Estudiante: Roberto Galaz Umaña Doctorado en Ciencias Morfológicas UFRO Asignatura: Principios de biología molecular Fecha: 18/08/2021 Revisión Bibliográfica Int.J.Morphol., 35(2):740-744,2021. Título: Biomarcadores moleculares para la detección precoz del cáncer pulmonar, revisión sistemática según directrices PRISMA. Autor: Galaz R. Afiliación: Departamento de Ciencias Básicas, Unidad de Ciencias Morfológicas, Universidad de La Frontera - Chile Introducción Actualmente el Cáncer es la segunda causa de morbilidad y mortalidad a nivel mundial (1). Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el 2012 había 32,6 millones de pacientes con cáncer diagnosticado, 14 millones de nuevos casos y 8,2 millones de muertes, proyectándose un aumento del 70% para las próximas dos décadas (2). A nivel mundial, la incidencia de cáncer de pulmón está directamente relacionada con los niveles de exposición al humo de tabaco y a material particulado entre otras exposiciones (3,4) . Durante el año 2020, en Chile murieron más de 3.500 personas por cáncer pulmonar. De acuerdo a las estadísticas del Ministerio de Salud de Chile, la incidencia de este cáncer ha ido en aumento en los últimos 10 años, superando el 2013 las 3000 muertes anuales y el costo promedio del tratamiento por enfermo es de 16 millones de pesos. Esto representa un gasto para el país de 32.000 millones de pesos cada año (5). La detección temprana, por lo tanto, es de vital importancia desde el punto de vista epidemiológico y también económico para el país. Para ayudar a solucionar este problema la detección precoz del cáncer pulmonar se basa en la identificación de marcadores moleculares anómalos en el genoma de personas que tienen la enfermedad, y en buscar los mismos marcadores en el genoma de personas no diagnosticadas pero sometidas a condiciones ambientales de riesgo, particularmente humo de tabaco y exposición a material particulado fino. Considerando este escenario, es de suma relevancia revisar las actualizaciones encontradas en la evidencia científica sobre la determinación de biomarcadores moleculares de cáncer pulmonar para obtener una detección precoz en nuestra población. Conocer esta información permitirá tomar todas las medidas de control necesarias, desde las dirigidas a la prevención hasta el diagnóstico, tratamiento, gestión, cuidados paliativos y vigilancia, de acuerdo a la evolución de la patología. En este contexto, el objetivo de esta revisión de literatura fue obtener información disponible en cuanto a determinar biomarcadores moleculares para la detección precoz del cáncer pulmonar. Objetivo General Analizar las evidencias aportadas desde la bibliografía científica sobre la determinación de biomarcadores moleculares para la detección precoz del cáncer pulmonar. Material y Método Revisión de la literatura online validada, disponible en los siguientes metabuscadores: BVS y PUBMED, usando palabras clave: Biomarker, Lung cancer, Biomarker lung cáncer, carcinoma, displasia, Lung cancer detection, Blood, Tissue. Aquellos términos que pudieran aplicarse como EMTREE o MESH fueron agregados a la búsqueda, fueron conjugadas con el boleano AND. En la búsqueda se incluyeron artículos publicados en formato full text entre los años 2017 y 2020, en idioma ingles y español. Se realizo una selección primaria mediante la lectura de titulo y abstract. Aquellos artículos seleccionados en primera instancia de esta búsqueda fueron agregados a una carpeta del software Mendeley para eliminación de duplicados, posterior a ello se realizaría la lectura completa de artículos utilizando la pauta de chequeo PRISMA para artículos de tipo revisión sistemática, los artículos finalmente seleccionados fueron aquellos que cumplirán con al menos el 55% de aprobación de la pauta PRISMA al realizar la lectura completa. Criterios de Inclusión - Desarrollo de investigaciones empíricas Que utilicen técnicas de biología molecular para detectar Biomarcadores en cáncer de pulmón y su función inherente a la patología. Artículos que correspondieran al modelo de revisiones sistemáticas con o sin metaanálisis para la elaboración de este documento. Artículos publicados en formato full text entre los años 2016 y 2021, en idioma ingles y español. Criterios de Exclusión - Investigaciones sobre estudios de caso único, libros o manuales. Los que utilizan otro tipo medidas biológicas (por ejemplo, actividad inmunosupresora, hormonal, etc.). Resultados Identificación De un universo total de 2868 (1189 en BVS y 1679 en Pubmed) artículos potenciales en conjunto de las 2 bases de datos, la selección primaria dejo 172 artículos, posterior a la aplicación de filtros quedaron 43 artículos para lectura de títulos y abstract, de esta selección quedaron posteriormente 12 artículos y al eliminar duplicados y aplicación de pauta prisma quedo un total de 8 artículos para extracción de datos y discusión. Número de registros identificados mediante búsquedas en bases de datos BVS 1189 Pubmed 1679 (n = 2868 ) Número de registros adicionales identificados mediante otras fuentes (n =0) Idoneidad Cribado Número de registros tras eliminar citas duplicadas (n = 172) Número de registros cribados (n = 43) Número de artículos de texto completo evaluados para su elegibilidad (n = 14 ) Número de registros excluidos (n = 29 ) Número de artículos de texto completo excluidos, con sus razones (n = 6) Inclusión Número de estudios incluidos en la síntesis cualitativa (n = 8) Número de estudios incluidos en la síntesis cuantitativa (metanálisis) (n = 8) Flow of information through the different phases of a systematic review.doi:10.1371/journal.pmed.1000097.g001PLoS Medicine | www.plosmedicine.org3July 2009 | Volume 6 | Issue 7 | e1000097 Autor Principal Tipo de Trabajo Objetivo Nº Estudios Biomarcador Conclusión/ Encontrado Comentario Treekitkarnm RS ongkol, Warapen; et al.,2021 (6) Delinear el papel de la inducción de Lcn2 en la patogénesis de adenocarcinoma de pulmón (LUAD) . No especifica Lipocalina-2 Nº estudios elegidos Potencial biomarcador no concluyente por bajo peso de estudios primarios Wang, Xiaoyang et al.,2021 (7) RS Investigar posibles biomarcadores que podrían predecir la presencia o ausencia de células tumorales circulantes (CTC) No especifica células Nº estudios T CD103 + elegidos CD4 + El análisis de agr upamiento de los datos proteómicos reveló la expresión del marcador de punto de control en las células T CD103 + CD4 + que podría potencialmente predecir las células tumorales circulantes (CTC). Xue, Rui et al., 2021 (8) RS Investigar el valor No especifica TEM clínico de Nº estudios (monocitos que los monocitos elegidos expresan Tie2) que expresan Tie2 (TEM) en el diagnóstico temprano de cáncer d e pulmón y evaluar su correlación con la angiogénesis Singh, Anjana et al.,2020 (9) RS Evaluar los cambios que ocurren a nivel de tejido mediante la evaluación de la expresión de seis microARN ( mi ARN ) en el adenocarcinoma de pulmón (AC) y el carcinoma de células escamosas (SCC). La frecuencia de TEM está relacionada con la angiogénesis en tejidos tu morales y puede servir como marcador de diagnóstico para NSCLC. No especifica miRNA Los datos de Nº estudios mir-2114 y la reacción en elegidos mir-449c cadena de la en AC polimerasa en y mir-2115 en tiempo SCC real revelaron que la expresión de mir-2114 y mir-449c en AC y mir-2115 en SCC se incrementó significativament e. La expresión de estos miARN ta mbién se confirmó en la línea celular AC de pulmón . El patrón diferencial de expresión de estos miARN se puede utilizar para el diagnóstico pr eciso del carcino ma de pulmón . Utilidad clínica No especifica ADN del análisis de Nº estudios Circulante ctDNA (ADN elegidos circulante)en el cáncer de pulmón , incluida la detección tempran a , el seguimiento de la respuesta al tratamiento y la detección de enfermedad residu al , la identificación de determinantes genéticos para la terapia dirigida y la predicción de la eficacia debloqueo de puntos de control inmunológico . Wu, TingHui et al., 2019 (10) RS Zheng, Yu et al., 2016 (11) RS + Evaluar la Metanalis importancia clínica is de la hipermetilación del promotor WIF-1 en el cáncer de pulmón. Liang Gong. et al., 2016 (12) RS + Metanalis is 8 Hipermetilació publicaciones n del promotor elegibles WIF-1 Aclarar el valor 26 estudios pronóstico de MMP9 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), investigamos el suero MMP-9 de Pacientes con CPCNP y realizó un metanálisis de la literatura publicada. Resultados inespecíficos de acuerdo a la concentración del ctDNA. Conclusiones específicas para cáncer de pulmón en el estudio de Singh, Anjana et al.,2020 La hipermetilación del promotor de WIF-1 puede desempeña r un papel crucial en la carcinogén esis del cáncer de pulmón . Puede ser un biomarcador n o invasivo mediant e la detección de derrame pleural o sanguín eo pero no es concluyente Matrix La actividad de metaloproteina MMP-9 se ses-9 (MMP-9) correlacionó positivamente con la categoría T avanzada y la metástasis a distancia. Ademá s, el metanálisis reveló que la sobreexpresión de MMP-9 en el tejido pero no en el suero era un factor de riesgo de categoría T avanzada, estadio tumoral y mal pronóstico. Rong Biaoxue, Yang Shuanying. 2016 (13) RS + Metanális is Evaluar si la sangre se puede utilizar como sustituto del tejido tumoral en la detección de mutaciones de EGFR. 19 estudios Mutaciones de EGFR. Aunque la sangre tiene una mayor especificidad para detectar mutaciones de EGFR, la ausencia de positividad en sangre no debe interpretarse necesariamente como negatividad confirmada. Los pacientes con resultados negativos para la sangre deben definitivamente someterse a más biopsias para determinar las mutaciones de EGFR. Resultados no concluyentes. Tabla 1: resumen de extraccion de datos con articulos seleccionados Discusión y Conclusión Los resultados generales de las investigaciones seleccionadas se encuentran en la tabla resumen 1. En primer lugar, destaco la investigación de Wang, Xiaoyang et al.,2021, en la cual se investigan posibles biomarcadores que podrían predecir la presencia o ausencia de células tumorales circulantes (CTC) relacionadas con el cáncer de pulmón, en la cual reveló la expresión del marcador de punto de control en las células T CD103 + CD4 + podría potencialmente predecir las células tumorales circulantes (CTC). En ese sentido los autores nos plantean una base biomolecular para producir investigaciones mas concluyentes a futuro y poder confirmar el hallazgo de Biomarcadores que nos entreguen información precoz en el desarrollo de distintos tipos de cáncer pulmonar. En segundo lugar la investigación de Zheng, Yu et al., 2016 en su revisión sistemática + metanálisis la cual busca evaluar la importancia clínica de la hipermetilación del promotor del gen WIF-1 que codifica la proteína WNT en mamíferos, lo que clínicamente estiman una gran relevancia para detectar precozmente el cáncer de pulmón a través de muestras de derrame pleural o sanguíneas. Wnt es una familia de 19 factores de crecimiento glicoprotéicos que tienen un papel crucial en diversos procesos biológicos, en particular: en la biología de las células madre, desarrollo y diferenciación cardíaca, angiogénesis y envejecimiento, entre otros. Una perturbación de los niveles de ligandos Wnt o una alteración de las proteínas necesarias para la transducción de su señal pueden provocar un defecto en el desarrollo embrionario o contribuir a la etiología del cáncer en adultos. En esta investigación los resultados no son del todo concluyentes, pero nos entrega información para disminuir el los sesgos del estudio y poder obtener datos significativos. Mediante la búsqueda de información y al ir definiendo los estudios escogidos de acuerdo a los criterios planteados al comienzo, no encontré estudios de distintos autores o con metodologías diferentes que hayan investigado los mismos Biomarcadores moleculares para la detección precoz del cáncer de pulmón, lo que me llama altamente la atención y busca un área de desarrollo investigativo en el tema y también buscar la manera de poder contribuir en la clínica para poder implementar estrategias precoces en la detección, junto a todo lo que involucra, del cáncer pulmonar. Limitaciones del análisis Al realizar búsqueda de investigaciones destinadas a desarrollar una revisión sistemática sobre un determinado tema, siendo un solo revisor, se cuenta con un sesgo de autoridad de base dentro de la ejecución del articulo, en conjunto al hecho de que es necesario generar una mayor depuración del algoritmo de búsqueda y extracción de datos. Esta situación mejora considerablemente al existir al menos tres revisores dentro de la metodología que se encuentren previamente calibrados, y las limitantes propias del análisis de búsqueda de revisiones sistemáticas el cual se fundamenta en su dependencia de la calidad de los estudios primarios para poder realizar conclusiones, asociaciones y toma de decisiones clínicas. Referencias Bibliográficas 1.- Erazo M. y Nes K. (2017). Cigarette Smoking: Health Effects and challenges for tobacco control. Editorial NOVA, Nueva York, Estados Unidos. 2.- Stewart B, Wild C. (2014). International Agency for Research on cancer, WHO. 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