A. MÉTODO
1. Recolección de muestra
Se adquirieron 50 tabletas del medicamento multifuente A, multifuente B y referente
de Carbamazepina 200 mg de liberación inmediata de origen nacional, procedentes del
mismo lote y fecha de vencimiento.
2. Preparación de medios de disolución
2.1. Medio ácido clorhídrico 0,1 N pH 1,2
Se midieron 5,11 mL de ácido clorhídrico 37% en un matraz volumétrico de 1 litro,
para luego agregar agua destilada a volumen y mezclar.
2.2. Medio buffer acetato pH 4,5
Se pesaron 2,99 g de acetato de sodio trihidrato en un matraz volumétrico de 1 L,
luego se añadieron 14 mL de una solución de ácido acético 2N; finalmente se
agregaron agua destilada a volumen y mezclar.
2.3. Medio Buffer Fosfato pH 6,8
Se prepararon 250 mL de una solución de fosfato monobásico de potasio 0,2M en
un volumétrico de 1 L, luego se añadieron 112 mL de una solución de hidróxido de
sodio 0,2 M; finalmente se agregó agua destilada a volumen y mezclar.
3. Preparación de curvas de calibración
Se utilizó un estándar secundario USP de carbamazepina para los tres medios de
disolución, se preparó el estándar de carbamazepina mediante técnica estímulo
creciente.
Se pesaron 40,5 mg de estándar de carbamazepina, luego se aforó en un matraz
volumétrico de 100 mL, a partir de la cual se prepararon soluciones estándar a
concentraciones estímulo creciente: 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL,5 mL, llevándose cada
muestra a volumen de 100 mL con medio de disolución; para el medio ácido clorhídrico
0,1 N pH 1,2 y los medios buffer acetato pH 4,5 y fosfato pH 6,8. Posteriormente se
filtraron las muestras y las lecturas se realizaron a una longitud de onda de 288 nm.
4. Ensayos de disolución
Se trabajó con 12 tabletas de la formulación multifuente A y multifuente B de
carbamazepina 200 mg y del producto de referencia. Para cada medio de disolución, de
acuerdo a las siguientes características: aparato tipo II, 75 rpm, volumen 900 mL,
temperatura 37 ºC +/- 0.5 ºC.
Los tiempos se muestreo se determinaron mediante un piloto previo, de tal manera que
se asignó la confiabilidad en la recogida de toma de muestra. Posteriormente se
realizaron lecturas en el espectrofotómetro UV a 288 nm. Las concentraciones fueron
determinadas a partir de las curvas estándar previamente elaboradas para cada medio
de disolución.
5. Determinación de los parámetros modelo dependientes
Los porcentajes del principio activo liberado en el tiempo para el lote del medicamento
multifuente y el lote de medicamento referencia se evaluaron según los modelos
cinéticos:
i.
Orden cero
(𝑄∞ − 𝑄) = −𝐾0. (𝑡 − 𝑡0) + 𝑄∞
ii.
𝑄∞: cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito
𝑄∞ − 𝑄: fármaco remanente
𝐾0: constante de velocidad de eliminación
𝑡0: periodo de latencia
Primer orden
𝑙𝑛 (𝑄∞ − 𝑄) = 𝑙𝑛𝑄∞ − 𝐾𝑑. (𝑡 − 𝑡0)
𝑄∞: cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito
𝑄∞ − 𝑄: fármaco remanente
𝐾𝑑: constante de velocidad de disolución
iii.
Raíz cubica
3
3
√𝑄∞ − √(𝑄∞ − 𝑄) = 𝐾𝑑. (𝑡 − 𝑡0)
𝑄∞: cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito
𝑄∞ − 𝑄: fármaco remanente
𝐾𝑑: constante de velocidad de disolución
iv.
Higuchi
2
𝑄 = 𝐾𝑑. √(𝑡 − 𝑡0)
𝐾𝑑: constante de velocidad de disolución
Q: cantidad de fármaco disuelto a tiempo
v.
Weibull
𝑙𝑛 (𝑙𝑛
𝑄∞
) = 𝛽. 𝑙𝑛(𝑡 − 𝑡0) − 𝛽. 𝑙𝑛𝑡𝑑
𝑄∞ − 𝑄
𝑡𝑑: constante de velocidad de disolución
𝛽: parámetro de forma adimensional
Q: cantidad de fármaco disuelto al tiempo
Para identificar el modelo de la cinética de mejor ajuste se determinará el
coeficiente de determinación (R2). De la mejor cinética para cada lote y pH se
determinará sus constantes de velocidad de disolución.
6. Determinación de los parámetros modelo independientes
a) Factor de similitud (f2): Es definido como una transformación logarítmica de la suma de
cuadrados del error de las diferencias entre el porcentaje de droga disuelta del producto
evaluado y el de referencia, en los tiempos considerados. Es decir, es una medida de la
similitud en el porcentaje de disolución entre ambas curvas. Toma valor cuando los
perfiles son idénticos y tenderá a cero a medida que se hacen más disímiles. Así, FDA y
EMEA (European Medicines Agency) sugieren que dos perfiles de disolución se
considerarán similares si el valor de f 2 se sitúa entre 50 y 100.
1
𝑓2 = 50. log(
× 100)
𝑟1
2
∑
(𝑅
−
𝑇)
√1 + 𝑒=1
𝑛
n: número de puntos de muestreo
R: valor de disolución en cada punto de muestreo para la formulación de
referencia
T: valor de disolución en cada punto de muestreo para la formulación de prueba.
b) Tiempo medio de disolución (TMD): Puede considerarse como una función acumulativa
en el sentido estadístico, ya que se calcula a partir de las curvas acumulativas de las
cantidades disueltas de fármaco en función al tiempo mediante la ecuación, y es el
tiempo promedio de residencia del principio activo en la forma farmacéutica, y tiene la
ventaja de evaluar perfiles sin ajustes matemáticos:
𝑀𝐷𝑇 =
∑(𝑡𝑖 . 𝛥𝑄𝑖)
𝑄𝑐𝑐
ti: tiempo intermedio de los intervalos de tiempos muestreados
ΔQi: incremento de las cantidades de fármaco disuelto
Q∞: cantidad máxima disuelta
c) Eficiencia de disolución (ED%): Se calcula a partir de los valores obtenidos del área bajo
la curva (ABC) del perfil de disolución para cada intervalo de tiempo, a través del método
de los trapezoides. La ED es expresada en porcentaje y es definida por la siguiente
ecuación:
𝐸𝐷(%) =
𝐴𝐵𝐶0𝑇
. 100
𝑄100 . 𝑇
𝑨𝑩𝑪𝑻𝟎 : área bajo la curva
𝐐100. 𝐓: área formada por la máxima cantidad disuelta y el último punto
muestreado
7. Evaluación de datos:
Los parámetros evaluados fueron caracterizados mediante parámetros estadísticos
descriptivos, media aritmética y coeficiente de variación porcentual.
Los promedios de las constantes de disolución para cada formulación y para cada pH
fueron sujetos a un análisis de t Student, con un nivel de confianza del 5% (α = 0,05)
Se utilizó el análisis matématico de AIC (AKAIKE) para determinar el mejor modelo
matemático para la cinética de disolución de carbamazepina.
El análisis de los perfiles de disolución, para inferir similitud, se realizarón según el
modelo matemático independiente factor de similitud (f2), que se calculó a partir de la
siguiente expresión:
Donde:
−0.5
1
𝑓2 = 50. 𝑙𝑜𝑔 {[1 + ( ) × ∑ 𝑡 = 1𝑛 (𝑅𝑡 − 𝑇𝑡 )2 ]
} × 100
𝑛
n: Es el número de puntos de muestreo.
Rt: Es el valor de disolución en cada punto de muestreo para la formulación de
referencia.
Tt: Es el valor de disolución en cada punto de muestreo para la formulación de
prueba.
