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desintoxicacion-metabolica

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ADDENDUM
DESINTOXICACIÓN METABÓLICA
FÓRMULA:
Precursores, Sustratos,
Cofactores, y Antioxidantes
que Soportan los Procesos
de Desintoxicación
SOPORTAR LA LIMPIEZA DEL ORGANISMO
Hoy los contaminantes están omnipresentes en
nuestro ambiente – en lo que tocamos, comemos,
bebemos y respiramos. La exposición crónica a
solo trazas de estas sustancias ha sido asociado
a numerosos efectos fisiológicos indeseables. En
circunstancias normales, nuestro organismo está
bien equipado para eliminar las sustancias contaminantes y protegerse de los efectos perjudiciales
que causan. Sin embargo, ocurre frecuentemente
que el volumen de exposición sobrecarga estos
procesos naturales y genera una acumulación de
ciertas toxinas en los tejidos. Dietas típicamente
deficientes en nutrientes y el alto consumo de
alimentos falsos (procesados) agravan la problemática.
Los procesos naturales de limpieza del cuerpo
involucran principalmente el hígado, el sistema
biliar, el tubo digestivo, los pulmones, los riñones
y la piel. Las sustancias potencialmente peligrosas
o indeseadas que son polares (más hidrosolubles)
son fácilmente eliminadas por las heces, orina y
sudor, pero las que son no polares (más liposolubles) deben ser neutralizadas y transformadas en
sustancias polares antes de poder ser transportadas y eliminadas. Las limitaciones inherentes
de desintoxicación del individuo, la sobrecarga de
toxinas ambientales y la deficiencia de nutrientes
que alimentan los procesos de desintoxicación
pueden impedir este proceso de transformación
y eliminación de toxinas liposolubles. La malabsorción, la inflamación crónica, la disfunción mitocondrial, las dificultades circulatorias, los desequilibrios endocrinos y los trastornos emocionales
son otros desequilibrios que pueden dificultar los
procesos de desintoxicación.
Dentro del manejo integral de los desequilibrios clínicos que presentan muchos pacientes necesitamos herramientas para llevar a cabo un programa
completo de desintoxicación – surge la necesidad
de una fórmula basada en evidencias del funcionamiento de la fisiología humana para soportar
los senderos naturales de desintoxicación, lograr
objetivos terapéuticos específicos y promover la
salud en general.
DESARROLLO DE LA FÓRMULA PARA
EL SOPORTE DE LA DESINTOXICACIÓN
Para crear una fórmula que soporte los procesos
de desintoxicación se requiere de una revisión de
los estudios y los textos que nos permiten conocer
los procesos de biotransformación y eliminación
del organismo. Con una aplicación clínica de estos
conocimientos llegamos a una fórmula exacta y
funcional. Para elucidar el funcionamiento de la
fórmula, revisaremos los procesos fisiológicos de
desintoxicación hepática y sus sistemas enzimáticos, especificando el rol de cada uno de los componentes de la fórmula dentro de estos sistemas
de biotransformación.
NOTA: Los compuestos incluidos en la
fórmula están en negrilla e itálica en el
texto para facilitar el entendimiento.
LOS SISTEMAS ENZIMÁTICOS DE
DESINTOXICACIÓN Y LAS VÍAS DE
ELIMINACIÓN
Desde el inicio de la revolución industrial, mientras
que la exposición de la sociedad a sustancias
tóxicas presentes en el aire, el agua, alimentos,
cosméticos y productos farmacéuticos ha incrementado continuamente, se ha evidenciado que
la habilidad del individuo para desintoxicar los
xenobióticos (toxinas exógenas extrañas para el
ADDENDUM 2 - COMPENDIUM DE MONOGRAFIAS NUTRATIPS (Rev. Febrero 2015)
1
Tabla 1. Sistemas enzimáticos de desintoxicación y las vías de eliminación: exposición, desechos metabólicos y excreción.
EXPOSICIÓN
• AGUA
• PROTEÍNAS
• LÍPIDOS
• GLÚCIDOS
• VITAMINAS
• MINERALES
• FIBRA
• BACTERIAS
• FITONUTRIENTES
DESECHOS METABÓLICOS
TOXINAS NATURALES: hormonas, neurotransmisores, eicosanoides, citoquinas,
amonio, intermediarios metabólicos, toxinas microbianas, ácidos orgánicos, etc.
• DROGAS.
• XENOBIÓTICOS:
Metales pesados, Solventes, Preservantes,
Pesticidas, Plastificantes, Teflón, Pinturas,
Combustibles Petroquímicos, etc
sistema biológico) y toxinas endógenas es de
importancia fundamental en la consideración
de su salud general. A pesar de que muchos
xenobióticos sean sustancias amenazantes
nuevas para el organismo, los cuerpos sanos
suelen ser capaces de manejar estas exposiciones tóxicas mediante complejos sistemas
enzimáticos de desintoxicación. Sin embargo,
ocurren disfunciones fisiológicas cuando estos
sistemas están sobrecargados o desequilibrados. Varios estudios han empezado a demostrar que muchas disfunciones y enfermedades
crónicas pueden resultar de las dificultades
que presenta el organismo en la desintoxicación de xenobióticos y toxinas endógenas.1
La evolución de nuestro entendimiento de los
mecanismos bioquímicos involucrados en la
regulación y el soporte nutricional de los sistemas de desintoxicación nos permite:
•
•
•
•
2
Evaluar la capacidad de eliminación adecuada de las toxinas a las cuales el cuerpo
está expuesto;
Aclarar las interconexiones que existen
entre la exposición a toxinas específicas y
disfunciones fisiológicas;
Desarrollar programas de desintoxicación
terapéuticos y seguros;
Reevaluar al paciente después de un programa de desintoxicación para determinar
la efectividad del programa aplicado.
DESINTOXICACIÓN METABÓLICA
EXCRECIÓN
• HECES
• ORINA
• MOCO
• SUDOR
• VAPOR
CONDICIONES ASOCIADAS AL DETERIORO
DE LOS PROCESOS DE DESINTOXICACIÓN
O A LA PRESENCIA DE TOXINAS
ESPECÍFICAS EN EL ORGANISMO
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
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•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Aterosclerosis2
Autismo3
Cáncer4,5
Coagulopatía6
Deficiencia cognitiva7
Desórdenes neurodegenerativos8
Diabetes gestacional9
Diabetes tipo II10,11
Enfermedad cardiovascular11
Enfermedad de Alzheimer12
Enfermedad de Parkinson13
Estancamiento biliar6
Fibromialgia15
Hepatopatía alcohólica14
Hipersensibilidades a sustancias químicas
varias15
Hipertensión arterial2
Inflamación sistémica16
Obesidad17
Permeabilidad intestinal18
Resistencia a la insulina19
Síndrome de fatiga crónica15
Síndrome de Gilbert20
Síndrome metabólico21
Esteatohepatitis22,23
Lupus eritematoso sistémico24
Artritis reumatoide24
Pancreatitis25
Osteoporosis26
Hipotiroidismo27
1. Fatiga
Antes de recetar un programa de desintoxicación
a un paciente debemos conocer los procesos de
biotransformación y asegurarnos de una mayor
activación de la fase II que de la fase I.
3. Trastornos gastrointestinales
EXPOSICIÓN Y SOLUBILIDAD
SÍNTOMAS CLÁSICOS DE
TOXICIDAD CRÓNICA28
2. Trastornos del sueño
4. Cefaleas
5. Síntomas relacionados a hipersensibilidades
6. Confusión
7. Ansiedad
DEFINICIÓN GENERAL DE LOS PROCESOS
DE BIOTRANSFORMACIÓN
La biotransformación de sustancias tóxicas en
metabolitos no-tóxicos ocurre primeramente en el
hígado y secundariamente en la mucosa intestinal. Otros tejidos actúan en las biotransformaciones, pero en menor grado. La fase I y la fase II de
desintoxicación transforman progresivamente las
sustancias tóxicas en sustancias más hidrosolubles y por ende, más fáciles de excretar.
En el marco de la desintoxicación, el objetivo
de las biotransformaciones es la bioinactivación
de sustancias tóxicas, para que el efecto tóxico
de estas mismas sea reducido. Sin embargo, en ciertos casos las biotransformaciones
que ocurren en la fase I generan productos
intermediarios que son más tóxicos que sus
precursores. Llamamos este tipo de transformación: bioactivación. Aunque algunas toxinas
solo requieren pasar por la fase I antes de poder
ser eliminadas, la mayoría son preparadas por
la fase I para luego ser conjugadas por la fase II
y eliminadas. El entendimiento de este proceso
tiene un valor clínico fundamental; un programa
de desintoxicación prescrito debe ASEGURAR
una mayor capacidad de la fase II que de la fase
I para evitar, a todo costo, la acumulación de
intermediarios metabólicos más reactivos que
pueden interferir a mayor grado con enzimas,
ADN, transportadores, mensajeros, lípidos, etc.
Por ejemplo, la fase I oxida el pesticida organofosfato paratión en paraoxon, una neurotoxina
mucho más potente que su precursor; esto consiste en una bioactivación. Luego, el paraoxon
debe someterse a una hidrolización para que su
efecto sobre la acetilcolinesterasa sea neutralizado; esto consiste en una bioinactivación.
La exposición a xenobióticos y subproductos tóxicos del metabolismo es inevitable. La liposolubilidad (no polaridad) de tales sustancias facilita su
absorción y dificulta su eliminación. La facilidad
con la cuál un xenobiótico puede ser eliminado
es determinado principalmente por la capacidad
del hígado o de otro tejido de biotransformarlo
en una sustancia hidrosoluble (más polar). Los
xenobióticos altamente lipófilos suelen penetrar
rápidamente los adipocitos y acumularse en los
tejidos grasosos. Es el caso de las sustancias
que son más resistentes a las biotransformaciones, como los bifenilos policlorados, utilizados
como fluidos hidráulicos y dieléctricos (aislantes
líquidos) principalmente.
EXPOSICIÓN A XENOBIÓTICOS,
BIOTRANSFORMACIÓN Y EXCRECIÓN
XENOBIÓTICOS
Altamente
lipofílicos
estables
Lipofílicos
Polar
Hidrofílico
Acumulación
en tejido adiposo
FASE I
(Bioactivación o bioinactivación)
Más polar
FASE II
(Bioinactivación)
Hidrofílico
Hidrofílico
MOVILIZACIÓN
EXTRACELULAR
EXCRECIÓN BILIAR
Heces
SUERO
Orina
Sudor Vapor
Moco
Figura 1. Exposición a xenobióticos, biotransformación y
excreción.
ADDENDUM 2 - COMPENDIUM DE MONOGRAFIAS NUTRATIPS (Rev. Febrero 2015)
3
TOXINAS
(no-polar ...
liposoluble)
Endotoxinas
• Productos finales
del metabolismo
• Endotoxinas bacterianas
• Hormonas
• Neurotransmisores
• Otros mensajeros
Exotoxinas
• Drogas (con o sin
prescripción, recreacionales)
• Químicos agrícolas
• Aditivos en la comida
• Contaminantes caseros
• Toxinas microbianas
• Otros contaminantes
FASE I
Nutrientes Usados
(Enzimas del Citocroma P450)
Reacciones
• Oxidación
• Reducción
• Hidrólisis
• Hidratación
• Deshalogenación
Metabolitos
Intermediarios
(más-polar ...
menos
liposoluble)
Electrófilos reactivos
intermediarios
• Betacaroteno
• Ácido ascórbico (Vit C)
• Tocoferoles mixtos (Vit E)
• Selenio
• Cobre
• Zinc
• Manganeso
• Curcumina
• Quercetina
• Carnosol
• Ácido carnósico
• Rosmanol
• Ácido ursólico
Reacciones
• Glucuronidación
• Sulfación
• Metilación
• Conjugación
de glutatión
• Conjugación
de aminoácidos
• Acetilación
Derivados de Plantas y Nutrientes
Protección Antioxidante
• Riboflavina-5-fosfato (B2)
• Niacina (B3)
• Piridoxal-5-fosfato (B6)
• L-5 Metiltetrahidrofolato (B9)
• Metilcobalamina (B12)
• Hierro
• Aminoácidos ramificados
• Flavonoides
• Colina
• Indol-3-carbinol
• Curcumina
• Quercetina
Superóxido dismutasa
Catalasa
Glutatión peroxidasa
Radicales
Libres
Figura 2. Senderos de desintoxicación hepática y cofactores.
FASE II
Suero
Piel
Heces
Bilis
Derivados para
la Excreción
(polar ...
hidrosoluble)
Polvo
de diente
de león
Orina
Riñones
• Vitamina A
• Metilcobalamina (B12)
• Vitamina E
• Pantotenato
• Magnesio
• Ácido ascórbico
• Selenio
• Ácido alfalipoico
• Zinc
• Indol-3-carbinol
• Cobre
• Curcumina
• Manganeso
• Quercetina
• Molibdeno
• Carnosol
• Tiamina (B1)
• Ácido carnósico
• Niacina (B3)
• Riboflavina-5-fosfato (B2)
• Piridoxal-5-fosfato (B6)
• L-5 Metiltetrahidrofolato (B9)
Otros cofactores usados
(Senderos de conjugación)
Cofactores
principales
• Ácido Glutámico
• L-Cisteína
• Sulfato de sodio
• L-Metionina
• Taurina
• L-Glutamina
• Glicina
Daño tisular
secundario
Pulmones
Vapor
Sudor
DESINTOXICACIÓN METABÓLICA
4
ha sido relacionada con el desarrollo de numerosas condiciones, enfermedades y desórdenes
incluyendo cáncer, disfunciones cardiovasculares, disfunciones endocrinas, etc.30
Anteriormente, se suponía que mientras un xenobiótico está en un nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) no debería generar problemas,
pero la realidad es diferente porque cuando
varios xenobióticos estan juntos en el organismo
actúan en concierto, potencializando sus efectos
tóxicos y/o carcinógenos.29 Esto quiere decir
que no existen concentraciones de xenobióticos
seguras o sin efectos adversos.
En la mayoría de los casos, la exposición o adición de un grupo funcional por la fase I permite
que la sustancia pueda ahora ser conjugada por
las reacciones de la fase II.
REACCIONES DE LA FASE I
En algunos casos, el compuesto puede ser
eliminado después de haber sido sometido a las
reacciones de la fase I. 31
La fase I de desintoxicación hepática es por lo
general la primera línea de defensa enzimática
del organismo contra sustancias extrañas. En
la fase I, reacciones de oxidación, reducción
y/o hidrólisis exponen o adicionan un grupo
funcional, comúnmente un hidroxilo (-OH), un
carboxilo (-COOH), y/o un grupo amino (-NH2). La
estructura de la sustancia tóxica determina cual o
cuales de estas reacciones se llevan a cabo. Son
responsables de iniciar las transformaciones del
proceso de desintoxicación de xenobióticos como
petroquímicos, muchas drogas y ciertas sustancias endógenas como hormonas, ácidos biliares,
ácidos grasos, eicosanoides, neurotransmisores
y otros productos finales del metabolismo que
causan efectos tóxicos cuando se acumulan en
el organismo. La acumulación de tales sustancias
El sistema de la fase I es un grupo de cientos
de enzimas que tienen afinidad por diferentes
sustratos. Aunque existen varios tipos de enzimas implicadas en la fase I, el más común es la
superfamilia del citocromo P450, que consiste en
57 isoenzimas. Las enzimas del CIP450 en mamíferos se encuentran principalmente adyacentes a
la membrana celular, en el retículo endoplásmico
y en las mitocondrias de la mayoría de las células. La mayor abundancia de estas enzimas está
en el hígado, aunque ocurre una actividad significativa del CIP450 en la pared intestinal, riñones,
pulmones y cerebro.
Cuando las enzimas del citocromo P450 utilizan
oxígeno y el cofactor NADH (la forma activa de
ácido nicotínico), añaden un grupo hidroxilo para
SUSTRATOS DE ENZIMAS DEL CITOCROMO P450
TIPO DE CIP450
SUSTRATOS
CIP1A1
Estrona, Vegetales de brassicas que contengan Diindolilmetano(DIM)
o Indol 3 Carbinol (I3C)
CIP1A2
Teofilina, cafeína, fenacetina, acetaminofén.
Familia CIP2C
Fenitoína, ibuprofeno, naproxeno, medicamentos oxicam, S-warfarina, Diazepam,
hexobarbitona, imipramina, omeprazol.
Cardiología:
CIP2D6
Psiquiatría:
Otros:
Alprenolol, bopindolol, carvedilol, metroprolol, propranolol.
Amitriptilina, clomipramina, desipramina, nortriptilina
Codeína, dextrometorfano, etilmorfina, 4-metoxianfetamina
CIP2E1
Acetaminofén, cafeína, alcohol, clorzoxazona, enflurano.
CIP3A
Lidocaína, eritromicina, ciclosporina, ketoconazol, testosterona, estradiol, cortisona, etc.
(aproximadamente 60% de los medicamentos)
Tabla 2. Sustratos de enzimas de citocromo CIP450.
ADDENDUM 2 - COMPENDIUM DE MONOGRAFIAS NUTRATIPS (Rev. Febrero 2015)
5
oxidar el compuesto. Como consecuencia de este
paso en el proceso de desintoxicación, se producen moléculas reactivas que suelen ser más tóxicas que sus precursores. Si estos intermediarios
reactivos no son sometidos a las reacciones de
la fase II, pueden alterar funciones fisiológicas o
causar daño a proteínas, ARN y ADN dentro de
las células. Varios estudios han demostrado una
asociación entre la inducción de la fase I y/o la
disminución de las actividades de la fase II y un
incremento en el riesgo de enfermedades como
el cáncer32 y la enfermedad de Parkinson.33
Las otras reacciones de la fase I que adicionan
o exponen grupos funcionales en xenobióticos
y toxinas endógenas funcionan de una manera
similar. La orquesta de reacciones de la fase
I requiere de los siguientes nutrientes para su
funcionamiento: riboflavina-5-fosfato (vitamina
B2 activada), ácido nicotínico (vitamina B3),
pantotenato (vitamina B5), piridoxal-5-fosfato
(vitamina B6 activada), L-5 metiltetrahidrofolato (vitamina B9 activada), metilcobalamina
(vitamina B12 activada), aminoácidos ramificados (leucina, isoleucina y valina contenidos
en la proteína de arroz integral orgánico 34), glicina, flavonoides, glutatión, fosfolípidos, hierro y
cobre.35 La colina en esta fórmula puede ser utilizada por el organismo para formar fosfolípidos.
ACTIVACIÓN DEL SULFURO
Cisteína
SO3
Mo
ATP
SO4
ATP
Mg
Mielina •
Detoxificación •
Colágeno •
Discos •
Cartílagos •
Discos •
Piel •
PP
PAPS
Ácido ascórbico
Ascorbato-2-sulfato
Figura 3. Activación del sulfuro.
6
ADP
DESINTOXICACIÓN METABÓLICA
REACCIONES DE LA FASE II
La fase II de desintoxicación somete las sustancias a conjugaciones (p.e., reacciones enzimáticas que neutralizan y hidrofilizan las toxinas
mediante la adición de un grupo altamente polar),
de manera que puedan ser disueltas en agua y
eliminadas con más facilidad. Las principales
actividades de la fase II de desintoxicación incluyen las siguientes reacciones:
A. Glucuronidación: transferencia del grupo glucuronil del ácido glucurónico al grupo funcional del tóxico vía reacciones enzimáticas;
es la reacción predominante de la fase II.
a. Fuentes del ácido glucurónico: el
organismo produce ácido glucurónico a partir de la glucosa; también
lo obtiene de alimentos como la
alcachofa.
b. El magnesio actúa como cofactor
en las reacciones de glucuronidación.
c. La excreción de glucurato puede
ser medida y es un indicador de la
demanda hepática de desintoxicación.
d. El tabaquismo, los ayunos prolongados y la alimentación rica en
fructosa inhiben la glucuronidación.
e. La B-glucuronidasa es una enzima
que puede deshacer el proceso de
glucuronidación y causar una recirculación del compuesto original.
Los probióticos ayudan a limitar
el crecimiento de bacterias que la
pueden producir a nivel intestinal,
mientras que la vitamina A y el
betacaroteno ayudan a disminuir
sus niveles en el plasma36.
B. Sulfación : transferencia de sulfato activado
de 3’-fosfoadenosina-5’-fosfosulfato (PAPS)
al grupo funcional del tóxico vía reacciones
enzimáticas.
a. El PAPS se forma por medio de
reacciones enzimáticas que requieren de dos cofactores: molibdeno
y magnesio.
b. El organismo utiliza el sulfuro proveniente de fuentes inorgánicas
como el sulfato de sodio y fuentes orgánicas como L-cisteína,
L-metionina y taurina.
c. El sulfuro se usa también para la
síntesis de metalotioneínas, ácido
alfa-lipoico, coenzima A, biotina,
insulina, heparina, colágeno y cartílago; una deficiencia de sulfuro generada por una exposición
elevada a toxinas que requieren
sulfación puede generar muchas
disfunciones.
d. La vitamina A, la vitamina E y
el selenio favorecen las enzimas
implicadas en la sulfación.37
C. Conjugación de Glutatión: un proceso enzimático por el cuál el intermediario reactivo se
conjuga con glutatión y se convierte en ácido
mercaptúrico.
a. El organismo sintetiza glutatión a
partir de ácido glutámico, glicina y L-cisteína. Los cofactores
implicados en la síntesis y el reciclaje del glutatión son: riboflavina,
ácido nicotínico, selenio, manganeso, zinc y cobre.
b. Indol-3-carbinol (extracto de brócoli), romero, curcumina, y ácido
alfalipóico facilitan la conjugación
de glutatión.
c. El alcohol inhibe la conjugación de
glutatión.
D. Conjugación de aminoácidos: un proceso
enzimático por el cuál el intermediario reactivo se une a un acil-CoA tioéster y luego se
conjuga con glicina, taurina, glutamina o
arginina.
a. Las enzimas de la conjugación de
aminoácidos residen en la mitocondria; la disponibilidad de glicina y
taurina es muy importante para
evitar la acumulación de acil-CoA
tioesteres de xenobióticos que pueden engendran disfunción mitocondrial.38
E. Acetilación: un proceso enzimático que resulta en la acetilación del intermediario reactivo.
a. El acetil-CoA es producido mediante la glicólisis o la oxidación de
ácidos grasos.
b. Pantotenato, vitamina C, tiamina,
riboflavina-5-fosfato, magnesio y
ácido alfalipóico son los principales
nutrientes que inducen la acetilación.
c. Es una reacción más utilizada por
el organismo para regular la transcripción de genes y funciones de
receptores nucleares que para la
conjugación de toxinas, probablemente debido a que no mejora la
solubilidad en agua de los sustratos.
d. La acetilación es una conjugación
más reversible que las demás reacciones de la fase II.
F. Metilación: un proceso enzimático por el cuál
se añade un grupo metilo al intermediario
reactivo de manera que pueda luego ser
conjugado, generalmente vía glucuronidación
o sulfación.
a. Muchas sustancias endógenas
(hormonas y neurotransmisores) y
toxinas son hidroxilados por la fase
I, luego metilados y conjugados por
la fase II.
b. El proceso de la metilación resulta
en la producción de homocisteína,
un metabolito tóxico que el organismo debe reciclar en metionina vía
transmetilación o convertir en cisteína vía transulfuración. Fallar en
soportar estas reacciones dentro
de un programa de desintoxicación
puede resultar en una elevación de
la homocisteina y traer consecuencias iatrogénicas importantes.
c. El ciclo de la metilación y la transulfuración están al centro de la fase
II porque soportan la metilación,
sulfación, conjugación de aminoácidos y conjugación de glutatión, y
mantienen controlados los niveles
de homocisteina. Los principales
cofactores que soportan el ciclo
ADDENDUM 2 - COMPENDIUM DE MONOGRAFIAS NUTRATIPS (Rev. Febrero 2015)
7
de la metilación y la transulfuración son: piridoxal-5-fosfato, L-5
metiltetrahidrofolato, metilcobalamina y magnesio.
d. El donante universal de grupos
metilos es S-adenolylmetionina
(SAMe). Este se forma a partir de
la metiotina. La colina (trimetiletalonamonio) es un nutriente
esencial que, a parte de entrar en
la síntesis de fosfolípidos y ser
precursor de la acetilcolina, aporta
grupos metilos para la transmetilación y la formación de SAMe.39
e. La metilación juega también un
papel fundamental en las reparaciones celulares y en el control
epigenético.40
La conjugación hepática requiere de mucha
materia prima para biotransformar, desactivar
y hidrofilizar sus sustratos. El hecho de que
mucha de esta materia prima sale del organismo
ligada a las toxinas hace de la fase II un proceso
extremadamente dependiente de la disponibilidad de nutrientes. Es muy funcional evaluar la
desnutrición del paciente y adicionar a esto las
demandas que pueden ser elevadas por su exposición repetida a ciertas drogas o xenobióticos, y
así identificar sus deficiencias nutricionales más
patogénicas.
Por ejemplo, un paciente con una alimentación
pobre que consume acetaminofén a diario suele
presentar o desarrollar una deficiencia importante
de sulfuro y/o de glutatión. La tabla de senderos
de conjugación permite conocer los sustratos
de los diferentes senderos de conjugación y así
poder identificar con más facilidad las exposiciones a toxinas como causantes de condiciones
clínicas, por ejemplo, si un paciente presenta una
elevación de una hormona o neurotransmisor,
podemos sospechar una falta de eliminación de
este compuesto y asociar esta situación con la
deficiencia o la saturación de un sedero de conjugación. (Ver tabla 3: Senderos de Conjugación en
la siguiente página)
8
DESINTOXICACIÓN METABÓLICA
FASE III: EL SISTEMA ANTIPUERTO
La actividad antipuerto (fase III de desintoxicación) es una bomba que saca las drogas y los
xenobióticos de la célula para darle a la célula
otra oportunidad de procesarlos antes de que lleguen a mayores profundidades del citosol, donde
pueden causar más daño (gran parte de las enzimas de desintoxicación se encuentran cerca de
la membrana celular). Este sistema se encuentra
principalmente en las células del hígado, pero
está presente también en los riñones, páncreas,
intestinos, cerebro y testículos. Como en el caso
de las reacciones de biotransformación, la actividad de la fase III depende de la disponibilidad
de ATP.41 La desintoxicación es un proceso que
depende en gran parte de la función mitocondrial.
La disponibilidad de nutrientes y antioxidantes
que requiere la mitocondria es fundamental
para soportar los procesos de desintoxicación.
Fase III: Sistema Antipuerto
Estómago
ATP
Enterocito
Antipuerto
Luz
Intestinal
Vena
porta
hacia el
hígado
CIP
3A4
Heces
= Toxina activa
= Toxina biotransformada
Figura 4. Fase III: Sistema Antipuerto.
IMPLICACIONES CLÍNICAS
Las moléculas biotransformadas por la fase I se
combinan en la fase II con un compuesto hidrofílico, creando nuevas sustancias suficientemente
polares para ser excretadas rápidamente. Estas
reacciones de conjugación implican muchas sustancias que actúan como sustratos y cofactores,
lo que hace de la desintoxicación un proceso muy
dispendioso, nutricionalmente hablando.
SENDEROS DE CONJUGACIÓN USADOS PARA COMPUESTOS ESPECÍFICOS
MÉTODO
XENOBIÓTICOS
Glucuronidación
Anilina
Carbamatos
Fenoles
Tiofenoles
Butanol
N-hidroxi-2-naftilamina
Sulfatación
Anilina
Pentaclorofenol
Terpenos
Aminas
Hidroxilaminas
Fenoles
Metilación
Paraquat
Beta-Carbulinas
Isoquinolinas
Mercurio
Plomo
Arsénico
Talio
Estaño
Piridina
Conjugación
de Glutatión
Estireno
Acroleína
Óxido de etileno
Benzopireno
Metil paratión
Clorobenceno
Antraceno
Metales tóxicos
Destilados de petróleo
Naftalina
Conjugación
taurina
Ácido propiónico
Ácido caprílico
Conjugación
glicina
Ácido natilacético
Aminas alifáticas
Acetilación
2 Aminofluoreno
Anilina
MEDICAMENTOS
Salicilatos
Acetaminofén
Morfina
Meprobamato
Benzodiazepinas
Ácido Clofíbrico
Naproxeno
Digoxina
Fenilbutazona
Ácido Valpróico
Esteroides
Lorazepam
Ciramadol
Propanolol
Oxazepam
Acetaminofén
Metildopa
Minoxidil
Metaraminol
Fenilefrina
Tiouracilo
Isoetarina
Rimeterol
Dobutamina
Butenafima
Elufed
Morfina
Levorfanol
Nalorfina
Acetaminofén
Penicilina
Ácido etacrínico
Tetraciclína
Salicilatos
Ácido nicotínico
Clorfeniramina
Bromfeniramina
Clonazepam
Dapsona
Mezcalina
Isoniazida
Hidralazina
Procainamida
Bencidina
Sulfonamidas
Promizole
COMPUESTOS NATURALES
Bilirrubina
Estrógenos
Melatonina
Ácidos biliares
Vitamina E
Vitamina A
Vitamina K
Vitamina D
Esteroides
Hormonas
DHEA
Quercetina
Ácidos biliares
Safrol
Tiramina
Tiroxina
Testosterona
Cortisol
Catecolaminas
Melatonina
3-Hidroxicumarina
25 OH de vitamina D
Alcohol etílico
CCK
Cerebrósidos
Histamina
Epinefrina
Dopamina
Norepinefrina
L-Dopa
Apomorfina
Hidroxiestradiol
Toxinas bacterianas
Aflatoxina
Peróxidos de lípidos
Alcohol etílico
Quercetina
N-Acetilcisteína
Prostaglandinas
Toxinas bacterianas
Bilirubina
Leucotrieno A4
Ácidos biliares
Ácido esteárico
Ácido palmítico
Ácico mirístico
Ácido láurico
Ácido decanóico
Ácido butírico
Ácidos biliares
Ácidos cinamícos
PABA
Ácidos orgánicos
Ácido benzóico
Ácido fenilacético
Serotonina
PABA
Histamina
Triptamina
Cafeína
Colina
Tiramina
Coenzima A
Tabla 3. Senderos de conjugación usados para compuestos específicos.
ADDENDUM 2 - COMPENDIUM DE MONOGRAFIAS NUTRATIPS (Rev. Febrero 2015)
9
Cuando la carga tóxica acumulada total es considerable y se aplica un programa diseñado para
estimular los procesos de desintoxicación, el reaprovisionamiento de los nutrientes implicados es
fundamental para soportar las biotransformaciones, y para evitar el decaimiento de las reservas
orgánicas y los daños iatrogénicos asociados.
Debido a que los xenobióticos biotransformados
por la fase I son electrófilos generalmente más
reactivos que sus precursores, estos intermediarios pueden ejercer efectos tóxicos aumentados
en el hígado y/o sistémicos si no son inmediatamente conjugados por las enzimas de la fase II.
Estos efectos tóxicos se generan mediante los
siguientes mecanismos.
A. El metabolito reactivo (radical libre) crea un
enlace covalente con:
a. Proteínas (p.e., se altera la conformación y función de proteínas estructurales, receptores, bombas membranarias,
proteínas de transporte y hormonas
peptídicas).
b. Fosfolípidos membranarios (p.e., hace
que el xenobiótico sea más liposoluble y
pueda generar peroxidación de lípidos).
c. Ácidos nucleicos (p.e., el intermediario
reactivo crea un enlace irreversible con
el ADN e inicia la carcinogénesis).
B. Los productos y subproductos de la Fase I
generan estrés oxidativo:
a. Los electrófilos reactivos (xenobióticos
transformados) que salen de la fase I
deben ser neutralizados por antioxidantes (superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa) cuando la
fase II no los puede recibir. Esto disminuye las reservas de antioxidantes,
genera estrés oxidativo y disfunción
mitocondrial.
b. La facilitación del citocromo P450 producida por una exposición a toxinas
aumentada y el desequilibrio entre las
dos fases genera más producción de
especies reactivas de oxígeno (superóxido, peróxido y hidroxilo) como subproductos de las oxidasas.
10
DESINTOXICACIÓN METABÓLICA
La fase I de desintoxicación requiere poco suporte nutricional para funcionar. De hecho, esto
explica las consecuencias clínicas negativas que
pueden causar los clásicos ayunos prolongados.
En ayunas, muchas toxinas son liberadas del tejido como resultado del catabolismo, aumentando
la actividad de la fase I. Para facilitar la excreción
de xenobióticos y otras toxinas, debemos tener
un proceso de desintoxicación equilibrado. Esto
significa proteger las células de los subproductos
e intermediarios que salen de la fase I con antioxidantes como vitamina A, betacaroteno, ácido
ascórbico, tocoferoles mixtos, selenio, zinc
manganeso, quercetina, curcumina, extracto
de rometo (carnosol, ácido carnósico, rosmanol y ácido ursolico),40 etc., y soportar la fase II
con todos los nutrientes específicos que requiere.
Cuando los intermediarios reactivos producidos
por la fase I son rápidamente conjugados por
la fase II, se producen menos radicales libres
y menos daño oxidativo en el proceso. Dado
que los procesos enzimáticos de desintoxicación
gastan grandes cantidades de ATP y que muchos
cofactores utilizados en la fase II se pierden en
la excreción, es de importancia fundamental
reponer y suplir los nutrientes que requieren los
órganos de desintoxicación.43
EL PAPEL DEL INTESTINO
EN LA DESINTOXICACIÓN
El tracto gastointestinal provee una primera barrera física contra la gran mayoría de los xenobióticos a los cuales estamos expuestos. Esta barrera
depende mucho de la integridad de la pared
intestinal, pero también del sistema antipuerto y
del CIP3A4 encontrados en altas concentraciones en las microvellosidades.44 Un daño causado
a la mucosa GI facilita la entrada de xenobióticos
y endotoxinas a la circulación y aumenta la carga
tóxica. Por esta razón se recomienda recuperar la
selectividad de la barrera intestinal antes de iniciar un programa de desintoxicación metabólica.
La microflora intestinal puede producir compuestos que inducen o inhiben procesos de
desintoxicación. Bacterias patogénicas y hongos
pueden producir toxinas que aumentan la carga
tóxica. Algunas bacterias remueven los grupos
glucuronil de los xenobióticos y hormonas (los
desconjugan), lo que genera un fenómeno llama-
do recirculación entero hepática. Esto significa
que la molécula vuelve a su forma original, entra
nuevamente en la circulación y aumenta la carga
tóxica.45
Los lipopolisacáridos, producidos por bacterias
Gram-negativas y otras toxinas bacterianas suelen causar hiperpermeabilidad intestinal, inflamación, estrés oxidativo, etc. Cuando la capacidad
de los macrófagos y del hígado se satura, llegan
a ser liberados en circulación sistémica y a
causar daños más extensivos. Esta condición se
llama endotoxemia. Mejorar la capacidad fagocitaria y hepática es importante, pero también se
debe manejar la disbiosis intestinal.46
Podemos incluir en nuestra estrategia de desintoxicación el consumo de cepas bacterianas
que producen enzimas digestivas, que pueden
neutralizar toxinas microbianas como la aflatoxina y que ayudan a destruir microorganismos
patogénicos. La sepa Bacillus subtilis cumple
con estas funciones, y además resiste al calor
y al pH gástrico.47,48,49,50 El uso de otros probióticos y de una dieta rica en frutas y verduras, y
libre de azúcares refinados es favorable para el
desarrollo y el mantenimiento de una flora sana y
diversificada.
REGULACIÓN DE
LOS PROCESOS DE
DESINTOXICACIÓN
Ciertas enzimas de la fase I producen efectos
más dañinos que otras; puede ser favorable
inducir ciertos citocromos más que otros. Por
ejemplo, el indol-3-carbinol, un compuesto
encontrado en vegetales brasicas (crucíferos)
como el brócoli induce la actividad de CIP1A1 y
CIP1A2 lo que favorece la conversión de estradiol
a 2-alfa-hidroxiestrona (buen estrógeno), más
que a 16-alfa-hidroxiestrona (estrógeno cancerígeno).54
Existen varias drogas y xenobióticos que inhiben
específicamente una o más enzimas de CIP450,
como es el caso de ciertos antiarrítmicos, antibióticos, antidepresivos y antifúngicos. Los antagonistas del receptor H2 tienen un efecto inhibidor
sobre la fase I en su totalidad porque se ligan
directamente al hierro del hemo del CIP450, lo
que puede aumentar de mucho la carga tóxica.
La niacina y la riboflavina son dos vitaminas
que se utilizan para inducir el CIP450 de manera
equilibrada.
SUSTANCIAS QUE PUEDEN
INDUCIR ENZIMAS DEL CIP450
Medicamentos Alcohol, barbitúricos, sulfonamidas.
Dietarios
Hormonas
Dietas ricas en proteína o brassica,
grasas saturadas.
Hormonas esteroides.
Comidas
Comidas asadas al carbón, naranjas,
sassafrás, mandarinas.
Vitaminas
Niacina, riboflavina.
Xenobióticos
Tetracloruro de carbono, dioxina,
gases de combustión, pesticidas
organofosforados, gases de pinturas.
REGULACIÓN DE LA FASE I
Tabla 4. Sustancias que pueden inducir enzimas del CIP450.
Ciertos compuestos generan una inducción de enzimas de la fase I y/o de la fase II. Es especialmente
problemático cuando se induce específicamente
ciertas enzimas de la fase I solamente, como lo
hacen hidrocarbonos policíclicos, humo de cigarrillo
y arilaminas de la carne cocinada al carbón. Tal
desequilibrio suele resultar en una elevación importante de intermediarios metabólicos reactivos no
deseables.51,52 Frenar ciertas actividades de la fase
I para que la fase II pueda procesar todos los intermediarios sin problema es muy beneficioso dentro
de una estrategia de desintoxicación. La curcumina
ayuda a lograr esto.53
INDUCCIÓN DE LA FASE II
Por otro lado, los compuestos que inducen reacciones de la fase II son beneficiosos y pueden ser
utilizados dentro de un programa de desintoxicación para evitar la acumulación de intermediarios
metabólicos reactivos.
La curcumina es uno de estos compuestos,
pues facilita la metilación y excreción urinaria
del arsénico.55 También se ha observado que
facilita la producción y la inducción de la glutatión
S-transferasa (GST).56
ADDENDUM 2 - COMPENDIUM DE MONOGRAFIAS NUTRATIPS (Rev. Febrero 2015)
11
El indol-3-carbinol (extracto del brócoli) induce
enzimas de la fase II, GST, quinona reductasa y
uridina difosfato glucuroniltransferasa.57,58
La quercetina y la vitamina A activan la glucuronidación.59
El carnosol y el ácido carnósico del extracto
de la hoja de romero estimulan la GST y la
quinona reductasa.60
ELIMINACIÓN DE METALES PESADOS
Las metalotioneinas forman una familia de más
de cuatro proteínas muy extrañas, compuestas
en un 30% de cisteína. Estas son muy importantes dentro del sistema de almacenamiento,
transporte y desintoxicación de iones metálicos
intracelulares. El papel principal de estas proteínas es el transporte y almacenamiento temporal
de zinc y cobre, pero también forman enlaces
con metales pesados (cadmio y mercurio principalmente) para transportarlos hasta el hígado,
donde pueden ser metilados y conjugados por
glutatión para su eliminación.61 El solo hecho de
que las metalotioneinas ligan a varios metales
pesados impide que estos puedan dañar otras
biomoléculas o actuar como radicales libres.62
El zinc, consumido como suplemento, induce la
expresión de los genes de la metalotioneinas, y
por ende facilita la neutralización y el transporte
de metales pesados.63
SOPORTE RENAL
El uso de antioxidantes para proteger la función renal durante un programa de desintoxicación aumenta la seguridad y la eficacia del
proceso. Se puede usar un diurético de origen
vegetal en combinación con una hidratación
abundante para facilitar la excreción de los
compuestos por las vías urinarias. La lactona
sesquiterpénica contenida en el polvo de raíz
de diente de león actúa como diurético y ayuda
en la excreción de toxinas hidrosolubles.
SOPORTE DE LAS VÍAS BILIARES
Para mantener un buen flujo biliar, es importante
tener un pH gástrico entre 1 y 2, y así estimular
la producción adecuada de colecistoquinina.
12
DESINTOXICACIÓN METABÓLICA
Se puede hacer uso de un colerético como el
polvo de raíz de diente de león para mejorar
la producción y secreción de bilis.65 La síntesis
de bilis requiere de colesterol, cobre, magnesio
taurina, glicina, colina y fósforo.
SOPORTE DE LA FUNCIÓN INSULÍNICA
La lipólisis dentro de un programa de desintoxicación ayuda a movilizar las toxinas liposolubles
almacenadas dentro de adipocitos. Una disminución de la insulina favorece la beta-oxidación de
lípidos y por esta razón, mejora la sensibilidad
del receptor insulínicos y la actividad de los
transportadores de glucosa. Cromo, biotina,
manganeso, zinc y vanadio son cofactores que
participan en mejorar la función insulínica.66
EL VALOR DE UN PROGRAMA DE
DESINTOXICACIÓN SUPLEMENTADO
DENTRO DEL MANEJO DE CONDICIONES
CRÓNICAS COMPLEJAS
En un estudio sobre 106 pacientes padeciendo
de enfermedades crónicas, 84 siguieron una
dieta oligoantigénica limitada en calorías acompañado de un suplemento dietario diseñado
para soportar los procesos de desintoxicación
hepática (grupo experimental), mientras que 22
solo siguieron la dieta oligoantigénica limitada en
calorías (grupo control). Según el Cuestionario
de Evaluación Metabólica, los 84 pacientes del
grupo experimental tuvieron una reducción de los
síntomas del 52% sobre un período de 10 semanas, mientras que los 22 pacientes del grupo
control solo tuvieron una reducción de los síntomas del 22%. La reducción de los síntomas en el
grupo experimental ocurrió concomitantemente
con una normalización de la actividad de las
enzimas del CIP450 (fase I) en relación a la conjugación de glicina (fase II), medidas antes y después de la intervención. Se observó en el grupo
experimental un incremento estadísticamente
significativo de la relación sulfato/creatinina urinario después del tratamiento, lo que sugiere una
mejoría en las reservas de nutrientes implicados
en la sulfación y una mejoría en el estatus de
glutatión. Estos resultados demuestran que la
suplementación de los procesos de desintoxi-
cación genera efectos fisiológicos terapéuticos
clínicamente significativos dentro de un manejo
integral de enfermedades crónicas complejas.15
MEDICIÓN DE LOS RESULTADOS
Existen exámenes de sangre, orina, cabello,
uñas y heces que permiten determinar niveles de
toxinas específicas y los daños que están causando, y polimorfismos que afectan los procesos
de desintoxicación, pero por su costo y disponibilidad inmediata, no se pueden siempre utilizar en
la clínica diaria.
Dos marcadores que siempre se pueden pedir en
los exámenes de laboratorio para orientar el programa de desintoxicación y luego evaluar parte
de su eficacia son: la gamma-glutamiltransferasa
(GGT) y la homocisteína.
La GGT es una enzima que participa en el metabolismo del glutatión; su elevación por encima de
37.5 IU/L en mujeres o 50 IU/L en hombres indica
una elevación del nivel de necesidad de glutatión,
lo que sugiere una carga tóxica y/o oxidativa
elevada.67
La homocisteína es un metabolito del ciclo de
la metilación. Al soltar su grupo metilo por una
reacción de transmetilación, la metionina se
transforma en homocisteína. Como la mayoría de
los sustratos de las metiltransferasas, la homocisteína es una molécula reactiva que, en cantidades elevadas, es tóxica para el organismo,
especialmente para el sistema cardiovascular,
pues su elevación resulta en una disminución
del óxido nítrico y disfunción endotelial. Medir
la homocisteinemia en los pacientes es un acto
diagnóstico sencillo, económico y muy valioso
para la orientación de la estrategia terapéutica.
Como regla general, se busca ubicar y mantener
la homocisteinemia inferior a 8µmol/L. Niveles
elevados de homocisteina plasmática indica un
aumento del nivel de necesidad de metilación (lo
que sugiere una carga tóxico) o una deficiencia
de los nutrientes necesarios para el reciclaje de
la homocisteína y la suplencia de grupos metilos (metionina, colina, magnesio, piridoxal5-fosfato metiltetrahidrofolato y metilcobalamina).68
SINOPSIS DE LA FÓRMULA
Este soporte nutricional está formulado especialmente para el manejo de una carga tóxica
aumentada y de disfunciones bioenergéticas
(mitocondriales). Desarrollada para los pacientes
que requieren de un soporte hepático adicional,
esta fórmula ofrece aminoácidos, vitaminas activadas, minerales, extractos de plantas y probióticos que optimizan:
A. La actividad antipuerto, la fase I, la fase
intermediaria y la fase II para que las
toxinas endógenas, las drogas y los xenobióticos puedan ser biotransformados de
manera segura y eficaz.
B. La secreción biliar y la filtración renal para
favorecer la excreción de los compuestos
transformados.
C. La producción de la gran cantidad de ATP
requerida en todas las etapas de biotransformación y eliminación.
D. Los mecanismos de protección antioxidante que contrarrestan los efectos de los
compuestos potencialmente peligrosos
producidos normalmente por el proceso
de desintoxicación.
E. El mantenimiento de una microflora
intestinal saludable y balanceada, lo que
disminuye la carga tóxica generada por
endotoxemia y evita la recirculación de
toxinas.
La fórmula se incorpora dentro de una base de
proteína de arroz integral orgánico de bajo
potencial alergénico, lo que suele ser beneficioso
en un paciente con una alta carga tóxica.
Todos los componentes de la fórmula se incorporan en su forma más biodisponible. Se usan
minerales en formas de citratos, cloruros, sulfatos, fosfatos y quelados. Las vitaminas B2, B6,
B9 y B12 se suministran en sus formas activas
para ayudar a superar los obstáculos generadas
por polimorfismos de nucleótidos simples que
dificultan la activación de los compuestos sintéticos generalmente utilizados. Se incorporan tocoferoles mixtos para suplir las diferentes formas de
vitamina E.
ADDENDUM 2 - COMPENDIUM DE MONOGRAFIAS NUTRATIPS (Rev. Febrero 2015)
13
EL USO DE ESTA FÓRMULA DENTRO
DE UNA ESTRATEGIA TERAPÉUTICA
FUNCIONAL
Se recomienda preparar el terreno biológico
del paciente antes de iniciar un programa de
desintoxicación funcional. En nuestra TABLA
POR ETAPA Y DISFUNCIONES sugerimos
manejar las disfunciones de desintoxicación
desde la excreción hacia arriba. Por eso en la
etapa I recomendamos manejar la deshidratación, el estreñimiento, la malabsorción, la
disbiosis intestinal, la permeabilidad intestinal
y la insuficiencia biliar. La presencia de una o
más de estas disfunciones fisiológicas juega
en contra del programa de desintoxicación.
Una vez el terreno biológico del paciente está
listo para soportar una fuerte inducción de los
procesos de desintoxicación, se usa la fórmula
en una dosis que el paciente puede tolerar sin
dificultades. Al completar un mes de tratamiento, el paciente puede doblar la dosis y seguir
en su tratamiento durante 15 a 30 días más,
dependiendo de la carga tóxica acumulada,
su exposición a toxinas en tiempo presente, su
adherencia a las recomendaciones de estilo
de vida, etc. Se puede utilizar esta fórmula en
concomitancia con hidroterapia, saunoterapia,
ayunos cortos (máximo 48 horas), dietas de
restricción calórica, drenaje linfático, terapias
de quelación y otras terapias.
Especialmente para los pacientes expuestos a pesticidas, metales pesados, productos
químicos y otras formas de contaminantes,
se recomienda realizar 2 programas de desintoxicación metabólica al año, tal como descrito
arriba.
CONTRAINDICACIONES
•
•
•
14
Insuficiencia renal severa.
Hipersensibilidad a alguno de los componentes de la fórmula.
Uso concomitante con clozapina en
pacientes esquizofrénicos (debido al contenido en glicina).
DESINTOXICACIÓN METABÓLICA
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DESINTOXICACIÓN METABÓLICA
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