MARCADORES TUMORALES INTRODUCCIÓN En los inicios del siglo XXI, el cáncer es la tercera causa de muerte en lo países desarrollados. Según estudios realizados por el área de Epidemiología El término cáncer agrupa a más de un centenar de enfermedades que se caracterizan por la aparición en un tejido, de una serie de células que poseen como característica primordial, una capacidad proliferativa anormalmente elevada. En su evolución natural, las células cancerosas son capaces de invadir los tejidos vecinos, diseminarse y colonizar a distancias, pudiendo ocasionar a la postre la muerte del paciente. Los genes que regulan los procesos de proliferación y diferenciación celular se han dado en llamar proto-oncogenes. La activación o sobre expresión de sus formas alteradas o mutadas, los oncogenes, son junto a la inactivación de los genes supresores de tumores o antioncogenes, los responsables del inicio de la oncogénesis. Además, en las células cancerosas se detectan con frecuencia alteraciones en las vías de transmisión de las señales que regulan el crecimiento y la proliferación celular. Otros genes igualmente importantes en la carcinogénesis son aquellos que regulan la apoptosis, los que inducen inestabilidad genética o los que promueven la angiosgénesis. Las diferencias entre la célula normal y la neoplásica pueden ser utilizadas para el diagnóstico de cáncer, especialmente en etapas precoces de la enfermedad. Estas diferencias desde el punto de vista morfológico y estructural, han sido empleadas clásicamente por los patólogos para establecer el diagnostico de neoplasia. Mas recientemente se ha podido demostrar que dichas diferencias van acompañadas por cambios bioquímicos, inmunológicos y genéticos, alguno de los cuales pueden ser detectados a nivel periférico. La detección de estos cambios es uno de los fines primordiales de la investigación oncológica. Los avances en estos campos han dado lugar a lo que hoy se conoce genéricamente como Marcadores Tumorales. 1 CÁNCER El cáncer es la multiplicación desordenada de células de etiología desconocida que pueden afectar un órgano de un ser humano, y si no es controlado se disemina (metástasis) hacia otros órganos y sistemas ocasionando la muerte del ser humano. La información sobre el cáncer aumenta día adía con gran rapidez, hay varias razones que lo explican: La primera el cáncer no es una enfermedad única, sino más de 200 enfermedades distintas, cada una de ellas con sus propias causas, historia natural y tratamiento. La segunda, desde que en la mayoría de los países existe un mayor control de aquellas enfermedades infecciosas que antes fueron causas frecuentes de muerte en amplias zonas de la población, el cáncer se ha convertido en el problema más común por lo que ha recibido mayor atención científica. Finalmente, los descubrimientos ya realizados en las ciencias básica, particularmente en genética, han proporcionado nuevas vías para el estudio de la Biología molecular y celular del cáncer y con ello se ha iniciado un nuevo conocimiento sobre su origen y sus mecanismos de aparición y desarrollo de tal manera que en la actualidad un tercio de cánceres pueden ser prevenidos y otro tercio de cánceres pueden ser curados. EL CÁNCER SE DISEMINA EN EL CUERPO DE TRES MANERAS Las tres maneras en que el cáncer se disemina en el cuerpo son las siguientes: 1. A través del Tejido. El cáncer invade el tejido normal que lo rodea. 2. A través del Sistema Linfático. El cáncer invade el sistema linfático y circula por los vasos linfáticos hasta otros lugares en el cuerpo. 3. A través de la Sangre. El cáncer invade las venas y los capilares y circula por la sangre hasta otros lugares en el cuerpo. MARCADORES TUMORALES El marcador tumoral se define como aquella sustancia producida o inducida por la célula neoplásica del tumor primitivo o sus metástasis, y que refleja el crecimiento o actividad de la neoplasia. Éstos se encuentran más comúnmente en suero y otros líquidos biológicos del cuerpo. Por tanto los marcadores tumorales se comportan como indicadores o señales a distancia de la presencia de una neoplasia. 2 Los marcadores tumorales han demostrado su utilidad en el diagnóstico del tumor, en el diagnóstico diferencial, la estadificación, en el pronóstico, en la monitorización del tratamiento y en el seguimiento de las neoplasias. No existe en la actualidad ningún marcador que reúna las características de un “Marcador Ideal” que sea producido exclusivamente por las células tumorales, es decir altamente específico; que se detecte en presencia de mínima enfermedad, es decir altamente sensible; que sea fácil de determinar y que se correlacione con la masa tumoral. Existen diferentes marcadores tumorales. Algunos son vistos en un solo tipo de cáncer, mientras que otros pueden encontrarse en muchos tipos de la enfermedad. Por muchas razones, los marcadores tumorales por sí solos no son suficientes para determinar la presencia de cáncer: - El nivel de un marcador tumoral puede elevarse en personas que no presentan ningún tipo de neoplasia El nivel de un marcador tumoral no se eleva en todas las personas con cáncer especialmente en las etapas tempranas de la enfermedad. Muchos marcadores tumorales no son específicos a un tipo particular de cáncer; el nivel de un marcador tumoral puede aumentar como consecuencia de más de un tipo de cáncer. La medición del nivel de los marcadores tumorales puede ser útil solo, cuando el médico observa el nivel de algún marcador tumoral, lo considerará junto con el historial del paciente, su revisión física general así como con los otros análisis de laboratorio y estudios de imágenes. UTILIDAD DE LOS MARCADORES TUMORALES: Además del papel que desempeñan en el diagnóstico de cáncer, los niveles de algunos marcadores tumorales son medidos antes del tratamiento para ayudar a los médicos a programar la terapia apropiada. - - En algunos tipos de cáncer, los niveles del marcador tumoral reflejan el estadio de la enfermedad y pueden ser útiles para aplicar la terapia. Se utiliza para ver la evolución del tratamiento efectuado y de la enfermedad Los niveles del marcador tumoral también puede medirse durante el tratamiento para supervisar la respuesta del paciente al tratamiento. Una disminución o restitución a lo normal del nivel de un marcador tumoral puede indicar que el cáncer ha reaccionado favorablemente a la terapia. Si el nivel del marcador tumoral aumenta, puede indicar que el cáncer esta creciendo. Finalmente se puede medir los niveles del marcador tumoral después de que finaliza el tratamiento como parte del cuidado de observación para controlar la recaída. 3 En la actualidad, el uso principal de los marcadores tumorales es evaluar la reacción del cáncer al tratamiento y controlar la recaída. Como sabemos la utilidad clínica real de los marcadores es limitada, aunque en los últimos años, la técnica de hibridación somática ha permitido obtener anticuerpos monoclonales muy específicos que son empleados y se usarán cada vez más como marcadores tumorales serológicos. CLASIFICACIÓN DE LOS MARCADORES TUMORALES Los marcadores tumorales serológicos se pueden dividir en los siguientes grupos: 1. ANTÍGENOS ONCOFETALES: Son proteínas que se expresan predominantemente en la vida fetal y que en la vida adulta se mantienen en concentraciones bajas, los más relevantes son: - (CEA) (AFP) (βhCG) (TPA) Antígeno Carcinoembrionario Alfafetoproteína Fracción Beta de la Gonadotropina Coriónica Antígeno Polipeptídico Tisular 2. ENZIMAS: - (LDH) (NSE) Lactato Deshidrogenasa Enolasa Neural Específica 3. HORMONAS: Tienen actividad fisiológica y están aumentadas en ciertos tumores. - (ACTH) Adrenocorticotropa (ADH) Antidiurética Catecolaminas Calcitonina 4. GLUCOPROTEÍNAS: - (SCCA) Antígeno del Carcinoma de Células Escamosas (PSA) Antígeno Prostático Específico (CA 15.3; CA 19.9; CA 125; CA 72.4) Antígenos Carbohidratos 5. PROTEÍNAS SÉRICAS: - Inmunoglobulinas Beta – 2- microglobulina Ferritina Tiroglobulina 6. OTROS MARCADORES TUMORALES. - Iones Cobre - Iones Zinc 4 - Hidroxiprolina ANTIGENO CARCINOEMBRIONARIO (CEA) Es una glicoproteína oncofetal, normalmente se encuentra en cantidades pequeñas en la sangre de la mayoría de las personas saludables, pero puede elevarse en personas que tienen cáncer o algunos trastornos benignos; también esta en el tubo digestivo fetal y en los epitelios productores de mucina del individuo adulto. Se encuentran cifras moderadamente altas en fumadores, inflamaciones, gastritis, cirrosis, pancreatitis, tumores de mama y de ovario no malignos. La concentración de (CEA) en adultos sanos se sitúa por debajo de 5 ng/mL; cifras entre 5 y 10 ng/mL pueden ser detectadas en fumadores y entre 15 y 20 ng/mL en diversas patologías como la cirrosis hepática, la insuficiencia renal y enfermedades inflamatorias intestinales. El (CEA) es un marcador genérico de neoplasias de estirpe epitelial, pudiendo detectarse aumentos notables de su concentración sérica en tumores de colon, recto, pulmón, mama y laringe. La toma de muestra se verifica en suero y no es preciso estar en ayunas ALFAFETOPROTEÍNA (AFP) Es una glicoproteína producida normalmente por el feto después de los 40 días de gestación. Alcanzan cantidades elevadas en el segundo trimestre, declina durante la evolución del embarazo y desaparece en el suero del feto a los 25 días después del nacimiento y normalmente no se detecta en la sangre de las personas saludables (excepto durante el embarazo). Se origina en grandes cantidades en las células del hígado embrionario y cantidades mínimas en el tracto gastrointestinal. Sus concentraciones las encontramos en el líquido amniótico donde sus cifras se expresan en microgramos (mg/mL) y en el suero materno se expresan en nanogramos (ng/mL). Un nivel elevado de alfafetoproteína hace pensar fuertemente en la presencia de un cáncer primario de hígado; cirrosis hepática, cáncer de células germinales (ovario o testículo), tumores gastrointestinales; pero también este marcador tumoral puede estar elevado en una simple hepatitis. Valores Normales.- En la mujer embarazada entre las 16 y 18 semanas, las cifras normales están comprendidas entre 31 a 42 ng/mL en el recién nacido de 80 a 100ng/mL y en los adultos sanos los rangos se encuentran por debajo de 10 ng/mL. 5 FRACCIÓN BETA DE LA GONADOTROPINA CORIÓNICA (βhCG) Sintetizada por las células sincitiotrofoblásticas de la placenta. La síntesis de hCG se inicia a partir del octavo día después de la fecundación, dobla su concentración cada 2 – 4 días, alcanza su pico máximo entre las 10 – 12 semanas y posteriormente sus valores séricos descienden durante el resto del embarazo. Fuera del periodo de embarazo, no se detecta (βhCG) en el suero de adultos sanos. La determinación (βhCG) en el suero se emplea como marcador en pacientes con tumores trofoblásticos, en tumores testiculares ; tumores derivados de células germinas y en hepatocarcinomas. ANTÍGENO POLIPEPTÍDICO TISULAR (TPA) Es un polipéptido de cadena simple, se encuentra en tejidos fetales, membranas celulares y del retículo endoplásmico liso de las células epiteliales malignas. Se emplea para valorar la respuesta al tratamiento y detectar recidivas en el cáncer de pulmón, mama, vejiga y tiroides. Este marcador también se eleva en algunos casos de hepatitis, colestasis, diabetes mellitus y en enfermedades inflamatorias agudas. El valor de la normalidad está por debajo de 100U/L. LACTATO DESHIDROGENASA (LDH) Enzima que se encuentra en todo el cuerpo. En casi todo tipo de cáncer, así como en muchas otras enfermedades, pueden causar un nivel elevado de deshidrogenasa láctica. Por consiguiente este marcador no puede ser utilizado para diagnosticar un tipo particular de cáncer. Tiene baja especificidad y sensibilidad como marcador Los niveles de deshidrogenasa láctica pueden utilizarse para supervisar el tratamiento de algunos cánceres que incluyen el testicular, sarcoma de Swing, linfoma no Hodgkin y algunos tipos de leucemias, pero niveles altos de (LDH) pueden ser causados por trastornos no cancerosos entre los que se incluyen la insuficiencia cardiaca, hipotiroidismo, anemia y enfermedades de pulmón e hígado. ENOLASA NEURONOESPECÍFICA (NSE) La Enolasa neurona específica se halla en los tejidos neurales y en el cerebro, se ha descubierto en pacientes con neuroblastoma; carcinoma de células pequeñas de pulmón; melanoma y cánceres del riñón, testículo, páncreas y de la tiroides. 6 ANTIDIURÉTICA (ADH) La (ADH) se produce de manera ectópica en el 30 % de los carcinomas microcíticos de pulmón. Su utilidad como marcador es escasa al ser poco sensible y específico CATECOLAMINAS Las catecolaminas y sus metabolitos están aumentados en los pacientes con feocromocitomas, neuroblastoma y tumores carcinoides. Su determinación se realiza en orina de 24 horas, son útiles en el diagnóstico de extensión, el pronóstico y el seguimiento de estos tumores. Los niveles de catecolaminas en sangre son lábiles. CALCITONINA Hormona producida por las células C de la tiroides, como marcador se utiliza en la detección precoz del carcinoma medular de tiroides , también se emplea en el seguimiento y control de estas neoplasias, los niveles de calcitonina también se elevan en el carcinoma microcítico de pulmón, el tumor carcinodie , el cáncer de mama, hígado y de riñón y también en enfermedades benignas como pancreatitis y la enfermedad de Pager. ANTÍGENO DEL CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS (SCCA) Es un marcador útil en el carcinoma epidermoide de cérvix, vulva, vagina, canal anal y pulmón. ANTÍGENOS CARBOHIDRATOS CA 15-3 (< 25 U/mL).- Los niveles de éste marcador se usan primordialmente para seguir el curso del tratamiento en las mujeres diagnosticadas con cáncer de seno especialmente en forma avanzada. Raramente los niveles de éste marcador se elevan en las mujeres con cáncer de seno en fase temprana. Los cánceres de ovario, pulmón y la próstata también pueden elevar los niveles de éste marcador. Pero también el Ca 15-3 se puede elevar en enfermedades benignas del seño o el ovario, endometriosis, enfermedad pélvica inflamatoria, hepatitis, embarazo y lactancia. CA 19.9 (< 37 U/mL ).- Este marcador se define por un anticuerpo que reacciona con una estructura carbohidratada, Inicialmente se detectaba en pacientes con cáncer colorectal, páncreas, estómago y de los conductos biliares, los trastornos no cancerosos que pueden elevar éste marcador incluyen los cálculos biliares, pancreatitis, cirrosis de hígado y colecistitis. 7 CA 125 (< 35 U/mL ).- Marcador tumoral estándar para el cáncer epitelial de los ovarios, en mujeres con ésta patología que están siendo tratadas con quimioterapia una disminución en el nivel de CA 125 significa que el cáncer está respondiendo al tratamiento y por otro lado aumento significará que no responde al tratamiento, los médicos también pueden utilizar los niveles de este marcador tumoral para supervisar la recaída de los pacientes con cáncer de ovario. El problema con el uso de este marcador como prueba de detección es que muchas mujeres pueden tener niveles mayores de 30 U/ml sin tener cáncer de los ovarios. También es elevado donde hay líquido en el abdomen o el tórax. También se pueden encontrar altos niveles de CA-125 en mujeres con endometriosis (células de la membrana del útero que aparecen en localizaciones anormales como los ovarios), en hombres y mujeres con cáncer del pulmón y en personas que han padecido de cáncer en el pasado CA 72-4.- Esta es la prueba más nueva que está siendo usada para el cáncer de los ovarios y para tumores cancerosos que se originan en el tracto gastrointestinal. No hay prueba de que sea mejor que la prueba del CA-125 para el cáncer de los ovarios, pero puede ser valiosa como prueba adicional. Aún se están llevando a cabo investigaciones sobre este marcador en el cáncer de los ovarios, así como en otros tipos de cáncer. ANTÍGENO PRSOTÁTICO ESPECÍFICO (PSA) PSA se localiza en las células epiteliales normales y cancerosas. Por ello se reconoce como una prueba fiable para monitorear el estado de la próstata relacionado con carcinoma. Sus niveles indican inquietud epitelial. El aumento de los niveles de PSA están relacionados con la edad y se le atribuyen a cuatro factores: crecimiento de la próstata, inflamación, presencia microscópica de células cancerosas sin significado clínico y escapes de PSA al suero. El antígeno específico prostático (PSA) se produce en el citoplasma de las células epiteliales, conductos y alvéolos de la próstata y en cantidades mínimas se ha encontrado en glándula mamaria normal en lactancia, leche materna, glándulas salivales, sudoríparas y en fluidos vaginales. Su rango normal es de 4 ng/mL. El éxito fundamental de la interpretación del PSA es el poder detectar en forma temprana los casos de carcinoma de próstata los cuales tienen muy buen pronóstico casi curativo con tratamiento médico y/o quirúrgico. Cuando se obtienen niveles superiores a 4 ng/mL se debe solicitar el PSA Libre para poder encontrar el índice (que es dividir el PSA total por la Fracción Libre) ya que existen tumores muy pequeños sin manifestación clínica que son cáncer y no son detectables por tacto rectal pero sí químicamente. Índices < 0.15 indican procesos malignos hasta que no se demuestren lo contrario y se deben utilizar técnicas adicionales de estudio. El PSA Libre y Total deben ser de la misma muestra, la fracción libre con niveles de PSA total inferiores a 4ng/mL no tienen valor. Son útiles con niveles de PSA total mayores a 4 ng/ml. 8 Antes de la toma de muestra de sangre se debe tener presente que el tacto o masaje prostático eleva sus niveles durante 3 a 5 días, la muestra se debe tomar y semana después del tacto. Indispensable su determinación anual en todo los hombres mayores de 45 años, estudios demuestran que el 15% de la población masculina mayor de 50 años han desarrollado carcinoma de próstata. BETA – 2- MICROGLOBULINA (B2M) (< 3 ng/mL) Los niveles de B2M son elevados en los casos de mieloma múltiple y de algunos linfomas. Es muy útil para determinar el pronóstico (perspectivas de supervivencia a largo plazo). Los pacientes con niveles por encima de los 3 ng/ml tienen un peor pronóstico. ANTÍGENO DEL TUMOR DE LA VEJIGA (BTA) Está presente en la orina de muchos pacientes con cáncer de la vejiga. Todavía no se sabe con exactitud si es tan sensitivo como la cistoscopia que es recomendado por la mayoría de los expertos como el procedimiento para el diagnóstico y seguimiento del cáncer de la vejiga. Ningún marcador es específico de malignidad. Generalmente, los marcadores tumorales en suero no se encuentran elevados en pacientes en estadios precoces de la enfermedad. Altos niveles se encuentran en enfermedad avanzada. No hay ningún marcador absolutamente órgano específico. Sin embargo, el PSA parece ser específico de la próstata. Aparte de la HCG en el coriocarcinoma, ningún marcador está elevado en el 100% de pacientes con una enfermedad maligna concreta. Los rangos de referencia para los marcadores no están bien definidos y son usados, sólo como guía. La existencia de distintos estándares internacionales utilizados por distintos kits, pueden dar diferentes resultados en la misma muestra. Sólo el antígeno prostático específico (PSA) es un marcador que detecta la CA de la próstata en etapa inicial El PSA se ha convertido en el único marcador tumoral que se usa específicamente en las pruebas de detección, Generalmente, los marcadores tumorales no se usan para diagnosticar el cáncer, éste sólo se puede diagnosticar a través de una biopsia. Los marcadores tumorales se usan para ayudar a diagnosticar el tipo de cáncer ya propagado en un paciente sin un antecedente previo de cáncer 9 Se utilizan los marcadores tumorales en pacientes con enfermedades más avanzadas, para determinar la respuesta al tratamiento o para detectar la recurrencia (reaparición) del cáncer después del tratamiento. 10
