CAPÍTULO 28 PSICOFARMACOLOGÍA A. CASTILLO INTRODUCCIÓN Se acepta que en la historia de la psiquiatría moderna se ha registrado tres hitos importantes. El primero ocurrió cuando Pinel liberó de sus cadenas a los enfermos mentales, coincidiendo con los postulados de libertad, fraternidad e igualdad de la Revolución Francesa de 1789. El segundo se inició a principios de este siglo con los esfuerzos de Freud para entender la mente en el camino que le llevaría al desarrollo del psicoanálisis. Finalmente, el tercero tuvo su punto de nacimiento en la síntesis de la clorpromazina y su empleo para el tratamiento de los trastornos psicóticos en los primeros años de la década de los 50'. Los psicofármacos han hecho posible el tratamiento exitoso de cuadros clínicos muy severos. Los esquizofrénicos no esperan más el fin de sus vidas entre los muros de un asilo y hoy pueden recibir tratamiento en la consulta ambulatoria. El pronóstico de los desórdenes del humor ha mejorado notablemente con el empleo de las sales de litio al controlarse las frecuentes recurrencias de los pacientes. Baste recordar que en la época pre-litio, alrededor del 10% de los enfermos maníaco-depresivos pasaban más de cuatro años hospitalizados a lo largo de su existencia y la tasa de mortalidad era tres veces mayor que en la población general. Asimismo, es notorio que una significativa proporción de pacientes obtiene un alivio considerable de su sintomatología ansiosa gracias a la administración de benzodiacepinas y otros ansiolíticos. Está claro que la psicofarmacología no solamente ha aportado instrumentos útiles de tratamiento, sino que ha realizado contribuciones importantes al conocimiento científico general. Algunos logros incluyen los avances en la comprensión de la estructura molecular de los neurotransmisores, los receptores y las sinápsis, las vías químicas cerebrales y los procesos involucrados en las enfermedades neuropsiquiátricas. La revolución psicofarmacológica estuvo precedida por la sensación creciente de que el paradigma psicoanalítico había cesado de funcionar adecuadamente en la exploración o, más propiamene, en el tratamiento de la enfermedad mental, y fue impulsada por el reconocimiento de que los fármacos psicotrópicos eran más eficaces que la mayoría de los tratamientos del pasado. Este nuevo paradigma psicofarmacológico se desarrolló en la creencia de que el conocimiento del mecanismo de acción llevaría a la identificación del fundamento biológico de la enfermedad mental. Sin embargo, hay que reconocer que el estudio de los mecanismos de acción de los psicofármacos no ha facilitado una pista directa para el entendimiento de los procesos patofisiológicos que subyacen a la enfermedad mental. Se acepta que las medicinas influyen sobre los sistemas neuroquímicos pero que no actúan sobre enfermedades mentales específicas; de hecho, la proliferación de trastornos psiquiátricos se ha convertido en un asunto tan complicado que los esfuerzos más vigorosos de la investigación actual apuntan hacia el descubrimiento de los vínculos que los unen. Durante décadas la psiquiatría biológica se empeñó en reforzar el modelo médico unitario y socavar el concepto del espectro nosológico. Algunos estudiosos anticiparon, en años recientes, que las cosas podrían ir en el sentido opuesto, pero no se imaginaron que el reto provendría de uno de los frutos más preciados de la psiquiatría biológica: la psicofarmacología. Los cambios sociales y políticos que se vienen dando en un mundo siempre cambiante han impulsado el desenvolvimiento de los aspectos antropológicos dentro del marco de una legislación más progresista en materia de salud mental a la par que un interesante desarrollo en las técnicas de psicoterapia y rehabilitación. Si bien es cierto que el rápido avance de la psicofármacología es de particular relevancia en la comprensión y tratamiento de los fenómenos psíquicos y somáticos asociados, no puede soslayarse la importancia que la buena relación médico-paciente ejerce sobre el proceso terapéutico. DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN En términos generales, puede considerarse psicofármaco a toda substancia capaz de modificar la actividad mental de los seres vivos superiores; de esta manera, el tabaco, el alcohol, la cocaína, la mescalina, etc., pueden ser conceptualizados como tales. En sentido restringido, es toda droga empleada con el propósito de influir sobre la conducta anormal y restaurar el equilibrio emocional y físico desde el punto de vista médico. De acuerdo a sus propiedades terapéuticas, los psicofármacos se clasifican desde la perspectiva clínica en: antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos, sales de litio, anticonvulsivantes, nootrópicos e hipnóticos. ANTIPSICÓTICOS 1. SINONIMIA Los antipsicóticos se conocen también con los nombres de tranquilizantes mayores o ataráxicos. neurolépticos, 2. CLASIFICACIÓN Una clasificación aceptada está basada en la estructura química de la molécula (sólo se incluye aquí a los que están disponibles en el país): 1. Fenotiazinas (clorpromazina, trifluoperazina, tioridazina, flufenazina, pipotiazina) 2. Butirofenonas (haloperidol, pimozide) 3. Benzamidas (sulpiríde) 4. Dibenzodiazepinas (clozapina) Otra clasificación más reciente los divide en antipsicóticos típicos y antipsicóticos atípicos. Estos últimos son áquellos que conservan las propiedades antipsicóticas pero carecen de los efectos extrapiramidales y neuroendocrinos de los anteriores (p.ej. clozapina). 3. INDICACIONES Los antipsicóticos están indicados principalmente en las siguientes condiciones: esquizofrenia, manía, depresión psicótica, síndrome orgánico-cerebral, enfermedad de los tics, corea de Huntington, náuseas e hipo. 4. MECANISMO DE ACCIÓN El mecanismo de acción más significativo es el bloqueo de los receptores dopaminérgicos post-sinápticos. Recientemente en vista de la amplitud del espectro de la actividad clínica de los antipsicóticos atípicos, hay un creciente interés por el mecanismo de acción de estos fármacos a nivel del sistema serotoninérgico. Las evidencias señalan que una actividad dual sobre los diversos subtipos de receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos ofrece claras ventajas terapéuticas. 5. EFECTOS COLATERALES Son numerosos y variados pero, en general, el grado de toxicidad es bastante bajo para el grupo. Los más frecuentes o de mayor significación clínica son los siguientes: 5.1. Anticolinérgicos. Se derivan de las acciones antimuscarínicas, siendo los más comunes: sequedad de boca, constipación, visión borrosa y retención urinaria. Son molestos pero no requieren la interrupción del tratamiento en la amplia mayoría de los casos. Las excepciones que merecen subrayarse son la presencia o antecedentes de glaucona e hipertrofia prostática. Está descrita la emergencia de un síndrome caracterizado por alucinaciones, incoherencia, confusión y desorientación en relación con los efectos atropínicos. El médico debe estar alerta para evitar considerarlo un empeoramiento de la psicosis y abstenerse de aumentar la dosis del antipsicótico. 5.2. Extrapiramidales. Ocurren en orden cronológico con incidencia muy variable. La semiología permite reconocer los síndromes típicos como la distonía aguda, disquinesia, acatisia y parkinsonismo. Estos efectos colaterales son muy mortificantes para el paciente pero de relativa fácil resolución reduciendo la dosis o agregando biperideno o trihexifenidil por un tiempo prudencial. La disquinesia tardía constituye una complicación severa por sus características de resistencia al tratamiento y mal pronóstico, por lo que debe intentarse su prevención evitando el uso incorrecto de los neurolépticos y estando atentos a las primeras manifestaciones cuando el daño todavía puede ser reversible. 5.3. Hipotalámicos. Los antipsicóticos influyen sobre el funcionamiento del sistema límbico en general y del hipotálamo en particular, provocando algunas reacciones entre las que se encuentran la amenorrea, galactorrea, poiquilotermia, trastornos de la libido, alteraciones en el apetito y peso corporal. 5.4. Varios. Estos fármacos tienen poca capacidad letal cuando se ingieren sobredosis, pero se han descrito casos de muerte súbita de etiopatogenia incierta. Por otro lado, una serie de efectos colaterales requiere la atención del médico como la hipotensión ortostática, cambios en la conducción cardíaca, disminución del umbral para las convulsiones y reacciones de hipersensibilidad. El uso de clozapina conlleva un riesgo aumentado de granulocitopenia o agranulocitosis (1 a 2%), por ello es mandatorio realizar seguimientos hematológicos semanales durante los primeros meses del tratamiento. El síndrome neuroléptico maligno (fiebre, delirio, diaforesis, mutismo, rigidez) es una complicación sumamente peligrosa como respuesta al bloqueo dopaminérgico de los antipsicóticos y precipitado por el aumento rápido de la dosis. El tratamiento debe ser enérgico, suspendiéndose el neuroléptico y adoptando una serie de medidas correctivas inmediatas. 6. USO CLÍNICO Todos los antipsicóticos conocidos producen el mismo efecto terapéutico cuando son administrados en dosis equivalentes. La eficacia de estos fármacos es superior al placebo y a otras formas de tratamiento (p.ej. psicoterapia) en los casos de esquizofrenia o manía. En los síndromes psicóticos de etiología establecida (p.ej. endocrinopatías, tumoraciones) el tratamiento debe orientarse a corregir la causa subyacente, reservándose el empleo de los antipsicóticos para el control de los síntomas agudos con la finalidad de facilitar la conducción clínica del enfermo. En teoría, todo paciente debiera evolucionar favorablemente con cualquiera de los antipsicóticos disponibles si éstos están bien indicados. Por lo general, es un error escoger el fármaco en función de síntomas aislados. Habitualmente los síntomas característicos de una perturbación conductual (p.ej. agitación psicomotriz, insomnio) ceden antes que los síntomas relacionados con alteraciones cognoscitivas o perceptivas (p.ej. delusión, alucinación). La polifarmacia debe evitarse sistemáticamente; no hay evidencias que justifiquen el uso simultáneo de dos o más antipsicóticos. La experiencia clínica reciente parece desaconsejar la administración de dosis muy altas y/o frecuentes en el afán de controlar las manifestaciones de agitación psicomotriz o violencia que pueden presentar algunos pacientes en la sala de urgencias. Uno de los avances más significativos en el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos ha sido el desarrollo de los antipsicóticos de depósito (p.ej. decanoato de flufenazina) que facilitan la intervención sobre el enfermo que rechaza la ingestión de los fármacos. En estos casos, se aplica la dosis adecuada por vía intramuscular a intervalos quincenales o mensuales. Hasta el momento ninguno de los productos disponibles parece mejor que otro. El reconocimiento de que una alta proporción de esquizofrénicos permanece refractaria al tratamiento neuroléptico convencional y que los síntomas negativos de la enfermedad (p.ej. apatía, aislamiento) son particularmente persistentes, ha impulsado al descubrimiento de nuevos antipsicóticos. Entre ellos merece una mención especial la clozapina, la cual ha demostrado ser especialmente útil en tales casos con la ventaja de tener un perfil favorable de efectos colaterales de tipo extrapiramidal. El médico debe saber con claridad que los fármacos antipsicóticos no pueden ser negados a los pacientes que sufren síndromes psicóticos, especialmente esquizofrenia o trastornos paranoides. Debe recordar, al mismo tiempo, que es importante mantener un control clínico periódico involucrando a los familiares en el tratamiento. ANTIDEPRESIVOS 1. SINONIMIA Para designar a los fármacos antidepresivos también se utilizan los términos timoanaléptico o timerético. 2. CLASIFICACIÓN De manera semejante a los antipsicóticos, la clasificación de los antidepresivos es insastifactoria. La más útil toma como base el mecanismo de acción de estos fármacos (sólo se incluye a los que están disponibles en el país). 2.1. Inhibidores de la Monoaminoxidasa (moclobemida). 2.2. Inhibidores no específicos de la recaptación clorimipramina, trimipramina, maprotilina). de aminas (amitriptilina, 2.3. Inhibidores específicos de la recaptación de serotonina (fluoxetina, paroxetina). 2.4. Miscelánea (trazodona, mianserina, viloxazina). 3. INDICACIONES Las principales indicaciones para el uso de antidepresivos son: depresión unipolar, fase depresiva del trastorno bipolar, trastorno de pánico, trastorno fóbico, trastorno obsesivo-compulsivo, anorexia nervosa y bulimia. 4. MECANISMO DE ACCIÓN Los inhibidores de la monoaminoxidasa prolongan la presencia de los neurotransmisores en el espacio sináptico al impedir la degradación enzimática. Los inhibidores de la recaptación de serotonina impiden que esta amina sea realmacenada en las vesículas sinápticas. Al actuar selectivamente, tienen una acción farmacológica más limpia con el beneficio de un perfil de efectos colaterales favorable. En contraposición, otros antidepresivos interactúan con varias aminas de manera no específica. De manera curiosa, la mayor selectividad en el mecanismo de acción de ciertos antidepresivos no se ha traducido en una mayor eficacia clínica ni en una respuesta más homogénea en un subgrupo de pacientes. El que exista una discrepancia evidente entre el tiempo que toma la manifestación de los efectos farmacológicos sobre la recaptación in vitro (minutos) y el que toma la manifestación de los efectos clínicos in vivo (días), ha conducido a los investigadores a enfatizar los cambios que se generan a nivel de los receptores pre y post-sinápticos. 5. EFECTOS COLATERALES Las crisis hipertensivas características de los antiguos inhibidores de la monoaminoxidasa no se presentan con la nueva generación de inhibidores reversibles de la enzima (p.ej. moclobemida), por lo que el grado de seguridad ha aumentado notablemente para los pacientes evitando las restricciones dietéticas, incluso. Los antidepresivos que bloquean la recaptación de los neurotransmisores de manera no específica ejercen poderosos efectos anticolinérgicos, por lo que debe tenerse cuidado con los pacientes que presentan glaucoma o hipertrofia prostática. También las acciones sobre el sistema cardiovascular son potencialmente peligrosas en los enfermos con cardiopatía. El riesgo letal es alto cuando existe una sobredosis, de manera que su administración a pacientes con potencialidad suicida exige ponderación. Un paciente que ha ingerido una sobredosis puede presentarse caminando al servicio de urgencias para poco tiempo después desarrollar un cuadro completo de intoxicación (taquicardia, hipotensión, retardo en la conducción aurículo-ventricular, arritmias cardíacas, mioclonía, convulsiones, letargia y coma). En estos casos la hemodiálisis no sirve, puede ser necesaria la respiración asistida, desfibrilación cardíaca o instalación de un marcapaso. Si bien es cierto que los antidepresivos de la nueva generación (p.ej. fluoxetina, paroxetina. mianserina, trazodona), están libres de efectos anticolinérgicos y cardiovasculares significativos, no dejan de presentar sus propios espectros de efectos colaterales y en la medida que se usen con mayor frecuencia podrán ser evaluados con más precisión a lo largo del tiempo. Por ejemplo, los inhibidores específicos de la recaptación de serotonina pueden ocasionar insomnio, intranquilidad, cefalea y trastornos gastro-intestinales. En el caso de trazodona, la sedación y el enlentecimiento cognoscitivo son los efectos colaterales que más limitan su empleo. También se ha observado agravamiento de arritmias en pacientes con enfermedades de la conducción cardiaca. Priapismo es la reacción adversa más impresionante con este fármaco. Aunque la incidencia es rara (1 en 6000 varones tratados), si no se reconoce y trata a tiempo, puede conducir a impotencia permanente. Por otro lado, existe una serie de publicaciones sobre la presentación de discracias sanguíneas con mianserina que merecen un seguimiento en la literatura. Los antidepresivos pueden inducir la emergencia de síntomas psicóticos o maníacos en pacientes predispuestos, lo cual no hace más que subrayar el valor que tiene un diagnóstico acertado en la práctica médica moderna. En tales casos, la medicación debe ser suspendida o, en su defecto, asociarse a un antipsicótico. 6. USO CLÍNICO La prevalencia de la enfermedad depresiva es tan alta que el médico no especializado en psiquiatría se verá obligado a reconocer un número importante de casos a los que deberá tratar con antidepresivos en su práctica cotidiana. La derivación al psiquiatra es mandatoria cuando la respuesta a la terapia sea pobre, exista riesgo suicida, haya trastornos de personalidad severos asociados, o se evidencien síntomas psicóticos. Hasta el momento no existe un antidepresivo que haya logrado demostrar, en estudios comparativos bien realizados, ser más eficaz que los demás. Sin embargo, muchos clínicos consideran a los antidepresivos que inhiben la recaptación de aminas de manera no específica, llamados también en forma general tricíclicos, y a los inhibidores de la recaptación de serotonina como los fármacos de primera línea. De igual modo, tampoco ha podido probarse que alguno ejerza su efecto terapéutico en forma más veloz. Todos ellos mejoran gradualmente la sintomatología y alcanzan la plenitud de su acción a partir de la segunda o tercera semana. Los antidepresivos tienen mayores posibilidades de éxito cuando se administran a pacientes con síntomas "clásicos" de depresión (p.ej. insomnio, pérdida de apetito y peso, retardo psicomotor, variación diurna, sentimientos de culpa o minusvalía). Existen algunos hallazgos clínicos que parecen predecir una mejor respuesta con los inhibidores de la monoaminoxidasa en pacientes con síntomas "atípicos" (p.ej. agitación psicomotora, hipersomnia, aumento de apetito y peso, irritabilidad). Los antidepresivos producen una respuesta satisfactoria en el 60 a 70% de los pacientes; sin embargo, cuando medimos el resultado terapéutico en términos de la absoluta resolución de los síntomas, la tasa de remisión está en el orden de 30 a 40% solamente. Algunos pacientes que no responden con un antidepresivo pueden hacerlo cuando son cambiados a otro. El tiempo de tratamiento para el episodio único es no menor a 6 meses. Para los pacientes que presentan recurrencias es necesario considerar una fase de profilaxis medicamentosa, con la finalidad de prevenir la reaparición de nuevos episodios depresivos. El empleo de un sólo fármaco es preferible siempre. La prescripción de ansiolíticos concomitantemente pudiera ser necesaria en ciertos casos. La coadministración de un antipsicótico es mandatoria si el paciente sufre una depresión psicótica. ANSIOLÍTICOS 1. SINONIMIA Los ansiolíticos reciben también los nombres de tranquilizantes menores, sedantes o hipnosedantes. 2. CLASIFICACIÓN Muchos fármacos gozan de propiedades ansiolíticas (p.ej. barbitúricos, antihistamínicos), pero son las benzodiacepinas las que destacan por sus márgenes de eficacia y seguridad. En la década pasada fue sintetizada la buspirona, una azaspirodecanodiona con una estructura y perfil farmacológico que la distinguen de las benzodiacepinas. En el Perú existe además de una larga lista de benzodiacepinas, algunas con varios nombres comerciales. 3. INDICACIONES Las indicaciones más importantes para las benzodiacepinas son los trastornos de ansiedad (p.ej. trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico), ansiedad secundaria a condiciones médicas e insomnio. También están indicadas en el manejo de algunas formas de epilepsia y enfermedades que necesiten algún grado de miorrelajación. La buspirona puede utilizarse en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada o en situaciones en las que estén contraindicadas o no sea recomendable el uso de las benzodiacepinas. 4. MECANISMO DE ACCIÓN Para explicar los efectos ansiolíticos de las benzodiacepinas hay que tener en cuenta las interacciones complejas entre el receptor gabaérgico y el receptor benzodiacepínico, que resulta en la facilitación de la acción del gaba y un flujo incrementado de iones cloro a través de las membranas neuronales. La buspirona normaliza la neurotransmisión serotoninérgica a través de su unión con los receptores 5HT1A a nivel pre y postsináptico; asímismo, interactúa con receptores dopaminérgicos presinápticos. 5. EFECTOS COLATERALES La reacción secundaria más común de las benzodiacepinas es la sedación, particularmente molesta para los pacientes que necesitan mantener un nivel adecuado de alerta diurna. Este efecto es transitorio. Otros efectos colaterales son ataxia, disturbios gastrointestinales, alteraciones sexuales y amnesia anterógrada. Dos problemas significativos con las benzodiacepinas son: a) las personas que abusan de drogas también abusan de benzodiacepinas; y b) producen dependencia física a niveles de dosis altas y terapéuticas. Sin embargo, aunque se desarrolle dependencia fisiológica, la gran mayoría de pacientes no tiende a elevar la dosis ni a usar estos fármacos con propósitos hedónicos. Se ha demostrado la aparición de signos de abstinencia cuando se administran dosis elevadas durante largos períodos (varios meses). Incluso si las dosis usadas están en el rango considerado terapéutico, los pacientes con historia de uso de alcohol u otras sustancias depresoras del sistema nervioso central tienen un riesgo elevado de desarrollar dependencia con benzodiacepinas. El fenómeno de abstinencia que ocurre cuando se suspenden abruptamente las dosis terapéuticas de benzodiacepinas incluye síntomas y signos de ansiedad, insomnio, temblor, alteraciones sensoriales y, raramente, convulsiones. La buspirona está libre de producir abuso o dependencia, así como carece de efectos sedantes o de interacciones con el alcohol. Los efectos colaterales más frecuentes son cefalea y vértigo. 6. USO CLÍNICO La eficacia terapéutica de las benzodiacepinas ha quedado bien establecida. Cientos de estudios han demostrado consistentemente que son superiores al placebo. Se estima que entre el 65 y 75%, de los pacientes presenta una mejoría marcada de los síntomas de ansiedad. No existen pruebas concluyentes en la literatura que las benzodiacepinas difieran significativamente unas de otras en lo que se refiere a la actividad ansiolítica; sin embargo, ciertos datos fármacocinéticos y farmacodinámicos indican que es conveniente distinguirlas para su mejor utilización clínica. Por ejemplo, la evidencia acumulada permite señalar que alprazolam parece tener una menor capacidad sedante que otras benzodiazepinas en dosis equipotentes. Asimismo, hay estudios que han demostrado una actividad antidepresiva cuando se prescribe en dosis más altas que las ansiolíticas. Las benzodiazepinas que se absorben rápidamente (p.ej. diazepam, clorazepato) pueden producir una sensación subjetiva de euforia o bienestar que el paciente puede interpretar como favorable. El diazepán tiene una absorción limitada cuando se administra por vía intramuscular. Al emplearse por vía endovenosa se distribuye velozmente, siendo su acción terapéutica breve. Es por ello que en los casos de status epiléptico debe reforzarse con difenilhidantoína o fenobarbital. Las benzodiacepinas que están desprovistas de metabolitos activos (p.ej. lorazepam) o tienen metabolitos activos que carecen de acciones clínicamente significativas (p.ej. alprazolam) son preferibles en pacientes ancianos o con patología hepática. Durante el tratamiento continuado, los efectos clínicos se relacionan con la vida media de eliminación. Los fármacos que tienen vida media prolongada (p.ej. diazepam, clobazam, clorazepato) tienden a acumularse con la administración repetida. La fracción residual expresa la relación que existe entre la concentración plasmática a las 12 horas y la concentración plasmática máxima. Las benzodiacepinas que exhiben una fracción residual baja (p.ej. midazolam, triazolam) funcionan mejor como hipnóticos. Uno de los aspectos controversiales en relación con el tratamiento a base de benzodiacepinas está vinculado al tiempo que debe durar su administración. El énfasis que se pone en la terapia de corto plazo refleja, en parte, la escasez de datos clínicos que muestren los beneficios del tratamiento a largo plazo. Hay indicios de que los hábitos de prescripción de estos fármacos en los hospitales podrían ser los responsables del inicio de abuso y uso crónico de las benzodiacepinas. Una proporción substancial de pacientes hospitalizados reciben prescripciones injustificadas de más de una benzodiacepina simultáneamente (p.ej. una durante el día como ansiolítico y otra en la noche como hipnótico). Aunque la buspirona ha demostrado poseer una actividad ansiolítica comparable a las benzodiazepinas en estudios a doble ciego, está desprovista de los efectos miorrelajantes, anticonvulsivantes o hipnóticos de aquellas, ofreciendo ventajas a ciertos grupos de pacientes. La lentitud con que se manifiestan los efectos ansiolíticos (a partir de la segunda o tercera semana de tratamiento) desaconseja el empleo en forma condicional o intermitente. En pacientes tratados por períodos comprendidos entre 6 y 12 meses, la suspensión abrupta de esta medicina no ha ocasionado un síndrome de abstinencia. La buspirona podría ser de especial utilidad en pacientes que necesiten farmacoterapia por tiempo indefinido. Es conveniente tener presente que algunas formas de ansiedad responden mejor a fármacos no benzodiacepínicos. Así, los trastornos fóbicos y el trastorno obsesivocompulsivo evolucionan mejor con la administración de antidepresivos. El trastorno de pánico puede ser abordado también con antidepresivos o con alprazolam. La ansiedad que acompaña a un síndrome psicótico se maneja con antipsicóticos, y los síntomas leves de ansiedad que aparecen como consecuencia de las tensiones cotidianas merecen ser tratados sobre la base de una psicoterapia de apoyo. SALES DE LITIO El litio es un mineral que se encuentra ampliamente distribuido en la naturaleza, pero en cantidad mínima en los tejidos biológicos. Desde la década de los años 40 ha ido ocupando progresivamente un lugar destacado en la medicina. Es comercializado en la forma de carbonato de litio, aunque otras sales han sido utilizadas ocasionalmente. 1. INDICACIONES El litio está indicado para el control del episodio maníaco y para el tratamiento profiláctico del trastorno bipolar y del trastorno unipolar. En la mayoría de los estudios se ha demostrado que el litio reduce en un 50% las recurrencias del trastorno bipolar durante el primer año de su administración, en comparación con el placebo. Otras indicaciones, con muchas limitaciones, son el trastorno de personalidad fronterizo y la fármacodependencia. 2. MECANISMO DE ACCIÓN No existe un mecanismo de acción único que haya sido aceptado para explicar todos los efectos terapéuticos del litio. Las áreas de investigación se concentran en la actividad del litio sobre los neurotransmisores, las membranas celulares, los electrolitos y las enzimas. La evidencia clínica sugiere que los efectos del litio sobre ambos polos de la enfermedad afectiva (manía y depresión) involucran mecanismos similares, de allí que muchos autores lo consideren una especie de "normalizador" del humor. A través de su acción sobre el sistema fosfoinositide y las proteínas-G, el litio influyendo en este sistema de segundo mensajero podría bloquear las oscilaciones de los sistemas monoaminérgicos y colinérgicos hacia estados de hiperactividad. 3. EFECTOS COLATERALES Entre los efectos colaterales producidos por el litio deben señalarse los siguientes: temblor de manos, polidipsia, poliuria y diarrea, fundamentalmente en las primeras semanas. Luego, leucocitosis, disminución de la capacidad renal para concentrar la orina e hipotiroidismo. No se han descrito fenómenos de tolerancia o dependencia. El litio es potencialmente mortal. Usualmente, por encima de 2 mmol/L en suero se producen efectos tóxicos como apatía, debilidad muscular, lenguaje trabado, ataxia, vómito y diarrea severa. Si no se descontinúa la medicación y se toma las medidas de sostén respectivas sobrevienen el coma y la muerte. 4. USO CLÍNICO Antes de iniciar el tratamiento es conveniente evaluar las funciones tiroidea, renal y cardiovascular. Durante el mismo, es buena práctica hacer reevaluaciones cada seis o doce meses o cuando las circunstancias clínicas lo aconsejen. Para enfrentar el episodio maníaco las dosis se sitúan alrededor de 1800 mgr/día con algunas variaciones individuales. La respuesta óptima se presentará, por lo general, alrededor del séptimo día. Es de la mayor importancia hacer determinaciones periódicas de la concentración sérica. El rango terapéutico se sitúa entre 0,4 y 0,8 mmol/L para la fase de profilaxis y entre 0,8 y 1,4 mmol/L para la fase aguda, en la mayoría de los pacientes. El litio se elimina casi completamente a través del riñón. Se ha establecido que disminuye la reabsorción de sodio a nivel tubular por lo que resulta esencial que el paciente mantenga una dieta normal que incluya sodio e ingiera de 2 a 3 litros de agua diariamente. Ciertas condiciones ameritan una suspensión del tratamiento como, por ejemplo, episodios febriles, intervenciones quirúrgicas mayores, gestación y lactancia. Los diuréticos y los antiinflamatorios no esteroideos disminuyen el aclaramiento renal del litio; éste, a su vez, prolonga la acción de los miorrelajantes. Tanto en el tratamiento de la fase maníaca o depresiva, el litio puede asociarse con antipsicóticos o antidepresivos hasta que se logre la estabilización. ANTICONVULSIVANTES El hecho que alrededor del 25% de los pacientes que sufren trastornos del humor no muestren una buena respuesta al litio ha obligado a los clínicos e investigadores a buscar otras alternativas. En este sentido, dos fármacos antiepilépticos, la carbamazepina y el ácido valproico, han mostrado actividad terapéutica en la etapa aguda y profiláctica de los pacientes bipolares, reduciendo el número de episodios maníacos y depresivos o atenuando su intensidad. Las dosis terapéuticas usuales de carbamazepina varía entre 1200 y 1600 mg/día con el fin de lograr un rango sérico de 8 a 12 mg/L. Los efectos colaterales iniciales de la carbamazepina son la somnolencia, visión borrosa, disartria y ataxia. De mayor gravedad es la inhibición de la médula ósea. Es necesario mantener un control hematológico y hepático adecuados durante el tratamiento. La carbamazepina también se ha ensayado con relativo éxito en pacientes psicóticos con sintomatología agresiva asociándola con el tratamiento antipsicótico convencional. Otro anticonvulsivo, el clonazepam, está indicado en el manejo del trastorno de pánico a dosis de 2 a 3 mg/día en la mayor parte de los pacientes. FÁRMACOS GERIÁTRICOS Bajo este rubro se incluyen una serie de productos comercializados con el fin de contrarrestar los efectos del envejecimiento o de tratar los síntomas relacionados con trastornos que presentan una merma considerable de las funciones mnésicas y cognoscitivas (p.ej. demencias). En esta categoría se encuentran los "tónicos cerebrales", vasodilatadores cerebrales y los nootrópicos o estimulantes metabólicos . La amplia prescripción de estos fármacos contrasta significativamente con la ausencia de evidencias científicas sólidas que justifiquen su uso clínico. A la mayoría de ellos se les adscriben múltiples mecanismos de acción por lo que no debe esperarse que beneficien a todos los pacientes y mucho menos una aceptable especificidad. Por otro lado, no están exentos de efectos colaterales y su costo es alto. Es evidente que, en la medida que tanto el médico cuanto el paciente crean en las bondades de estos fármacos, se distraerán los esfuerzos para llegar a un diagnóstico preciso y un tratamiento adecuado. La experiencia clínica y los estudios rigurosos son bastante limitados en el área de los nootrópicos. En conjunto, parecen producir algún grado de activación conductual pero con escasa repercusión en las funciones cognoscitivas. Las investigaciones con éstos fármacos muestran una tendencia favorable cuando se realizan en pocos pacientes, pero se diluye cuando la muestra aumenta de tamaño. Los neuropéptidos y psicoestimulantes han mostrado actividades positivas sobre la memoria y aprendizaje en numerosos experimentos animales, pero han sido inefectivos en estudios llevados a cabo en pacientes con demencia. LECTURAS RECOMENDADAS 1. MELTZER, R. (Ed.). Psychopharmacology. The third generation of progress. New York, Raven Press, 1987. 2. KAPLAN, H., FREEDMAN, A.,SADOCK, B. (Eds.). Comprehensive textbook of psychiatry (vol. 3). Baltimore, Willians & Wilkins, 1980. 3. DAVIS, J.M., MAAS, J.W. (Eds.): The affective disorders. Washington, American Psychiatric Press, 1983. 4. COOK, T., BARTUS, R., FERRIS, S., GERSHON, S. (Eds.): Treatment development strategies for Alzheimer’s Disease. Connecticut, Marck Powley Associates, 1986. 5. COSTA, E. (Ed.): The benzodiazepines: From molecular biology to clinical practice. New York, Raven Press, 1983. 6. NEMEROFF, CH. B., DEVANE, C.L., POLLOCK, B.G. "Newer antide-pressants and the C y Tocrome P450 S y Sterm". In: Am. J. Psychiatry, No. 153(3), 1996: 311-320. 7. OLFON, M., PINCUS, H.A., SABSHIN, M. "Pharmacotherapy in Outpatient Psychiatric Service". In: Am. J. Psychiatry, No. 151(4), 1994: 580-58
