Subido por Norma Elena Rossato

Ictericia neonatal

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Ictericia neonatal
Mayo de 2021
Dra. Norma Elena Rossato
nerossato@gmail.com
1
Declaro no tener conflictos de intereses en
relación con los temas tratados.
2
Ictericia neonatal
Concepto
Definición clínica:
Coloración amarillenta de piel y mucosas.
Definición bioquímica:
Hiperbilirrubinemia neonatal.
3
Hiperbilirrubinemia
Importancia
Niveles bajos
60 % de los RN (80 % de los prematuros).
Efecto: estético, antioxidante (tanto como la vitamina E y el
glutation).
Niveles altos
1:10: > 15 mg/dl.
2:100 > 20 mg/dl.
1:1000 > 25 mg/dl.
1:10000 > 30 mg/dl.
1:50000-100000 KSD.
Efecto: toxicidad neurológica y citotóxica.
Newman TB, et al. Frequency of neonatal bilirubin testing and hyperbilirubinemia
in a large health maintenance organization. Pediatrics 1999;104:1198–1203
4
Breastfeeding is one of the most significant factors that increase the risk of
developing kernicterus in infants.
Why does this most natural way of feeding increase the risk of brain
damage or even death? This question leads to the hypothesis that breast
milk–induced hyperbilirubinemia might bring certain benefits that outweigh
those risks.
• While bilirubin is neurotoxic and cytotoxic, this compound is
also a potent antioxidant. There are studies showing improved
clinical conditions in patients with hyperbilirubinemia.
• Accumulating evidence also shows that genetic
polymorphisms linked to hyperbilirubinemia are benefcial
against various diseases.
• We first introduce the production, metabolism, and transport
of bilirubin. We then discuss the potential benefts of neonatal
and adult hyperbilirubinemia.
• Finally, epigenetic factors as well as metabolomic information
associated with hyperbilirubinemia are described. This review
article advances the understanding of the physiological
importance of the paradoxical compound bilirubin.
Efectos benéficos
Recién nacidos
• Enfermedades asociadas a radicales libres:
HIV, ROP, ECN, sepsis, dermatitis atópica.
Adultos
• Síndromes metabólicos.
• Asma (inhibe el procesamiento antigénico en
los fagocitos).
• Mortalidad (cercana al 50 %).
Fujiwara R. et al. Systemic Regulation of Bilirubin Homeostasis: Potential
Benefits of Hyperbilirubinemia. Hepatology 2018;67(4):1609-19.
Mecanismo antioxidante
• Neutraliza la actividad de peróxidos lipídicos
(por ser lipofílica).
• Complementa la actividad de antioxidantes
hidrófilos: glutatión, vitamina C y E.
Toxicidad neurológica
La Bi atraviesa la barrera hematoencefálica cuando:
• Nivel alto (> 20 mg/dl).
• Libre (no unida a la albúmina sérica).
• No conjugada (no unida al ácido glucurónico).
• Daño de la barrera hematoencefálica (infección, acidosis,
sepsis, prematurez, hiperoxia).
La toxicidad depende de:
• La maduración del SNC.
• La concentración de Bi en el tejido nervioso.
• El tiempo de exposición.
• Otros: hemolisis, conjugación y eliminación, inflamación,
acidosis, función mitocondrial y oxidativa, factores genéticos.
9
Toxicidad neurológica
Aguda: Disfunción neurológica inducida por bilirrubina
• Inicial (uno o dos días): letargia, hipotonía y succión débil.
• Intermedia (primera semana): estupor, irritabilidad e
hipertonía, opistótonos, llanto agudo e hipertermia.
• Avanzada (luego de la primera semana): opistótomos muy
marcado, convulsiones, apneas, fiebre, coma y muerte.
Secuela: kernicterus
1904: coloración amarillenta de los núcleos del tronco encefálico y
del cerebelo en RN fallecidos por eritroblastosis grave.
Mortalidad 10 %
Morbilidad 70 %
Primer año: hipotonía
Luego: anomalías extrapiramidales (atetosis), pérdida auditiva
neurosensorial, displasia del esmalte dentario y a veces retardo
mental.
10
Trastornos del espectro kernicterus
• Secuelas neurológicas de la toxicidad por
bilirrubina.
• Leves, moderadas o graves.
• Disfunción auditiva, motora o mixta.
Trastornos del espectro kernicterus
Subtipos
AUDITIVO
MOTOR
No
Leve
Moderado
Grave
No
No
Auditivo leve
Auditivo
moderado
Auditivo grave
Leve
Motor leve
Motor y
auditivo leve
Motor leve y
auditivo
moderado
Motor leve y
auditivo grave
Moderado
Motor
moderado
Motor
moderado y
auditivo leve
Motor y
auditivo
moderado
Motor
moderado y
auditivo grave
Grave
Motor grave
Motor grave y
auditivo leve
Motor grave y
auditivo
moderado
Motor y
auditivo grave
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Trastornos del espectro kernicterus
Clínica
Kernicterus auditivo
Kernicterus motor
Leve
TENA leve; PEAT anormales (se
pueden normalizar) o TCPA ±
hipoacusia leve; lenguaje normal
o algo atrasado.
Tono anormal leve ± atetosis;
retraso motor leve: camina,
deambula, lenguaje comprensible.
Moderado
TENA; PEAT ausente o anormal,
hipoacusia leve/moderada;
retraso o ausencia del lenguaje.
Tono anormal moderado ± atetosis,
deambula, marcha anormal,
postura de manos y pies anormal.
Grave
TENA sin PEAT, hipoacusia
profunda/sordera.
Tono muy anormal ± atetosis; no
deambula ni se alimenta ni habla;
episodios de hipertono grave y
calambres musculares.
TENA: trastornos del espectro de la neuropatía auditiva.
PEAT: potenciales auditivos evocados de tronco.
TCPA: trastorno central del proceso auditivo.
13
RMN
Bilirrubina alta y barrera hematoencefálica
El efecto depende del tiempo:
1 – Vacuolización, secreción de factor de
crecimiento vascular endotelial.
2 – Separación intercelular, mayor
permeabilidad.
3 – Apoptosis celular.
Sangre
Cerebro
Temprano
Tardío
Bi libre
Kernicterus en RN sin factores de riesgo
An Evidence-Based Review of Important Issues Concerning Neonatal Hyperbilirubinemia
Stanley Ip, Mei Chung, John Kulig, Rebecca O’Brien, Robert Sege, Stephan Glicken, M. Jeffrey Maisels, Joseph
Lau, and the Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Pediatrics 2004;114 (1):e130-53.
17
Kernicterus en RN con factores de riesgo
An Evidence-Based Review of Important Issues Concerning Neonatal Hyperbilirubinemia
Stanley Ip, Mei Chung, John Kulig, Rebecca O’Brien, Robert Sege, Stephan Glicken, M. Jeffrey Maisels, Joseph Lau, and the
18
Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Pediatrics 2004;114(1):e130-53.
Prevención:
• Medir la BT espectrofotómetro, bilirrubinómetro transcutáneo,
Bilicam, Bilistick.
• Factores de riesgo; historia clínica, examen físico, signo tempranos
de anormalidad neurofisiológica en las PEAT (aumento de los
intérvalos I-III y I–V y luego pérdida de las ondas III y V), factores
genéticos.
Tratamiento de la encefalopatía bilirrubínica aguda
• Minocilina, exsanguinotransfusión, cafeína.
Tratamiento del espectro del kernickterus
• De la neuropatía: implante coclear, rehabilitación auditiva.
• Motor: drogas, estimulación cerebral profunda, stem cells.
Balance de la bilirrubina
Captación
Conjugación
Hemólisis
Producción
Transporte
Eliminación
Excreción
20
Metabolismo de la bilirrubina
1
Sistema Retículo Endotelial
Óxido nítrico sintetasa
Mioglobina Catalasas
Hemoproteínas
Peroxidasas
Citocromos
HEM
Eritrocitos hemólisis Hbg
Hem- oxigenasa
Sangre
Biliverdina
Biliverdin reductasa
Albúmina sérica +++++
CO
Carboxihemoglobina
Bilirrubina
CO exhalado
Pulmón
Hepatocito
Uridildifosfato
Glucuroniltransferasas
(UDGT)
Circulación enterohepática
Monoglucurónido de bilirrubina
Diglucurónido de bilirrubina
Intestino
Bilirrubina
Beta glucuronidasa
Bacterias
Excreción intestinal
Gilbert
Crigler Najjar
Dubin Johnson
Hiperbilirrubinemia asociada a
lactancia materna
Inhibición de la UGT1A1 hepática e intestinal.
Aumento de la circulación enterohepática.
Inhibición de la unión entre bilirrubina y albúmina.
Hipoaporte hídrico.
Pérdida de peso.
Colonización intestinal.
Genética y epigenética
Mutaciones del gen UGT1A1
• Deficiencia grave: s. de Crigler Najjar I.
• Deficiencia moderada: s. de Crigler Najjar II.
• Deficiencia leve: síndrome de Gilbert (10 %
población).
Trastornos en la transcripción.
Metilación del DNA.
Bilirrubina total, indirecta y directa
Bilirrubina total: libre, unida a la albúmina, no conjugada y
conjugada.
Bilirrubina libre e indirecta: no hidrosolubles.
Bilirrubina conjugada o directa: hidrosoluble por conjugación con
ácido glucurónico.
Se mide sin añadir un agente acelerador de la reacción.
Es anormal todo valor:
• >1 mg/dl (con Bi total ≤5 mg/dl).
• >20 % de la Bi total (con Bi >5mg/dl).
27
Hiperbilirrubinemia neonatal
Condiciones fisiológicas
Producción
Hemólisis
exceso de eritrocitos
< vida media del eritrocito
fetal
Eliminación
Déficit en la conjugación
hepática
inmadurez enzimática
Aumento de la circulación
enterohepática
bilirrubina en el meconio
betaglucuronidasa intestinal
escaso peristaltismo
Disminución en la eliminación
desaparición de la placenta
como órgano depurador
28
Síndrome de hiperbilirrubinemia neonatal
Condiciones patológicas
Eliminación
Producción
Hemólisis
Incompatibilidad,
hematomas, sangre
digerida, esferocitosis,
drogas, infecciones,
policitemia.
Deficiencia en la captación y
conjugación hepática
Drogas, síndrome de Gilbert, ictericia
familiar no hemolítica,
hipotiroidismo, hipopituitarismo.
Transporte inadecuado fuera del
hepatocito
Síndrome de Dubin-Johhson
Síndrome de Rotor
29
Síndrome de hiperbilirrubinemia neonatal
Condiciones patológicas
Obstrucción al flujo biliar
galactosemia, tirosinemia, hipermetioninemia,
intolerancia a la fructuosa, deficiencia de alfa 1
antitripsina, alimentación parenteral, atresia biliar,
quiste coledociano, fibrosis quística, bridas, tumor.
Circulación enterohepática aumentada
hipoperistaltismo: ayuno o hipoalimentación, drogas
(atropina, hexametonio), obstrucción mecánica
(estenosis o atresia intestinal, estenosis de píloro,
enfermedad de Hirschsprung), íleo (meconial).
Mixta
infecciones perinatales (toxoplasmosis, rubéola, citomegalovirus, herpes,
sífilis, hepatits), sepsis neonatal, prematurez, diabetes durante el embarazo
30
Causas más frecuentes de ictericia
n: 288 RN
• Lactancia materna exclusiva (118)
• Deficiencia de glucosa 6 dehidrogenasa (61)
• Incompatibilidad ABO (63)
• Hemorragias y hematomas (14)
• Incompatibilidad Rh (10)
• Deshidratación, infección, esferocitosis, diabetes materna,
policitemia, obstrucción intestinal, síndrome de Down.
Síndrome de hiperbilirrubinemia neonatal
Diagnóstico
• Historia clínica completa
Detección de factores de riesgo.
• Laboratorio
Nivel de bilirrubina total, Bi directa, hematocrito,
grupo sanguíneo, factor Rh, prueba de Coombs.
• Otros estudios
Según orientación diagnóstica: hemograma, morfología
eritrocitaria, reticulocitos, sedimento urinario.
32
Nivel de bilirrubina
• La ictericia es evidente con Bi mayor a 5 mg/dl.
• La estimación visual del nivel de bilirrubina es sólo
aproximada y puede llevar a errores en el 20 % de
los casos.
• La medición transcutánea oscila dentro de los 2-3
mg/dl con respecto a los niveles séricos y es útil
cuando la bilirrubina no supera los 12 mg/dl.
33
Estimación visual de la ictericia
Zona
Regla de KRAMER
Ictericia
Bi Indirecta
1
2
3
4
5
Cabeza y cuello
Tronco
Abdomen y muslos
Antebrazos y piernas
Manos y pies
6 mg/dl
9
12
15
>15
Kramer LI. Advancement of dermal icterus in
the jaundiced newborn.
Am J Dis Child 1969; 118: 454–8
34
Bilirrubinómetro transcutáneo
35
35-37
38-39
40 o más
Niveles
transcutáneos de
bilirrubina según
la edad
gestacional
36
Maisels MJ, Kring E. Transcutaneous bilirubin levels in the first 96 h in a normal newborn population of ≥ 35 weeks’
gestation. Pediatrics. 2006; 117 (4): 1169-1174.
Bilistick
• Junto al recién nacido
• Correlación: 0,961
• Diferencia media: 0,6 mg/dl (-2 a + 3 mg/dl)
Hiperbilirrubinemia neonatal
Leve a moderada
• Primera semana.
• 60 % a 70 % de los RN de término.
• 80 % de los prematuros.
• Es a predominio de Bi no conjugada.
• Puede llegar hasta 15 mg/dl.
• Desciende a los valores normales del adulto en la
semana siguiente.
41
Indicadores de bajo riesgo
• Nivel de Bi en la zona de bajo riesgo del nomograma.
• Edad gestacional de 41 semanas o más.
• Egreso institucional con más de 72 h.
• Alimentación con fórmulas lácteas.
• Etnia negra.
Curva de bilirrubina
RN de ≥ 38 sem.
43
Curva de bilirrubina
RN de ≤ 37 semanas
44
Hiperbilirrubinemia neonatal grave
• Niveles importantes en las primeras horas de vida.
• Aumenta a un ritmo superior a 0,5 mg/h.
• Supera los valores máximos normales para cada día de
vida según la edad gestacional (ver nomogramas).
• Bilirrubina directa elevada.
• Presenta signos de hemólisis.
• Dura más de 7 días en el RN de término y más de 15 días
en el prematuro.
45
Factores de alto riesgo
• Hemólisis (incompatibilidad sanguínea, Coombs +, Hcto ,
reticulocitos , frotis de hemólisis, ritmo de ascenso rápido,
deficiencia de glucosa 6 fosfato dehidrogenasa).
• Edad gestacional < 38 semanas.
• Hermano que requirió luminoterapia.
• Cefalohematoma u otros hematomas.
• Lactancia materna exclusiva insatisfactoria con excesiva pérdida
de peso.
• Etnia: asiático, mediterráneo.
• Asfixia, albúmina menor de 3 g/dl, letargia, inestabilidad
térmica, sepsis, acidosis.
46
Enfermedad hemolítica
Incompatibilidad sanguínea: del factor Rh, de los grupos
sanguíneos ABO clásicos, de antígenos irregulares.
La enfermedad hemolítica del recién nacido, se manifiesta por
hemólisis, anemia e hiperbilirrubinemia.
En el período neonatal, la barrera hematoencefálica tiene
permeabilidad aumentada.
Riesgo aumentado de encefalopatía.
La frecuencia de esta complicación se ha reducido por el control
y prevención.
Hiperbilirrubinemia neonatal
Tratamiento
Corrección de los factores modificables
Ictericia y lactancia materna
Luminoterapia
1956 Hna J. Ward - Hospital General de Rochford, Essex,
Inglaterra.
1958 R. J. Cremer.
Exsanguinotransfusión
Medicamentos
Inmunoglobulina EV en los casos de isoinmunización
Metaloporfirinas: inhibidores de la hem-oxidasa
Clofibrato: inductor de la glucuroniltransferasa
48
Rochford General Hospital,
Essex, England
Miss J. Ward. S.R.N., en 1956, con uno de los
primeros niños que recibió luminoterapia.
49
Indicación de luminoterapia
Nomograma de Vinod K. Bhutani
Luminoterapia
Mecanismo de acción
La luz atraviesa la piel, es absorbida por la bilirrubina,
produce reacciones fotoquímicas y productos de
degradación hidrosolubles que son eliminados por la orina.
Fotodegradación
Oxidación Bi: Biliverdina, di y monopirroles que se excretan
sin conjugar por el hígado y por el riñón.
Fotoisomerización: favorece la eliminación biliar
Bi fotobi
fotobi + albúmina
fotobi
piel
sangre
hígado
51
Dispositivos
Fuente de luz
Tubo fluorescente: luz blanca fría, azul, azul especial, turquesa
y verde; recto, espiral o en U.
Spot: lámpara halógena.
LED o lámpara halógena en fibra óptica: sábanas, colchones.
LED alta intensidad: dispositivo sobre o bajo el RN.
Dispositivos
Medición de irradiancia
Equipos
Luminoterapia
Eficacia
Longitud de onda: 460-490 nm.
Irradiancia: espectrorradiómetro: 30 µW / cm-2 / nm-1.
Vida útil de la lámpara.
Superficie iluminada: más importante que el número de
dispositivos.
Tiempo: descenso de bilirrubina de 2 mg/dl en 4 a 6 horas.
55
Equipos de luminoterapia
LED
Liviano, pequeño tamaño, baterías de bajo
voltaje, larga vida útil, se puede orientar,
no tiene partes de vidrio, no oscila, menos
efectos desagradables, calienta menos,
mayor superficie (elipse 38 x 27 cm), 420 a
500 nm, 37μW/cm2/nm.
57
Cortinas
CON
SIN
Valor de p
Con cortina
N: 91
Sin cortina
N: 91
Bi ingreso
19,5
19,6
0,5
12 h
16,0
16,9
0,009
EG
38,2
38,1
24 h
13,7
14,8
0,001
Peso
3082
3182
36 h
12,6
13,6
0,005
Edad
5,8 días
6,2 días
48 h
12
13,3
0,003
Peso ingreso
3054
3085
60 h
11,6
13,1
0,1
72 h
10,7
12,5
0,3
Hemoglobina 15,4 g/L
15,1 g/L
Hematocrito
44,1%
44%
Reticulocitos
1,76%
0,8%
84 h
12,4
96 h
13,5
108 h
15,0
(J Pediatr 2020;220:80-5)
Luminoterapia
Cuidados del RN
• El RN se cubre sólo con el pañal y se utiliza protección
ocular. Se controla su temperatura, hidratación y
alimentación satisfactoria.
• Evaluación del descenso, ascenso o signos de encefalopatía
(alteración del sueño, mala actitud alimentaria,
irritabilidad).
• Efectos colaterales más frecuentes: hipertermia, eritema,
irritación conjuntival por la protección ocular, deposiciones
desligadas, deshidratación, interferencia en la relación
madre-hijo.
• En RN con colestasis y bilirrubina directa alta, puede
producir el síndrome del niño bronceado, por aumento de
porfirinas plasmáticas.
60
Luminoterapia
Complicaciones
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Sobrecalentamiento
Exantemas transitorios
Ictericia disimulada
Cianosis disimulada
Deposiciones desligadas
Distensión abdominal
Bebé bronceado
Trombocitopenia
Hipocalcemia
• No hay relación con el aumento de nevos
melanocíticos en niños expuestos.
Neonatal Blue-Light Phototherapy Does Not Increase Nevus Count in 9-Year-Old Children.
Pediatrics 2009;123;e896-e900. Mahe E, et al.
61
Exsanguinotransfusión
Indicaciones
• Bilirrubina: superó los niveles del nomograma luego de
utilizar luminoterapia intensiva por un período de 6 h.
• Ritmo de ascenso: hace prever que la bilirrubina
alcanzará 25 mg/dl en las primeras 48 h.
• El riesgo de encefalopatía es mayor que el del
procedimiento.
• La exsanguinotransfusión debe ser inmediata si hay
signos de encefalopatía bilirrubínica aguda.
62
Indicación de exsanguinotransfusión
Nomograma de Bhutani
Bilirrubina sérica total
(mg/dl)
Nacimiento 24 h
48 h
72 h
96 h 5 días
Edad
6 días 7 días
63
Exsanguinotransfusión
Objetivos
• Remoción glóbulos rojos.
• Reducción de la bilirrubinemia.
• Corrección de la anemia o policitemia.
• Aporte de factores inmunológicos en la sepsis.
• Corrección de la trombocitopenia inmune.
• Remoción de drogas o tóxicos.
• Corrección de la coagulación intravascular diseminada.
64
Exsanguinotransfusión
Morbimortalidad
Mortalidad 3-4 ‰ en RN estables
1-2 % en RN graves
Morbilidad 5-6%
• sangre (infección, hemólisis, incompatibilidad).
• metabolismo (acidosis, alteración de los niveles de potasio,
sodio, glucosa, calcio).
• cardiorrespiratorio (arritmias, apneas, cianosis, paro).
• de la cateterización de vasos umbilicales (vasoespasmo,
trombosis, necrosis hepática, ECN).
An Evidence-Based Review of Important Issues Concerning NeonatalHyperbilirubinemia
Stanley Ip, Mei Chung, John Kulig, Rebecca O’Brien, Robert Sege, Stephan Glicken, M. Jeffrey Maisels, Joseph Lau,
and the Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Pediatrics 2004;114 (1):e130-53.
65
Evaluación al egreso. Comentario
Bi y factores de riesgo
Lactancia materna exclusiva no
satisfactoria, con pérdida de peso
(8–10 %)
Hemólisis (deficiencia G6PD
esferocitosis)
Hermano anterior en LMT
Cefalohematoma u otros
Asiático
Nomogram for designation of risk in 2840 well newborns at 36 weeks’ gestational age with birth weight of 2000 g or 35 weeks’
gestational age and birth weight of2500 g based on the hour-specific serum bilirubin values. (Reproduced with permission from
Bhutani VK, Johnson L, Sivieri EM. Pediatrics.1999;103[1]:6 –14.)
Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 Weeks’ Gestation: An Update With
Clarifications. Maisels MJ, Bhutani VK, Bogen D,Newman TB, Stark AR, Watchko JF
Pediatrics October 2009;124(4):1193-1198.
66
Ictericia neonatal
Rebote
Es más frecuente en
• Ictericia precoz
• Coombs positiva
• Prematuros
Seguimiento
• Bi entre P75 y P95: control clínico en 24 h.
Si es pretérmino, con Bi.
• Bi entre P40 y P75: control clínico a los 2 días.
Si es pretérmino, con Bi.
• Bi < P40: control clínico a los 2 a 4 días.
67
Estrategias
• Promover la lactancia materna.
• Medir la bilirrubina.
Establecer protocolos de monitoreo para enfermería.
La estimación visual puede conducir a errores.
Medir la Bi a todo RN ictérico con < 24 h de vida.
• Utilizar nomogramas (EG y horas de vida).
• Identificar a los RN de mayor riesgo.
• Luminoterapia intensiva.
• Inmunoglobulina EV en casos de isoinmunización.
• Exsanguinotransfusión cuando falla la LMT o hay signos de
encefalopatía.
68
Seguimiento del RN ictérico
La mejor estrategia es la comprensión global sobre la causa de
la hiperbilirrubinemia y su probable evolución.
69
Investigaciones
• Dispositivos para medir eficiencia de los equipos.
• Luminoterapia domiciliaria.
• Efectos a corto y largo plazo.
• Técnicas no invasivas para medir Bi y neurotoxicidad.
• Nomogramas para grupos especiales.
Investigaciones
• Mecanismos de daño/protección.
• Epidemiología del kernicterus, de la hiperbilirrubinemia
grave.
Estrategias de identificación de RN de riesgo.
• Tratamientos
Probióticos: inhibidores de la beta glucuronidasa.
Metaloporfirinas: inhibidores de la hem-oxidasa.
Clofibrato: inductor de la glucuroniltransferasa.
71
Conclusiones
• Control estricto en RN con hiperbilirrubinemia, especialmente
con egreso institucional con < 72 h de vida.
• Control programado precoz y seriado hasta la resolución de la
ictericia.
• Los padres deben recibir información oral y escrita sobre el
control programado.
• La persistencia de la ictericia más allá de los 15 días de vida es
un signo de alarma. Se debe sospechar colestasis y requiere
estudios y derivación oportuna.
• La atresia biliar debería ser pesquisada (color de
deposiciones) diagnosticada (Bi directa 3ª semana, eco,
biopsia) y tratada (Kasai) antes de los 45 días de vida.
72
Muchas gracias
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