Guideline on core SmPC
and Package Leaflet for Radiopharmaceuticals”
EMA/CHMP/167834/2011).
para el medicamento y la
información científica esencial para los
profesionales sanitarios.
● Su información se va actualizando a lo
largo del ciclo de vida del medicamento y
de los nuevos datos sobre el mismo.
EMA/CHMP/167834/2011).
Órgano
Dosis absorbida por unidad de actividad administrada
(mGy/MBq)
Adulto
15 años
10 años
5 años
1 año
[…]
[…]
[…]
[…]
[…]
[…]
[…]
[…]
[…]
[…]
[…]
[…]
Dosis
efectiva
(mSv/MBq)
[…]
[…]
[…]
[…]
[…]
12. Instrucciones para la preparación de
radiofármacos
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RADIOFÁRMACOS CON
FINES
TERAPÉUTICOS
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TIPOS DE
RADIOFÁRMACOS
Medicamentos especiales de naturaleza radiactiva:
LADME: PK, y PD.
-Radionúclido: da la acción.
Emisión gamma: diagnóstico
Emisión partículas beta o alfa: Tratamiento.
-Ligando: Transporte y afinidad.
Isótopo: Acción
123I: Diagnóstico
131I: Tratamiento
Transportador:
Grupo guanidina
Afinidad y Especificidad
Isótopo: Acción
123I: Diagnóstico
131I: Tratamiento
• Generadores: 68Ge/68Ga (con DOTA-péptidos y
con 177Lu, para teragnosis).
• Precursores radiofarmacéuticos: 90Y, 177Lu
• Listos para uso: -Iones: 131I, 89Sr, 223Ra,
-Compuestos orgánicos: 131I –MIBG y complejos:
Samario (153Sm) lexidronam.
• Equipos reactivos (transportadores):
– Péptidos: análogos somatostatina marcados
con90Y, 177Lu (terapia β- y
distibución γ)
– Anticuerpos: Zevalin, marcado con 90Y
I: Tratamiento
Afinidad y Especificidad
131I: Tratamiento
131
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Radiofármacos Tratamiento
Rfco
Estructura
Indicación
Mecanismo Acción
Iodo cap o
sol iny
(131I)INa
Carcinoma papilar y folicular de
tiroides; Graves, bocio
multinodular y nódulos tiroideos
Metabolismo Tiroides.
Captación tiroides sigue PK
del iodo natural.
Metastrón
(89Sr) Cl
2
Sr
Paliativo dolor metástasis óseas Análogo Calcio:
Metabolismo de calcio
Xofigo
(223Ra) Cl
2
Ra
Cáncer próstata resistente
castración y m. o. sintomáticas.
Análogo Calcio:
Metabolismo de calcio
131I -MIBG
Feocromocitomas,
neuroblastomas, tumores
Análogo catecolaminas:
Bloqueo de neuronas
neuroblastomas, tumores
carcinoides y carcinoma
medular de tiroides
Bloqueo de neuronas
adrenérgicas. Localización
suprarrenales y miocardio
Quadramet
Samario
(153Sm)
lexidronam
Paliativo dolor de metástasis
óseas que captan bifosfonatos
marcados con 99mTc
Complejo: Unión a calcio y
zonas recambio óseo
asociado a la hidroxiapatita
Lutathera
PRRT : tratamiento Tumores
Neuro Endocrinos (TNE)
Análogo peptídico: Unión a
receptores de
somatostatina sst2.
Zevalin
(90Y)
Linfoma folicular no tratado
Linfoma No Hodgkin folicular
Anticuerpo: Unión a
antígeno CD20 de Linf. B
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METABOLISMO CALCIO
NÚCLIDO
Partícula
emitida
t
1/2
(días)
Energía
Media
(MeV)
Rango
en tejido
(mm)
Excreción
89Sr
Beta
50,5
1,46
8
Renal
RFCO
DOSIS
EFECTIVA
ÓRGANO DIANA
ÓRGANO
CRÍTICO
Cálculo
(FT de los rfcos)
DIAGNÓSTICO
99mTc
Oxidronato
3,7 mSv (700
MBq)
Hueso: 84 mGy
Médula
eritropoy.
12,6 mGy
ICRP 53 y 60
I.Renal y
Captación alta
TRATAMIENTO
153Sm
Beta
1,9
0,81
3
Renal
223Ra
Alfa
11,4
5,56
8
Digestiva
TRATAMIENTO
89Sr
Metastron
465 mSv (150
MBq)
Metas óseas:
230 mGy/MBq
(media)
Hueso normal:
17,0 mGy/MBq
ICRP 53
153Sm
Quadramet
796 mSv
(2.590 MBq)
Metas óseas:
86,5 Gy
Hueso normal:
17,5 Gy
Biodistrib.
MIRD
223Ra
Xofigo
Cálculo Dosis por Biodistribución Clínica
Contribución alfa aprox 0. Beta y gamma similar
OLINDA/
EXM
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ANÁLOGOS SOMATOSTATINA
RFCO
DOSIS EFECTIVA
ÓRGANO
DIANA
ÓRGANO
CRÍTICO
CÁLCULO
(FT de los rfcos)
DIAGNÓSTICO
111In
Octreoscan
12 mSv (220 MBq)
Sst2
125 Gy bazo
MIRD,
ICRP 106
99mTc
Tektrotyd
3,7 mSv (740 MBq)
Sst2
14,8 mGy riñón P.TNE. Adq imag
OLINDA/EXAM
TRATAMIENTO
177Lu
Lumark *
0, 35 mSv/MBq
* Precursor
Debe ser combinado con
ligando antes administrar
Biodist 177Lu3+ libre
en ratas + ICRP30
177Lu
Lutathera
1 Sv (7,4 GBq)
Varias iny: 29,6 GBq
Sst2
Medula ósea
Protección renal
con aa: no riñón
EC fases I y II.
TERAGNOSIS