Stephen P. Denyer, Norman Hodges, Sean P. Gorman, Brendan F. Gilmore - Hugo and Russell’s Pharmaceutical Microbiology-Wiley-Blackwell (2011)-285-303 (1)

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17
Deterioro microbiano, riesgo de
infección y control de la contaminación
Rosamund M. Baird
Universidad de Bath, Bath, Reino Unido
1 Introducción 273
2 Deterioro: deterioro químico y fisicoquímico de
productos farmacéuticos
274 2.1 Ingredientes farmacéuticos susceptibles al ataque microbiano
274
4.2.3 Equipos fuentes 283
5 El alcance de la contaminación microbiana 283
5.1 En fabricación 283
5.2 En uso 284
6 Factores que determinan el resultado de una infección transmitida por
2.2 Efectos observables del ataque microbiano en productos farmacéuticos
productos 276
2.3 Factores que afectan el deterioro microbiano de los productos
farmacéuticos 276 2.3.1 Tipos y tamaño del inóculo contaminante
276 2.3.2 Factores nutricionales 277
medicamentos 284
6.1 Tipo y grado de contaminación microbiana 284 6.2 Vía de
administración 285
6.3 Resistencia del paciente 285
7 Conservación de medicamentos utilizando agentes antimicrobianos:
principios básicos 285 7.1 Introducción 285
2.3.3 Contenido de humedad: actividad de agua ( Aw) 277
2.3.4 Potencial redox 278 2.3.5 Temperatura de
7.2 Efecto de la concentración del conservante, la temperatura y el tamaño del
inóculo 286
almacenamiento 278 2.3.6 pH 278 2.3.7 Diseño de empaque
278 2.3.8 Protección de microorganismos dentro de
7.3 Factores que afectan la 'disponibilidad' de conservantes 286 7.3.1
productos farmacéuticos
Efecto del pH del producto 286 7.3.2 Eficiencia en sistemas
multifásicos 286 7.3.3 Efecto del envase o empaque 287 8 Garantía
productos 278
de calidad y control del riesgo microbiano en medicamentos
3 Peligro para la salud 279
3.1 Toxinas microbianas 280
4 Fuentes y control de la contaminación 281
4.1 En fabricación 281
287
8.1 Introducción 287
8.2 Garantía de calidad en el diseño y desarrollo de formulaciones
287
4.1.1 Fabricación hospitalaria 281
4.1.1.1 Agua 281
8.3 Buenas prácticas de fabricación farmacéutica (GPMP) 288 8.4
4.1.1.2 Medio ambiente 281
Procedimientos de control de calidad 289 8.5 Vigilancia posterior a la
4.1.1.3 Embalaje 281 4.2
En uso 282
comercialización 290
9 Resumen 291
4.2.1 Fuentes humanas 282
10 Reconocimiento 291
4.2.2 Fuentes ambientales 282
11 Referencias y lecturas adicionales 291
estados Dichos productos no solo deben cumplir con los requisitos
1. Introducción
actuales de buenas prácticas de fabricación farmacéutica (GPMP) en
cuanto a calidad, seguridad y eficacia, sino que también deben ser
Los productos farmacéuticos utilizados en la prevención, el tratamiento
estables y suficientemente atractivos para ser aceptables para los
y el diagnóstico de enfermedades contienen una amplia variedad de
pacientes. Los productos fabricados en la industria farmacéutica hoy en
ingredientes, a menudo en condiciones fisicoquímicas bastante complejas.
día deben cumplir con altas especificaciones microbiológicas; es decir
Microbiología farmacéutica de Hugo y Russell, octava edición. Editado por Stephen P. Denyer, Norman Hodges, Sean P. Gorman,
Brendan F. Gilmore.
© 2011 Blackwell Publishing Ltd. Publicado en 2011 por Blackwell Publishing Ltd.
273
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274 Capítulo 17
si no son estériles, se espera que no tengan más que una población
icos (xenobióticos). Sin embargo, las tasas de degradación de los
microbiana mínima en el momento de la liberación del producto.
materiales liberados al medio ambiente pueden variar mucho,
'
desde vidas medias de horas (fenol) a meses (detergentes) odifícil
años'
Sin embargo, de vez en cuando, algunos productos no
autorizados con un nivel y un tipo de contaminación inaceptables
(pesticidas halogenados).
La tasa general de deterioro de una sustancia química depende
escaparán ocasionalmente de la red de control de calidad. Las
de su estructura molecular; las propiedades fisicoquímicas de un
consecuencias de dicha contaminación pueden ser graves y de
ambiente particular; el tipo y la cantidad de microbios presentes; y
largo alcance por varios motivos, especialmente si los contaminantes
si los metabolitos producidos pueden servir como fuentes de
han tenido la oportunidad de multiplicarse a niveles elevados.
energía utilizable y precursores para la biosíntesis de componentes
En primer lugar, el producto puede estropearse, haciéndolo no
celulares y, por lo tanto, la creación de más microorganismos.
apto para su uso debido al deterioro químico y fisicoquímico de la
formulación. El deterioro y el desperdicio subsiguiente de lotes
Las formulaciones farmacéuticas pueden considerarse como
individuales por lo general resultan en grandes problemas
microambientes especializados y su susceptibilidad al ataque
financieros para el fabricante debido a la pérdida directa del
microbiano puede evaluarse utilizando criterios ecológicos
producto defectuoso. En segundo lugar, la amenaza de litigio y la
convencionales. Algunos ingredientes naturales son particularmente
publicidad perjudicial y no deseada de los retiros del mercado
sensibles al ataque, y varios componentes sintéticos, como los
pueden tener graves consecuencias económicas para el fabricante.
tensioactivos modernos, se han construido deliberadamente para
En tercer lugar, el uso involuntario de productos contaminados
que se degraden fácilmente después de su eliminación en el medio
puede presentar un peligro potencial para la salud de los pacientes,
lo que quizás provoque brotes de infecciones relacionadas con
ambiente. Los extractos de fármacos vegetales y animales crudos
medicamentos e, irónicamente, por lo tanto, contribuya a la
además de los agentes terapéuticos. Esto, combinado con
propagación de enfermedades. Más comúnmente, la fuerte
características fisicoquímicas frecuentemente propicias e inestables,
a menudo contienen una amplia variedad de nutrientes microbianos
contaminación del producto con patógenos oportunistas, como
deja muchas formulaciones con un alto potencial de ataque
Pseudomonas spp., ha resultado en la propagación de infecciones
microbiano a menos que se tomen medidas para minimizarlo.
nosocomiales (adquiridas en el hospital) en pacientes
comprometidos; con menos frecuencia, bajos niveles de
contaminación
conatraído
organismos
patógenos,
como Salmonella
, han
una atención
considerable,
al igual que
2.1 Ingredientes farmacéuticos susceptibles
los productos contaminados con metabolitos microbianos tóxicos,
de ataque microbiano • Agentes terapéuticos.
como las micotoxinas en las medicinas a base de hierbas. Las
A través del deterioro, los constituyentes activos del fármaco
consecuencias de la contaminación microbiana en los productos
pueden metabolizarse a formas menos potentes o químicamente
farmacéuticos se analizan con más detalle a continuación.
inactivas. En condiciones de laboratorio, se ha demostrado que
una variedad de microorganismos pueden metabolizar una amplia
variedad de fármacos, lo que provoca una pérdida de actividad.
2 Deterioro: deterioro
químico y fisicoquímico de
los productos farmacéuticos
Los microorganismos forman una parte importante de los procesos
Materiales tan diversos como alcaloides (morfina, estricnina,
atropina), analgésicos (aspirina, paracetamol), talidomida (todavía
se usa en el tratamiento de algunas formas de cáncer), barbitúricos,
ésteres de esteroides y ácido mandélico pueden metabolizarse y
servir como sustratos para el crecimiento. . De hecho, el uso de
Como tales, poseen una amplia variedad de capacidades de
microorganismos para llevar a cabo transformaciones sutiles en las
moléculas de esteroides forma la base de la producción comercial
degradación, que pueden ejercer en condiciones fisicoquímicas
de potentes agentes esteroideos terapéuticos (ver Capítulo 26). En
relativamente suaves. Las comunidades naturales mixtas suelen
la práctica, los informes de destrucción de drogas en medicamentos
naturales de reciclaje de materia biológica en el medio ambiente.
ser biodeteriógenos cooperativos mucho más efectivos que las
son menos frecuentes.
especies individuales solas, y se producen secuencias de ataque
Sin embargo, ha habido algunas excepciones notables: el
de sustratos complejos donde el ataque inicial de un grupo de
metabolismo de la atropina en gotas para los ojos por hongos
microorganismos los hace susceptibles a un mayor deterioro por
contaminantes; inactivación de inyecciones de penicilina por ÿ - lactamasa -
parte de microorganismos secundarios y subsiguientes. Bajo
producir bacterias (véanse los capítulos 11 y 13); metabolismo de
presiones de selección ambientales adecuadas, pueden surgir
esteroides en tabletas húmedas y cremas por hongos; hidrólisis
nuevas vías de degradación con la capacidad de atacar productos
microbiana de aspirina en suspensión por esterasa -
químicos sintéticos recién introducidos.
bacterias productoras; y desactivación de cloranfenicol
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Deterioro microbiano, riesgo de infección y control de contaminación 275
en un medicamento oral por una cloranfenicol acetilasa -
cadena, pero los congéneres más grandes son bastante más
contaminante productor. •
recalcitrantes. Los polímeros de embalaje sintéticos como el
Superficie - agentes activos. Los tensioactivos aniónicos , como
nailon, el poliestireno y el poliéster son extremadamente
los jabones de metales alcalinos y aminas de ácidos grasos, son
resistentes al ataque, aunque el celofán (celulosa modificada) es
generalmente estables debido al pH ligeramente alcalino de las
susceptible en algunas condiciones de humedad. • Humectantes.
formulaciones, aunque se degradan fácilmente una vez que se
Los materiales de bajo peso molecular como el glicerol y el
diluyen en las aguas residuales. Los sulfonatos de alquilo y
sorbitol se incluyen en algunos productos para reducir la pérdida
alquilbenceno y los ésteres de sulfato se metabolizan por ÿ -
de agua y pueden metabolizarse fácilmente a menos que estén
oxidación de sus grupos metilo terminales seguida de ÿ - secuencial. presentes en altas concentraciones (consulte la sección 2.3.3). •
oxidación de las cadenas alquílicas y fi sión de los anillos
Grasas y aceites. Estos materiales hidrófobos suelen ser
aromáticos. La presencia de ramificación de la cadena implica
atacados extensamente cuando se dispersan en formulaciones
procesos oxidativos ÿ adicionales. En general, la facilidad de
acuosas tales como emulsiones de aceite en agua, ayudados
degradación disminuye con el aumento de la longitud de la cadena
por la alta solubilidad del oxígeno en muchos aceites. Se han
y la complejidad de la ramificación de la cadena alquílica. • Los
informado ataques de hongos en películas de humedad
tensioactivos no iónicos , comoalquilpolioxietileno,
los emulsionantes son
de alcohol
fácilmente
de
condensada en la superficie de aceites a granel, o donde las
metabolizados por una amplia variedad de microorganismos. El
gotas de agua han contaminado la fase de aceite a granel. La
aumento de la longitud de la cadena y la ramificación nuevamente
ruptura lipolítica de los triglicéridos libera glicerol y ácidos grasos,
disminuyen la facilidad de ataque. Los alcoholes de polioxietileno
estos últimos a menudo experimentan una oxidación ÿ de las
de alquilfenol son atacados de manera similar, pero son
cadenas alquílicas y la producción de cetonas olorosas. Aunque
significativamente más resistentes. La escisión lipolítica de los
rara vez se informa sobre el metabolismo microbiano de los
ácidos grasos de los ésteres de sorbitán, polisorbatos y ésteres de
aceites de hidrocarburos farmacéuticos, este es un problema en
sacarosa suele ir seguida de la degradación de los núcleos cíclicos,
ingeniería y tecnología de combustibles cuando las gotas de
produciendo numerosas moléculas pequeñas fácilmente utilizables
agua se acumulan en los tanques de almacenamiento de aceite
para el crecimiento microbiano. Tensioactivos anfolíticos, a base
y la subsiguiente colonización de hongos ha catalizado una
de fosfátidos, betaínas y alquilamino -
corrosión grave. • Edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Los aminoácidos sustituidos son un grupo cada vez más
Muchos de los azúcares y otros agentes edulcorantes utilizados
importante de tensioactivos y, en general, se informa que son
en farmacia son sustratos listos para el crecimiento microbiano.
razonablemente biodegradables. Los tensioactivos catiónicos
Sin embargo, algunos se usan en concentraciones muy altas
utilizados como antisépticos y conservantes en aplicaciones
para reducir la actividad del agua en productos acuosos e inhibir
farmacéuticas normalmente solo se degradan lentamente a una
el ataque microbiano (consulte la sección 2.3.3). En un momento,
alta dilución en las aguas residuales. Se ha encontrado que las
una variedad de agentes colorantes (como la tartrazina y el
pseudomonas crecen fácilmente en soluciones antisépticas de
amaranto) y agentes saborizantes (como el agua de menta) se
amonio cuaternario, en gran medida a expensas de otros
mantuvieron como soluciones madre para fines de dispensación
ingredientes, como materiales amortiguadores, aunque también
se ha observado cierto metabolismo del tensioactivo. • Polímeros
extemporánea, pero con frecuencia favorecieron el crecimiento de Pseudomonas .
orgánicos. Muchos de los agentes espesantes y de suspensión
utilizados en las formulaciones farmacéuticas están sujetos a la
deben conservarse o prepararse según sea necesario mediante
la dilución de soluciones alcohólicas que son mucho menos
despolimerización microbiana por clases específicas de enzimas
susceptibles al ataque microbiano.
spp., incluyendo Ps. aeruginosa . Estas soluciones madre ahora
extracelulares, lo que produce fragmentos nutritivos y monómeros.
• Conservantes y desinfectantes. Muchos conservantes y
Ejemplos de tales enzimas, con sus sustratos entre paréntesis,
desinfectantes pueden ser metabolizados por una amplia variedad
son: amilasas (almidones), pectinasas (pectinas), celulasas
de bacterias Gram negativas, aunque lo más común es que se
'
encuentren en concentraciones por debajo de sus niveles
uso efectivos.
El
(carboximetilcelulosas, pero no alquilcelulosas), uronidasas
(poliurónidos como en tragacanto y acacia), dextranasas
crecimiento de pseudomonas en soluciones madre de antisépticos
(dextranos) y proteasas (proteínas). El agar (un polisacárido
de amonio cuaternario y clorhexidina ha resultado en la infección
complejo) es un ejemplo de polímero relativamente inerte y,
de los pacientes. Pseudomonas spp. han metabolizado los
como tal, se utiliza como soporte para la solidificación de medios
conservantes de éster de 4 - hidroxibenzoato (parabenos)
de cultivo microbiológicos. Los polietilenglicoles de bajo peso
contenidos en las gotas para los ojos y han causado infecciones
molecular se degradan fácilmente por oxidación secuencial del
oculares graves, y también han metabolizado los conservantes
hidrocarburo.
de las suspensiones y soluciones orales. En la selección de
conservantes adecuados para la formulación, un conocimiento detallado de
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276 Capítulo 17
las propiedades de tales agentes, su susceptibilidad a la
contaminación y las limitaciones claramente brindan
información invaluable.
2.2 E fectos observables del ataque microbiano a los
formulaciones tardías para crear condiciones tan
desfavorable posible para el crecimiento y deterioro,
dentro de las limitaciones de aceptabilidad del paciente y
eficacia terapéutica. Además, las características generales
de una formulación particular indicarán su susceptibilidad
al ataque de varias clases de microorganismos.
productos farmacéuticos Los contaminantes microbianos
generalmente necesitan atacar los ingredientes de la
formulación y crear los sustratos necesarios para la
2.3.1 Tipos y tamaño del inóculo contaminante
biosíntesis y la producción de energía antes de que puedan
La formulación exitosa de productos contra el ataque
replicarse a niveles donde el deterioro evidente se hace evidente.
microbiano involucra un elemento de predicción. Una
6
Así, por ejemplo, 10 microbios tendrán
comprensión de dónde y cómo se utilizará el producto y
6 un efecto degradante
veces más
rápido queyuno
los desafíos que debe enfrentar durante su vida permitirá
general alrededor de 10 células. Sin embargo,
el crecimiento
el
al formulador incorporar la mayor protección posible contra
ataque bien pueden localizarse en las películas de humedad de la
el ataque microbiano. Cuando inevitablemente ocurren
superficie o distribuirse de manera muy desigual dentro de la mayor
parte de las formulaciones viscosas como
fallas de vez en cuando, el conocimiento de la ecología
microbiana y la identificación cuidadosa de los
cremas Los primeros indicios de deterioro suelen ser
contaminantes pueden ser muy útiles para rastrear los
organolépticos, con la liberación de metabolitos de olor y
' agrio aminas,
'
sabor desagradables, como
pasos defectuosos en el proceso de diseño o producción.
' ácidos grasos, pescado
'
'
'
, amargo,
' malos huevos
o sabores
terroso
y olores
' enfermizo.
Es posible que los niveles bajos de contaminantes no causen
Los productos pueden decolorarse de manera poco atractiva
un deterioro apreciable, especialmente si no pueden replicarse en un
debido a los pigmentos microbianos de varios tonos. Los
agentes espesantes y de suspensión como el tragacanto, la
acacia o la carboximetilcelulosa pueden despolimerizarse, lo
que da como resultado la pérdida de viscosidad y la
sedimentación de los ingredientes suspendidos. Alternativamente,
la polimerización microbiana de azúcares y moléculas de
surfactante puede producir masas viscosas y viscosas en
'
'
jarabes, champús y cremas, y el crecimiento
arenoso texturas
de hongos
Cambios
en
cremas ha producido en el producto. El pH puede ocurrir
dependiendo de si se liberan metabolitos ácidos o básicos, y
-D
puede modificarse tanto como para permitir el ataque secundario
de microbios previamente inhibidos por el pH inicial del producto.
Los metabolitos gaseosos pueden verse como burbujas
atrapadas dentro de formulaciones viscosas.
-C
Cuando se ataca una formulación compleja como una emulsión
de aceite en agua, se puede observar una secuencia de deterioro
grave y progresiva. El metabolismo de los tensioactivos reducirá la
'
estabilidad y acelerará la formación de crema
aceite.
de losLaglóbulos
liberación
lipolítica
dede
ácidos grasos de los aceites reducirá el pH y fomentará la
-B
coalescencia de los glóbulos de aceite y el agrietamiento de la
'
emulsión. Los ácidos grasos y sus productos de oxidación cetónica
- UN
proporcionarán un sabor agrio y un olor desagradable, mientras que
las burbujas de metabolitos gaseosos pueden ser visibles, atrapadas
en el producto, y los pigmentos pueden decolorarlo (consulte la
Figura 17.1).
Figura 17.1 Sección ( × 1,5) a través de una emulsión de aceite en agua,
aceite de oliva conservada inadecuadamente en un estado avanzado de
2.3 F actores que afectan el deterioro microbiano de
los productos farmacéuticos Al comprender la infl
uencia de los parámetros ambientales en los
microorganismos, puede ser posible manipular
deterioro microbiano que muestra: A, fase acuosa descolorida, empobrecida
en aceite; B, glóbulo de aceite - rica capa cremosa; C, capa de aceite
'
fusionada desde laemulsión
superficie.
agrietada;
También D,
están
crecimiento
presentesdel
un micelio
mal sabor
fúngico
y mal en
olor.
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Deterioro microbiano, riesgo de infección y control de contaminación 277
producto; sin embargo, un aumento inesperado en la carga biológica
algunos productos secos donde las condiciones son adecuadamente
contaminante puede presentar un desafío inaceptable para la
protectoras.
formulación diseñada. Esto podría surgir si, por ejemplo, las materias
UNw )
primas estuvieran inusualmente contaminadas; hubo una falla en la
2.3.3 Contenido de humedad: actividad del agua
planta - protocolo de limpieza; una película de biopelícula se desprendió
( Los microorganismos requieren agua fácilmente accesible en
del interior de las tuberías de suministro; o el producto había sido mal
cantidades apreciables para que se produzca el crecimiento. Al medir
utilizado durante la administración.
la actividadestimación
del agua de
Aw
es posible
obtener
una
deun
la producto,
proporción
está
de,disponible
agua
no complejada
en
la formulación
que
El tamaño del inóculo por sí solo no siempre es un indicador confiable
para apoyar el crecimiento microbiano, utilizando la fórmula Aw =
del potencial de deterioro probable. Los niveles bajos de pseudomonas
presión de vapor de la formulación/
agresivas en una solución débilmente conservada pueden presentar
un mayor riesgo que las tabletas que contienen cantidades bastante
altas de esporas de hongos y bacterias.
Cuando un microorganismo agresivo contamina un medicamento,
presión de vapor del agua en condiciones similares.
Cuanto mayor es la concentración de soluto, menor es la actividad
del agua. Con la excepción de las bacterias halófilas, la mayoría de los
puede haber un período de retraso apreciable antes de que comience
microorganismos crecen mejor en soluciones diluidas (alta Aw ) y, a
un deterioro significativo, cuya duración disminuye de manera
medida que aumenta la concentración de soluto (reducción de Aw ),
desproporcionada con el aumento de la carga de contaminantes.
las tasas de crecimiento disminuyen hasta que se alcanza una Aw
Como suele haber un retraso considerable entre la fabricación y la
inhibidora
mínima
del crecimiento
valores
limitantes
Aw son
del orden
de 0,95
para bacilos. Los
Gram
- negativos;
0,9 de
para
administración de la fábrica,
estafilococos, micrococos y lactobacilos; y 0,88 para la mayoría de las
medicamentos fabricados, el crecimiento y el ataque podrían ocurrir
levaduras. Jarabe -
durante este período a menos que se tomen medidas adicionales para prevenirlo.las levaduras osmotolerantes en fermentación han estropeado los
Por otro lado, para las formulaciones dispensadas extemporáneamente
productos con niveles de Aw tan bajos como 0,73, mientras que algunos
se puede proporcionar cierto control especificando vidas útiles cortas,
hongos filamentosos como Aspergillus glaucus pueden crecer a 0,61.
por ejemplo, 2 semanas.
El aislamiento de un microorganismo en particular de un producto
La Aw de las formulaciones acuosas se puede reducir para
aumentar la resistencia al ataque microbiano mediante la adición de
notablemente deteriorado no significa necesariamente que haya sido
altas concentraciones de azúcares o polietilenglicoles.
el iniciador del ataque. Podría tratarse de un contaminante oportunista
Sin embargo, incluso Syrup BP (67 % de sacarosa; Aw = 0,86) ha
secundario que había crecido sobre el organismo de deterioro primario
fallado ocasionalmente en inhibir las levaduras osmotolerantes y puede
una vez que las propiedades fisicoquímicas habían sido modificadas
ser necesaria una conservación adicional. Con una tendencia continua
favorablemente por el agente de deterioro primario.
hacia la eliminación de la sacarosa de los medicamentos, se han
investigado solutos alternativos que no se cree que fomenten la caries
dental, como el sorbitol y la fructosa. La aw también se puede reducir
2.3.2 Factores nutricionales
mediante el secado, aunque los medicamentos secos, a menudo
Los requisitos nutricionales simples y la adaptabilidad metabólica de
muchos microorganismos de descomposición comunes les permiten
higroscópicos (tabletas, cápsulas, polvos, envases vítreos para evitar
'
la reabsorción de agua y el consiguiente
microbiano
gafas'crecimiento
) requerirá adecuado
utilizar muchos componentes de la formulación como sustratos para la
(Figura 17.2).
biosíntesis y el crecimiento. El uso de productos vegetales o animales
crudos en una formulación proporciona un entorno nutritivo adicional.
Ahora se encuentran disponibles recubrimientos de película para tabletas
Incluso el agua desmineralizada preparada con buenos métodos de
que reducen en gran medida la absorción de vapor de agua durante el
intercambio iónico normalmente contendrá suficientes nutrientes para
almacenamiento al mismo tiempo que permiten una fácil disolución en agua
permitir un crecimiento significativo de muchas bacterias Gram
a granel. Estos pueden contribuir a una mayor estabilidad microbiana durante
negativas transmitidas por el agua, como Pseudomonas spp. Cuando
el almacenamiento en climas particularmente húmedos, aunque un empaque
tales contaminantes no sobreviven, es poco probable que sea el
adecuado en tiras de aluminio puede ser más efectivo, aunque más costoso.
resultado de una limitación de nutrientes en el producto, sino debido a
otras propiedades fisicoquímicas o tóxicas que no son de apoyo.
Las películas de agua condensada pueden acumularse en la superficie
de lo contrario
'
productos secos como tabletas o aceites a granel
después del almacenamiento en atmósferas húmedas con temperaturas
Los patógenos agudos requieren factores de crecimiento
fluctuantes, lo que da como resultado una Aw localizada lo suficientemente
específicos normalmente asociados con los tejidos que infectan, pero
alta como para iniciar el crecimiento de hongos. La condensación formada
que a menudo están ausentes en las formulaciones farmacéuticas.
de manera similar en la superficie de productos viscosos como jarabes y
Por lo tanto, es poco probable que se multipliquen en ellos, aunque
cremas, o exudada por sinéresis de hidrogeles, bien puede permitir el
pueden permanecer viables e infecciosos durante un tiempo apreciable en
deterioro de la superficie por levaduras y hongos.
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278 Capítulo 17
posible rebrote de bacterias Gram - negativas y liberación de
endotoxinas.
2.3.6 pH
Los extremos de pH previenen el ataque microbiano. Alrededor de
la neutralidad, el deterioro bacteriano es más probable, con informes
de pseudomonas y bacterias gramnegativas relacionadas que crecen
en mezclas de antiácidos, enjuagues bucales saborizados y agua
destilada o desmineralizada. Por encima de pH 8 (p. ej., con
emulsiones a base de jabón), el deterioro es raro. En productos con
niveles de pH bajos (p. ej., frutas, zumos, jarabes aromatizados con
un pH de 3 a 4), es más probable que se produzca un ataque de
hongos o levaduras. Las levaduras pueden metabolizar ácidos
orgánicos y elevar el pH a niveles en los que puede ocurrir un
crecimiento bacteriano secundario. Aunque el uso del ajuste de pH
bajo para conservar alimentos está bien establecido (p. ej., encurtidos,
ensalada de col, yogur), no es factible hacer un uso deliberado de este para medicamentos.
Figura 17.2 Crecimiento fúngico en una tableta que se humedeció
2.3.7 Diseño del empaque
(aumento de Aw ) durante el almacenamiento en condiciones húmedas.
El empaque puede tener una gran infl uencia en la estabilidad
Tenga en cuenta la escasez de micelio y conidióforos. Se cree que
microbiana de algunas formulaciones al controlar la entrada
el contaminante es un Penicillium sp.
de contaminantes durante el almacenamiento y el uso. Se ha
pensado mucho en el diseño de recipientes para evitar la
entrada de contaminantes en medicamentos para administración
parenteral, debido a los altos riesgos de infección por esta vía.
2.3.4 Potencial redox La
Se deben usar tacos de goma autosellantes para evitar la
capacidad de los microbios para crecer en un entorno está
entrada de microbios en los envases de inyección multidosis
influenciada por su equilibrio de oxidación-reducción (potencial
(Capítulo 22) después de las extracciones con una aguja
redox), ya que requerirán aceptores de electrones terminales
hipodérmica. Los frascos de crema de boca ancha ahora han
compatibles para permitir que sus vías respiratorias funcionen.
sido reemplazados por boquillas estrechas y tubos fl exibles
El potencial redox, incluso en emulsiones bastante viscosas,
con tapa de rosca, eliminando así la posibilidad de que el operador:
puede ser bastante alto debido a la apreciable solubilidad del
contaminación introducida durante el uso del producto.
oxígeno en la mayoría de las grasas y aceites.
Del mismo modo, las cremas de manos, que antes se suministraban
en tarros de cristal, ahora se envasan en dosificadores cerrados y
2.3.5 Temperatura de
desechables. Cuando los medicamentos dependan de su baja Aw para
almacenamiento El deterioro de los productos farmacéuticos podría
evitar el deterioro, los envases, como las tiras de láminas, deben ser
ocurrir potencialmente en el rango
aunque
dees
alrededor
los
mucho
extremos.
menos
de -20
La
probable
°C
temperatura
a 60 °C,
en
de materiales a prueba de vapor de agua con sellos totalmente
particular de almacenamiento puede determinar selectivamente los
eficientes. El embalaje exterior de cartón y las propias etiquetas pueden
tipos de microorganismos involucrados en el deterioro. Se utiliza un
convertirse en sustratos para el ataque microbiano en condiciones de
congelador a -20 °C o menos para el almacenamiento a largode
plazo
humedad y, a menudo, se incluyen conservantes para reducir el riesgo de daños.
algunas materias primas farmacéuticas y el almacenamiento a corto
plazo de alimentos de nutrición parenteral total (TPN) dispensados
2.3.8 Protección de microorganismos dentro de
preparados en hospitales. Los jarabes reconstituidos y los paquetes
productos farmacéuticos La supervivencia de
de colirios multidosis a veces se dispensan con la instrucción de
microorganismos en ambientes particulares a veces se ve
almacenarlos en un lugar fresco, como un refrigerador doméstico (2
'
a 8 °C), en parte para reducir el riesgo de crecimiento de
influenciada por la presencia de materiales relativamente
inertes. Así, los microbios pueden ser más resistentes al calor
contaminantes introducidos inadvertidamente durante el uso. Por el
oa la desecación en presencia de polímeros como el almidón,
contrario, el agua para inyección (EP) debe mantenerse a 80 °C o
la acacia o la gelatina. La adsorción en material particulado
más después de la destilación y antes del envasado
para evitar
y esterilización
natural puede ayudar al establecimiento y la supervivencia en
algunos entornos. Hay un
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Deterioro microbiano, riesgo de infección y control de contaminación 279
creencia, pero evidencia sólida limitada, de que la presencia de
comprometida como resultado de la quimioterapia antineoplásica.
partículas suspendidas como caolín, trisilicato de magnesio o gel
El crecimiento de bacterias Gram - negativas en las soluciones de lavado
de hidróxido de aluminio puede infl uir en la longevidad de los
de la vejiga se ha considerado responsable de las infecciones dolorosas.
contaminantes en aquellos productos que las contienen, y que la
En tiempos más recientes, la contaminación de fluidos NPT por
presencia de algunos tensioactivos, agentes de suspensión y
Pseudomonas durante su preparación aséptica en la farmacia del
proteínas pueden aumentar la resistencia de los microorganismos
hospital causó la muerte de varios niños en el mismo hospital.
a los conservantes, además de su efecto inactivador directo sobre
el propio conservante.
Las infecciones virales fatales resultantes del uso de tejidos o
fluidos humanos contaminados como componentes de
medicamentos están bien registradas. Ejemplos de esto incluyen
3 Peligro para la salud
la infección por VIH de hemofílicos por productos de factor VIII
contaminados y tratados inadecuadamente elaborados a partir de
Hoy en día, es bien sabido que el uso involuntario de un producto
sangre humana mezclada, y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
farmacéutico contaminado también puede presentar un peligro
(ECJ) por inyecciones de hormona de crecimiento humana derivada
potencial para la salud del paciente. Aunque se han informado
brotes aislados de infecciones relacionadas con medicamentos
de glándulas pituitarias humanas, algunas de las cuales estaban infectadas.
desde la primera parte del siglo XX, fue solo en las décadas de
diferentes son susceptibles a la contaminación con una variedad
Se sabe que los productos farmacéuticos de formas muy
1960 y 1970 cuando se entendió mejor la importancia de esta
de microorganismos, que van desde patógenos verdaderos hasta
contaminación para el paciente.
una colección heterogénea de patógenos oportunistas (consulte la
Tabla 17.1). Se sabe que están en riesgo los desinfectantes,
Inevitablemente, el aislamiento poco frecuente de verdaderos
antisépticos, polvos, tabletas y otros productos que brindan un
patógenos, como Salmonella spp. y la notificación de infecciones
entorno inhóspito para los contaminantes invasores, así como
asociadas tras el uso de productos contaminados con estos
productos con componentes más nutritivos, como cremas y lociones
organismos (comprimidos con pancreatina y extracto de tiroides),
con carbohidratos, aminoácidos, vitaminas y, a menudo, cantidades
llamaron mucho la atención. Más a menudo, el aislamiento de
apreciables. de agua.
contaminantes oportunistas saprofitos y no fastidiosos comunes
con patogenicidad limitada para individuos sanos ha presentado
un desafío significativo para pacientes comprometidos.
El resultado de usar un producto contaminado puede variar de
un paciente a otro, según el tipo y grado de contaminación y cómo
se va a usar el producto. Sin duda, los efectos más graves se han
visto con productos inyectados contaminados donde se generalizó
Los contaminantes gramnegativos, particularmente Pseudomo
el shock bacteriémico y en algunos casos la muerte de
nas spp., que tienen requerimientos nutricionales simples y pueden
multiplicarse a niveles significativos en productos acuosos, han
se han reportado pacientes. Lo más probable es que una herida o
sido considerados responsables de numerosos brotes de infección.
llaga en la piel lesionada se infecte o colonice localmente por el
Por ejemplo, mientras que la córnea intacta es bastante resistente
contaminante; esto, a su vez, puede resultar en una mayor
a la infección, ofrece poca resistencia a las pseudomonas y
bacterias relacionadas cuando se raspa o se daña con productos
ocupación de camas de hospital, con las consiguientes
consecuencias económicas. Debe subrayarse, sin embargo, que la
químicos irritantes; la pérdida de la vista ha ocurrido con frecuencia
mayoría de los casos de infecciones relacionadas con medicamentos
después del uso de soluciones oftálmicas mal diseñadas que se
probablemente no se reconozcan o notifiquen como tales. El
habían contaminado con Ps. aeruginosa e incluso apoyó su
reconocimiento de estas infecciones presenta sus propios
crecimiento activo.
problemas. Es un médico hospitalario afortunado quien puede, en
Las pseudomonas que contaminan
'
Las soluciones antisépticas tienen
infectaron la piel de pacientes gravemente quemados, lo que
una etapa temprana, reconocer la contaminación que se muestra
como un grupo de infecciones de aparición rápida, como la que
provocó el fracaso de los injertos de piel y la posterior muerte por Gram -sigue al uso de un líquido intravenoso contaminado en una sala de
septicemia negativa. Las infecciones de la piel eccematosa y las
hospital. Las posibilidades de que un médico general reconozca
infecciones respiratorias en los recién nacidos se han atribuido a
una infección relacionada con un medicamento de aparición
ungüentos y cremas contaminados con bacterias Gram negativas.
insidiosa, tal vez extendida durante varios meses, en un grupo
Las mezclas orales y las suspensiones de antiácidos pueden
diverso de pacientes en la comunidad, son mucho más remotas.
favorecer el crecimiento de bacterias Gram negativas y se han
Una vez reconocido, por supuesto, existe la obligación moral de
producido graves consecuencias tras su administración inadvertida
retirar el producto infractor; por lo tanto, las investigaciones
a pacientes inmunodeprimidos.
posteriores del incidente se vuelven retrospectivas.
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280 Capítulo 17
Tabla 17.1 Contaminantes encontrados en productos farmacéuticos
Año
Producto
contaminante
1907
vacuna contra la peste
Clostridium tetani
1943
Colirio de fluoresceína
Pseudomonas aeruginosa
1946
Polvos de talco
Clostridium tetani
1948
vacuna de suero
estafilococo aureus
1955
desinfectante de cloroxilenol
Pseudomonas aeruginosa
1966
tabletas de tiroides
Salmonella muenchen
1966
Ungüento oftálmico antibiótico
Pseudomonas aeruginosa
1966
Solución salina
Serratia marcescens
1967
polvo de carmín
Salmonella cubana
1967
Crema de manos
Klebsiella pneumoniae
1969
agua de menta
Pseudomonas aeruginosa
1970
Solución antiséptica de clorhexidina - cetrimida
Pseudomonas cepacia
1972
Líquidos intravenosos
Pseudomonas, Erwinia y Enterobacter spp.
1972
Polvo de pancreatina
Salmonella agona
1977
solución para lentes de contacto
Serratia y Enterobacter spp.
1981
Apósitos quirúrgicos
Clostridium spp.
solución de yodóforo
Pseudomonas aeruginosa
1983
Jabón acuoso
Pseudomonas stutzeri
1984
enjuague bucal de timol
Pseudomonas aeruginosa
1986
Enjuague bucal antiséptico
coliformes
1994
Solución de nutrición parenteral total
Enterobacter cloacae
1997
Productos varios a base de hierbas
mil novecientos ochenta y dos
Enterobacter spp., Enterococcus faecalis, Clostridium
perfringens, Klebsiella pneumonia, Escherichia, Pseudomonas
2004
Vacuna contra la influenza
Bacterias Gram negativas, incluida Serratia
3.1 Toxinas microbianas Las
de soluciones de hemodiálisis contaminadas. Dichos efectos
bacterias Gram negativas contienen lipopolisacáridos (endotoxinas)
pueden incluir fiebre, activación del sistema de citocinas, daño de
en sus membranas celulares externas (Capítulo 22); estos pueden
las células endoteliales, todo lo cual conduce a un shock febril
séptico y, a menudo, mortal.
permanecer en una condición activa en los productos incluso después
de la muerte celular y algunos pueden sobrevivir a la esterilización
por calor húmedo. Aunque son inactivas por vía oral, las endotoxinas
Las toxinas bacterianas agudas asociadas con los episodios
de intoxicación alimentaria no se informan comúnmente en los
pueden inducir una serie de efectos fisiológicos si ingresan al torrente
productos farmacéuticos, aunque se han detectado aspergilli
sanguíneo a través de líquidos de infusión contaminados, incluso en
productores de aflatoxinas en algunos ingredientes vegetales y
herbales. Sin embargo, muchos de los metabolitos de microbios
cantidades de nanogramos, o a través de la difusión a través de las membranas.
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Deterioro microbiano, riesgo de infección y control de contaminación 281
deterioro tienen sabores y olores bastante desagradables, incluso en
Los patógenos tunecinos pueden sobrevivir en rastros de materia
niveles bajos, y disuadirían a la mayoría de los pacientes de usar
dicho medicamento.
orgánica presente en el agua tratada y se multiplicarán rápidamente
a grandes cantidades a temperatura ambiente. Por lo tanto, el agua
debe almacenarse a una temperatura superior ael80
sistema
°C y circular
de
en
distribución a un caudal de 1 a 2 m/s para evitar la acumulación de
4 Fuentes y control de la contaminación
biopelículas bacterianas en las tuberías.
4.1 En la fabricación
Independientemente de que la fabricación se realice en la industria
o a menor escala en la farmacia hospitalaria, la calidad microbiológica
del producto terminado estará determinada por los componentes de
la formulación utilizados, el entorno en el que se fabrican y el proceso
de fabricación. proceso mismo. Como se discutió en el Capítulo 23,
la calidad debe integrarse en el producto en todas las etapas del
proceso y no simplemente inspeccionarse al final de la fabricación:
4.1.1.2 Medio ambiente
La flora microbiana del entorno de la farmacia hospitalaria es un
reflejo del entorno general del hospital y de las actividades que allí
se desarrollan. Patógenos oportunistas de vida libre, como Ps.
aeruginosa , normalmente se puede encontrar en como
sitios desagües,
húmedos,
fregaderos y grifos. Los equipos de limpieza, como trapeadores,
baldes, paños y fregadoras, pueden ser los encargados de distribuir
estos organismos por la farmacia; si se almacenan húmedos,
proporcionan un nicho conveniente para el crecimiento microbiano,
• Las materias primas, en particular el agua y las de origen natural,
deben tener un alto estándar microbiológico. • Todos los equipos de
procesamiento deben estar sujetos a un mantenimiento preventivo
planificado y deben limpiarse adecuadamente después de su uso
para evitar la contaminación cruzada entre lotes. • El equipo de
limpieza debe ser apropiado para la tarea en cuestión y debe
limpiarse a fondo y mantenerse adecuadamente.
lo que da como resultado una gran contaminación del equipo. Sin
embargo, los niveles de contaminación en el entorno de producción
pueden minimizarse mediante la observación de buenas prácticas de
fabricación (GMP), mediante la instalación de trampas de calor en
las curvas en U de los fregaderos, destruyendo así uno de los
principales reservorios de contaminantes, y mediante el mantenimiento
y almacenamiento adecuados de los equipos. incluyendo equipo de
limpieza. Además, la limpieza de las unidades de producción por
• La fabricación debe realizarse en locales adecuados, provistos de
aire fi ltrado, para los cuales los requisitos ambientales varían según
parte de los contratistas debe llevarse a cabo de acuerdo con las
especificaciones farmacéuticas.
el tipo de producto que se elabore.
4.1.1.3 Envasado
• El personal involucrado en la fabricación no solo debe tener buena
Las bolsas, los cartones, las fundas para tarjetas, los corchos y el
salud sino también un conocimiento profundo de la importancia de la
papel no son adecuados para envasar productos farmacéuticos, ya
higiene personal y de producción. • El producto final requiere un
que están muy contaminados, por ejemplo, con esporas bacterianas
embalaje adecuado que lo proteja de la contaminación durante su
o fúngicas. Estos ahora han sido reemplazados por no -
vida útil y esté libre de contaminación.
materiales plásticos biodegradables. En el pasado, los envases de
los hospitales se reutilizaban con frecuencia por motivos económicos.
Es posible que se devuelvan grandes cantidades de envases a la
4.1.1 Fabricación hospitalaria La
farmacia, trayendo consigo contaminantes microbianos introducidos
fabricación en locales hospitalarios plantea ciertos problemas
durante el uso en las salas. Se han encontrado problemas particulares
con las soluciones desinfectantes en las que se han eliminado
'
residuos de existencias antiguas.
rellenó ' con suministros
adicionales con respecto al control de la contaminación.
4.1.1.1 Agua
El agua de red en los hospitales se almacena con frecuencia en
frescos, lo que resulta en el problema de las soluciones contaminadas
a las salas. Por lo tanto, los recipientes reutilizables deben lavarse y
grandes tanques de techo, algunos de los cuales pueden ser
secarse a fondo, y nunca rellenarse directamente.
relativamente inaccesibles y mal mantenidos. El agua para la
fabricación farmacéutica requiere algún tratamiento adicional,
Otra práctica habitual en los hospitales es el reenvasado de
productos comprados a granel en envases más pequeños. La mayor
generalmente por destilación, ósmosis inversa o desionización o una
manipulación del producto aumenta inevitablemente el riesgo de
combinación de estos, según el uso previsto del agua. Dichos
contaminación, como lo demuestra una encuesta en la que se
procesos requieren un control cuidadoso, al igual que la calidad
descubrió que los artículos reenvasados en hospitales estaban
microbiológica del agua después del tratamiento. El almacenamiento
contaminados con el doble de frecuencia que los del envase original
(Informe del Servicio de Laboratorio de Salud Pública, 1971).
de agua requiere un cuidado especial, ya que algunos organismos Gram - negativos
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282 Capítulo 17
4.2 En uso
Los fabricantes de productos farmacéuticos pueden
argumentar con razón que su responsabilidad termina con el
suministro de un producto bien conservado de alto nivel
microbiológico en un envase adecuado y que el uso posterior,
o incluso el abuso, del producto les preocupa poco. Aunque
se sabe mucho menos acerca de cómo se contaminan los
productos durante el uso, su uso continuado en un estado
contaminado es claramente indeseable, particularmente en
hospitales donde podría resultar en la propagación de
ción de úlceras de decúbito en pacientes geriátricos y de estancia
prolongada se contaminaron durante el uso con Ps. aeruginosa
y Staphylococcus aureus .
Si no se conservan, estos
productos permiten la multiplicación de contaminantes,
especialmente si el agua está presente como parte de la
formulación, por ejemplo, en emulsiones de aceite/agua (o/w),
o como una película en emulsiones w/o que se han sometido
a agrietamiento, o como una película condensada del agua
atmosférica. Una cantidad apreciable de contaminantes puede
luego transferirse a otros pacientes cuando se reutiliza el
infecciones cruzadas. Todos los productos multidosis son
producto. Claramente, la economía y la conveniencia de usar
vulnerables a la contaminación durante su uso.
ollas deben equilibrarse con el riesgo de propagación de
Independientemente de que los productos se utilicen en el
infecciones cruzadas entre pacientes y el inevitable aumento
'
ámbito hospitalario o comunitario, las fuentes de contaminación
de la estadía de lossoperas
pacientes
hospital. ha
El uso
de ollas
en en
los el
hospitales
disminuido
son las mismas, pero las oportunidades de observarla son
notablemente durante las últimas dos décadas más o menos.
mayores en el primero. Aunque el riesgo de contaminación
durante el uso del producto se ha reducido mucho en los
Otra fuente potencial de contaminación en los hospitales es
últimos años, principalmente a través de mejoras en el
el personal de enfermería responsable de la administración de
'
empaque y cambios en las prácticas de enfermería, es saludable reflexionar sobre los casos anteriores informados.
medicamentos. Durante el curso de su trabajo, las manos de las
enfermeras se contaminan con patógenos oportunistas que no
4.2.1 Fuentes humanas
forman parte de la flora normal de la piel pero que se eliminan
Durante el uso normal, los pacientes pueden contaminar su
fácilmente mediante un lavado y secado minuciosos de las
medicamento con su propia flora microbiana; el uso posterior
manos. En salas muy concurridas, se puede pasar por alto el
de tales productos puede o no resultar en una autoinfección
lavado de manos entre atender a los pacientes y los contaminantes
(Figura 17.3).
pueden transferirse posteriormente a los medicamentos durante la administración.
Los productos tópicos se consideran de mayor riesgo, ya
Las lociones y cremas para manos utilizadas para evitar que las
que el producto probablemente se aplicará a mano, lo que
enfermeras manos
introducirá contaminantes de la flora cutánea residente de
similar, especialmente cuando se envasan en recipientes
estafilococos, Micrococcus spp. y difteroides, pero también
multidosis y se dejan al lado del lavabo, frecuentemente sin
quizás contaminantes transitorios, como Pseudomonas
tapas. Las lociones y cremas para manos deben estar bien
o coliformes , que normalmente se eliminarían con un lavado
conservadas e, idealmente, envasadas en dosificadores
de manos eficaz. Las oportunidades de contaminación pueden
reducirse usando aplicadores desechables para productos
desechables. Otros métodos de control efectivos incluyen el
'
suministro
s packs
de productos
y el usoendelatécnicas
administración
no táctiles
de medicamentos
para
tópicos o administrando productos orales con una cuchara
de pacientes individuales. La importancia del minucioso lavado
desechable.
se agrieten pueden contaminarse de manera
de manos en el control de la cruz hospitalaria.
En los hospitales, los productos multidosis, una vez contaminados, pueden
servir como vehículo de contaminación cruzada o de contaminación cruzada.
la infección no se puede exagerar. En los últimos años, los
hospitales han aumentado con éxito el nivel de conciencia
infección entre pacientes. Productos a base de zinc envasados
sobre este tema entre el personal y el público en general a
en calderos grandes y utilizados en el tratamiento y prevención
través de publicidad generalizada y la provisión de estaciones
de desinfección de manos de fácil acceso en las salas.
1. Autoinfección
Paciente
4.2.2 Fuentes ambientales Una pequeña
Medicamento
cantidad de contaminantes transportados por el aire pueden asentarse en
productos que se dejan abiertos a la atmósfera. Algunos de estos morirán
2. Infección cruzada
Paciente X
Medicamento
Paciente Y, Z
manos de enfermeras
durante el almacenamiento, y2el resto
3 probablemente permanecerá en un
nivel estático de aproximadamente
unidades
formadoras
colonias
– 10 10(UFC)
por gramo
o por de
mililitro.
Una
gran cantidad de contaminantes transportados por el agua pueden
introducirse accidentalmente en el mecanismo de salpicadura tópica si se
Figura 17.3 Mecanismos de contaminación durante el
uso de medicamentos.
'
productos con las manos mojadas o con un dejan al costado de un
recipiente. Tales contaminantes generalmente
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Deterioro microbiano, riesgo de infección y control de contaminación 283
tienen requerimientos nutricionales simples y, luego de la multiplicación,
utilizado con frecuencia. Dicha información se considera invaluable no
los niveles de contaminación a menudo pueden exceder las UFC/g. En el
10 6 pasado, este problema se ha encontrado particularmente cuando el
solo porque puede indicar la efectividad de las prácticas y estándares
producto se almacenaba en salas cálidas de hospitales o en armarios de
calidad del paciente puede equilibrarse con el costo inevitable de tales
baño calientes y llenos de vapor en el hogar. Los productos que se
procesos.
existentes, sino también porque el valor de las mejoras potenciales en la
utilizan en los hospitales como sucedáneos del jabón para bañar a los
pacientes corren especial riesgo y pronto no solo se contaminan con
5.1 En la fabricación Las
patógenos oportunistas como Pseudomonas spp., sino que también
investigaciones realizadas por la Junta Nacional de Salud de Suecia en
proporcionan condiciones propicias para su multiplicación. El problema
1965 revelaron algunos hallazgos sorprendentes sobre la calidad
se ve agravado por las existencias almacenadas en frascos multidosis
microbiológica general de los productos no estériles inmediatamente
para uso de varios pacientes en la misma sala durante un período
después de la fabricación. Se encontró rutinariamente una amplia gama
prolongado de tiempo.
de productos contaminados con Bacillus subtilis , Staph. albus , levaduras
y mohos,una
y además
se de
encontraron
grandes
cantidades
de infección
coliformes
variedad
tabletas.
Además,
dos
brotes
de
a en
nivel nacional
en Suecia
se relacionaron
La población microbiana autóctona es bastante diferente en el hogar
y en los hospitales. Los organismos patógenos se encuentran con mucha
posteriormente con el uso involuntario de productos contaminados.
más frecuencia en estos últimos y, en consecuencia, se aíslan con más
Doscientos pacientes se vieron involucrados en un brote de salmonelosis,
frecuencia de los medicamentos utilizados en el hospital. Por lo general,
causado por tabletas de tiroides contaminadas con Salmonella bareilly
hay menos oportunidades de contaminación en el hogar, ya que los
pacientes generalmente reciben suministros individuales en pequeñas
cantidades.
y Sal. muenchen (ahora conocida como Salmonella enterica
4.2.3 Fuentes de equipos Los
subesp. enterica serovariedad Bareilly y Sal. enterica serovar Muenchen
pacientes y el personal de enfermería pueden utilizar una variedad de
respectivamente); y ocho pacientes sufrieron infecciones oculares graves
aplicadores (almohadillas, esponjas, cepillos y espátulas) durante la
tras el uso de un ungüento oftálmico de hidrocortisona contaminado con
administración de medicamentos, en particular para productos tópicos.
Ps. aeruginosa . Los resultados de esta investigación tuvieron un profundo
Si se reutilizan, se contaminan fácilmente y pueden ser responsables de
efecto en la fabricación de todos los medicamentos; no solo se usaron
perpetuar la contaminación entre las existencias frescas de producto,
como criterio para comparar la calidad microbiológica de los no
como se ha demostrado en estudios de productos cosméticos. Por lo
tanto, siempre se deben usar aplicadores o hisopos desechables.
productos estériles fabricados en otros países, sino también como punto
de partida sobre el que podrían basarse las normas internacionales.
Hoy en día, en los hospitales se utiliza una amplia variedad de
equipos complejos en el curso del tratamiento de los pacientes.
Según la Ley de Medicamentos del Reino Unido de 1968, se esperaba
Los humidificadores, incubadoras, ventiladores, resucitadores y otros
que los productos farmacéuticos fabricados en la industria cumplieran
aparatos requieren un mantenimiento y descontaminación adecuados
después de su uso. Los desinfectantes químicos usados para este
con las especificaciones de calidad química y microbiológica. Desde
propósito en el pasado, debido al mal uso, se han contaminado con
a un alto estándar, aunque los controles puntuales han revelado
entonces, se ha demostrado que la mayoría de los productos se ajustan
patógenos oportunistas, como Ps. aeru ginosa e, irónicamente, han
ocasionalmente medicamentos de calidad inaceptable y, por lo tanto, han
contribuido,
enen
pacientes
lugar de hospitalizados.
reducir, la propagación de infecciones cruzadas
requerido la retirada del producto. Por el contrario, los productos
farmacéuticos fabricados en hospitales estaban mucho menos controlados,
Los desinfectantes solo deben usarse para el fin previsto y las
como lo demuestran varias encuestas en la década de 1970 en las que
instrucciones de uso deben seguirse en todo momento.
se encontró que un número significativo de preparaciones estaban
contaminadas con Ps. aeruginosa .
En 1974, sin embargo,
la fabricación hospitalaria también pasó a estar bajo los términos de la
Ley de Medicamentos y, como consecuencia, posteriormente se
5 El alcance de la contaminación microbiana
observaron mejoras considerables no solo en las condiciones y el
estándar de fabricación, sino también en la calidad química y microbiológica
La mayoría de los informes de contaminación transmitida por
de los productos terminados. . Posteriormente se racionalizaron las
medicamentos en la literatura tienden a ser de naturaleza anecdótica,
refiriéndose a un producto específico y un incidente aislado. Hay poca
operaciones de fabricación de hospitales. Las limitaciones económicas
provocaron una evaluación crítica del verdadero costo de estas
información disponible sobre el riesgo general de que los productos se
actividades. La compra competitiva de la industria en muchos casos
produjo
contaminen y causen infecciones en los pacientes cuando se utilizan de forma subsiguiente.
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284 Capítulo 17
alternativas más baratas y la fabricación a pequeña escala se
por lo tanto, pueden verse en el hogar otros problemas además
desaconsejaba en gran medida. Cuando había productos con
de los de contaminación microbiana.
licencia disponibles, la política del NHS dictaba que debían
comprarse de una fuente comercial y no fabricarse localmente.
6 F actores que determinan el resultado de una infección
La eliminación de la inmunidad de la Corona del NHS en
transmitida por un medicamento
1991 significó que las operaciones de fabricación en los
hospitales estaban sujetas a las disposiciones de licencia
completas de la Ley de Medicamentos de 1968, es decir, las
Aunque imposible de cuantificar, el uso de medicamentos
farmacias de los hospitales que pretendían fabricar debían
contaminados sin duda ha contribuido a la propagación de
obtener una licencia de fabricación y cumplir plenamente con
infecciones cruzadas en los hospitales; innegablemente, tales
,
infecciones nosocomiales (adquiridas en el hospital) también
la Guía de la CE. a las Buenas Prácticas de Fabricación
Farmacéutica (Anon, 1992 revisado en 1997, 2002 y 2007).
han extendido la duración de la estancia en el hospital con
'
Entre otros requisitos, esto incluía la provisión de condiciones
costos concomitantes.
medicamento
contaminado
el
s respuesta alUndesafío
microbiano
de unapor
estafa
ambientales de fabricación apropiadas y el monitoreo
paciente puede ser diverso e impredecible, quizás con
consecuencias graves. Las reacciones clínicas pueden no ser
ambiental asociado. Posteriormente, la Agencia de Control
de Medicamentos (MCA) emitió una guía en 1992 sobre
evidentes en un paciente, pero en otro pueden ser indiscutibles,
ciertas exenciones de fabricación, en virtud del tamaño del
lo que ilustra un problema en el reconocimiento de infecciones
lote del producto o la frecuencia de fabricación. La necesidad
transmitidas por medicamentos. Las reacciones clínicas pueden
'
único
de dispensación extemporánea de fórmulas especial
continuó en
las
variar desde infecciones locales inconvenientes de heridas o
farmacias hospitalarias, aunque este trabajo se transfirió en
piel lesionada, causadas posiblemente por el contacto con una
gran medida desde la mesa de dispensación a instalaciones
crema contaminada, hasta infecciones gastrointestinales por la
dedicadas a la preparación con el control ambiental
ingestión de productos orales contaminados, hasta infecciones
graves generalizadas, como bacteriemia o septicemia, que
adecuado. Hoy en día, la fabricación hospitalaria se concentra
en el suministro de productos a medida desde un centro
posiblemente provoquen muerte, como la causada por la
regional o en la fabricación especializada a pequeña escala
administración de líquidos de infusión contaminados. Sin duda,
brotes de infección más graves se han visto en el pasado
de aquellos artículos que actualmente no se pueden obtener de la los
industria.
Sin embargo, el reenvasado de productos comerciales en tamaños de
cuando se inyectaron productos contaminados directamente en
envase más convenientes sigue siendo una práctica común.
el torrente sanguíneo de pacientes cuya inmunidad ya estaba
comprometida por su enfermedad o terapia subyacente.
5.2 En uso
Invariablemente, se observan índices más altos de contaminación
en los productos después de abrirlos y usarlos y, entre estos, los
medicamentos que se usan en los hospitales tienen más
probabilidades de estar contaminados que los que se usan en la
El resultado de cualquier episodio está determinado por
una combinación de varios factores, entre los que se
encuentran el tipo y grado de contaminación microbiana, la
'
vía de administración y la importancia
s resistencia
del paciente.
son de particular
comunidad en general. El Informe del Servicio de Laboratorio de
Salud Pública de 1971 expresó su preocupación por la incidencia
general de contaminación en productos no estériles utilizados en
las salas de hospital (327 de 1220 muestras) y la proporción de
6.1 Tipo y grado de contaminación microbiana
Los microorganismos que contaminan los
o CFU/ml). y causan enfermedades en los pacientes
muy contaminada (18 % > 10 En 4 muestras que resultaron ser CFU/g
medicamentos
particular, la presencia de Ps. aeruginosa en el 2,7 % de las
pueden clasificarse como patógenos verdaderos o patógenos
muestras (principalmente mezclas alcalinas orales) se
oportunistas. Organismos patógenos como Clostridium tetani
consideró muy indeseable.
y Salmonella spp. Raramente ocurren en los productos, pero
cuando están presentes causan serios problemas.
Por el contrario, los medicamentos utilizados en el hogar no
solo están menos contaminados, sino que también contienen
Se han producido infecciones de heridas y varios casos
niveles más bajos de contaminantes y menos organismos
de muerte neonatal por el uso de polvos de talco que
contienen Cl. tetano _ Brotes de salmonelosis han
patógenos. Generalmente, hay menos oportunidades de
contaminación aquí porque los pacientes individuales usan cantidades más
pequeñas.
seguido
a la ingestión inadvertida de polvos tiroideos y
pancreáticos contaminados. Por otro lado, patógenos
oportunistas como Ps. aeruginosa
otros organismos
, ,Klebsiella
se aíslan
deSerratia
con
vidamás
libre
y
almacenamiento pueden ser inadecuadas y las fechas de caducidad pueden ignorarse;
frecuencia de
Sin embargo, los medicamentos en el hogar pueden acumularse y usarse
durante largos períodos de tiempo. Además, las condiciones de
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Deterioro microbiano, riesgo de infección y control de contaminación 285
medicamentos y, como su nombre indica, pueden ser
en el tiempo de vaciado gástrico. Los contaminantes en los
patógenos si se les da la oportunidad. La principal
productos tópicos pueden causar poco daño cuando se depositan
preocupación con estos organismos es que sus requisitos
sobre la piel intacta. La piel en sí misma no solo proporciona una
nutricionales simples les permiten sobrevivir en una amplia
excelente barrera mecánica, sino que pocos contaminantes
normalmente
gama de productos farmacéuticos y, por lo tanto, tienden a estar presentes
en sobreviven en competencia con su flora microbiana residente.
6
7
números elevados, quizás superiores a 10 CFU/ – 10 UFC/g o
Sin embargo, la piel dañada durante una cirugía o un traumatismo
ml. Sin embargo, es posible que el producto en sí no muestre
o en pacientes con quemaduras o úlceras por presión puede
signos visibles de contaminación. Los patógenos oportunistas
colonizarse rápidamente y posteriormente infectarse con
pueden sobrevivir en desinfectantes y soluciones antisépticas
patógenos oportunistas. Los pacientes tratados con esteroides
que normalmente se utilizan en el control de infecciones cruzadas
tópicos también son propensos a infecciones locales, en particular
en hospitales, pero que, cuando se contaminan, pueden incluso
si se usan inadvertidamente esteroides contaminados.
perpetuar la propagación de la infección. Se considera que los
pacientes hospitalizados comprometidos, es decir, pacientes
ancianos, quemados, traumatizados o inmunodeprimidos, corren
un riesgo particular de infección por estos organismos, mientras
6.3 Resistencia del paciente Un paciente
'
La resistencia de s es crucial para determinar el
resultado de una infección transmitida por medicamentos. Los
pacientes
que los pacientes sanos en la comunidad general han dado pocos motivos
para hospitalizados están más expuestos y son más
inquietud.
susceptibles a la infección que los tratados en la comunidad
La dosis crítica de microorganismos que iniciarán una
infección se desconoce en gran medida y varía no solo entre
especies sino también dentro de una misma especie. Estudios
pacientes traumatizados por cirugía o accidente pueden tener
en animales y voluntarios humanos han indicado que la dosis
infectante puede reducirse significativamente en presencia
de traumatismos o cuerpos extraños o si se acompaña de un
fármaco con acción vasoconstrictora local.
6.2 Vía de administración Como se
indicó anteriormente, los productos contaminados inyectados
general. Los recién nacidos, los ancianos, los diabéticos y los
mecanismos de defensa deteriorados. Las personas que padecen
leucemia y aquellas tratadas con inmunosupresores son las más
vulnerables a la infección; hay un caso innegable para
proporcionar todos los medicamentos en forma estéril para estos pacientes.
7 P roservación de m edicinas u
lizando agentes antimicrobianos: p rincipios b ásicos
directamente en el torrente sanguíneo o instilados en el ojo
causan los problemas más graves. Las inyecciones intratecales
y epidurales son procedimientos potencialmente peligrosos. En
7.1 Introducción Un
'
'
antimicrobiano
preservativo puede incluirse en una
la práctica, las inyecciones epidurales se administran con
formulación para minimizar el riesgo de deterioro y, preferiblemente,
frecuencia a través de un filtro bacteriano. Las soluciones
para eliminar los niveles bajos de contaminantes introducidos
inyectables y oftálmicas suelen ser soluciones sencillas y
proporcionan a los patógenos oportunistas gramnegativos
durante el almacenamiento o el uso repetido de un envase
multidosis. Sin embargo, cuando existe un bajo riesgo de
suficientes nutrientes para multiplicarse durante el
106 almacenamiento; si está contaminado, se debe esperar una
inclusión de un conservante puede ser innecesaria. Nunca se
carga biológica de UFC, así como la producción de endotoxinas.
deben agregar conservantes para enmascarar procesos de fabricación deficientes.
Los fluidos
losTPN,
pacientes
formulados
individuales,
para los
también
requisitos
pueden
nutricionales
proporcionar
de
Las propiedades de un conservante ideal están bien
reconocidas: un amplio espectro de actividad y una rápida
tasa de destrucción; selectividad al reaccionar con los
contaminantes y no con los ingredientes de la formulación; no
irritante y no tóxico para el paciente; y estable y eficaz durante
toda la vida del producto.
un soporte nutricional más que adecuado para los contaminantes
invasores. PD. aeruginosa
para
, el los
notorio
ojos,contaminante
ha causado infecciones
de las gotas
oftálmicas graves, incluida la pérdida de la vista en algunos
casos. El problema se agrava cuando el ojo se daña por el uso
inadecuado de lentes de contacto o se raspa con las uñas o los
aplicadores de cosméticos.
contaminación, como con tabletas, cápsulas y polvos secos, la
Desafortunadamente, los agentes antimicrobianos más
activos son a menudo de acción no selectiva, interactuando
El destino de los contaminantes ingeridos por vía oral en los
significativamente con los ingredientes de la formulación, así
medicamentos puede estar determinado por varios factores,
como con los pacientes y los microorganismos. Habiendo
como ocurre con los alimentos contaminados. La acidez del
excluido los agentes más tóxicos, irritantes y reactivos, los
estómago puede proporcionar una barrera eficaz, dependiendo
restantes generalmente tienen una eficacia antimicrobiana
modesta, y ningún conservante se considera ahora lo suficientemente atóxico para su
de si el medicamento se toma con el estómago vacío o lleno y también
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286 Capítulo 17
áreas altamente sensibles, por ejemplo, para inyección en
7.3 Factores que afectan la 'disponibilidad' de los
tejidos del sistema nervioso central o para uso dentro del ojo.
Varios conservantes microbiológicamente efectivos utilizados
conservantes p La mayoría de los conservantes
interactúan en solución hasta cierto punto con muchos de los
en cosméticos han causado un número significativo de casos
ingredientes de formulación comúnmente utilizados a través
de dermatitis de contacto y, por lo tanto, no se pueden usar en
de una serie de atracciones de enlaces débiles, así como con
cremas farmacéuticas. Aunque puede ser preferible una tasa
cualquier contaminante presente. Pueden formarse equilibrios
rápida de muerte, esto puede ser posible solo para soluciones
acuosas relativamente simples, como gotas para los ojos o
inestables en los que sólo una pequeña proporción del total
'
disponible
para
conservante
inactivar
relativo
el
presente es una masa microbiana
relativamente
pequeña;
la
inyecciones. Para sistemas fisicoquímicamente complejos
tasa de destrucción resultante puede ser mucho más baja de
tales como emulsiones y cremas, la inhibición del crecimiento
lo que podría anticiparse a partir del rendimiento de las
y una tasa lenta de muerte pueden ser todo lo que se puede
lograr de manera realista.
soluciones acuosas simples. Sin embargo, el conservante aún
'
no disponible ' puede contribuir a la irritación general del
Para maximizar la eficacia de los conservantes, es
esencial conocer los parámetros que influyen en la actividad
de soluto son muy altas y la Aw se reduce considerablemente,
antimicrobiana.
producto. Comúnmente se cree que cuando las concentraciones
la eficiencia de los conservantes a menudo se reduce
significativamente y pueden ser virtualmente inactivos con una
7.2 Efecto de la concentración de conservantes, la
Aw muy baja . La práctica de incluir conservantes en productos
temperatura y el tamaño del inóculo Los cambios en la
eficacia de los conservantes varían exponencialmente con
con Aw muy bajo , como tabletas y cápsulas, es desaconsejable,
los cambios en la concentración. El efecto de los cambios en
la concentración (exponente de concentración, ÿ , Capítulo
secas; si se humedecen, se echarían a perder por otros, no
ya que solo ofrece una protección mínima para las tabletas
18) varía con el tipo de agente. Por ejemplo, reducir a la
microbianos,
razones.
6
)
mitad la concentración de fenol ( ÿ = 6) produce una reducción
de 64 veces (2) en la actividad letal, mientras que una dilución
7.3.1 Efecto del pH del producto
similar para la clorhexidina ( ÿ = 2) reduce la actividad solo
2
cuatro veces
(2 se observan cambios en la actividad conservante
). También
principalmente en las moléculas unionizadas y solo tienen una
En los conservantes débilmente ácidos, la actividad reside
con cambios en la temperatura del producto, de acuerdo con el
efi cacia significativa a valores de pH donde la ionización es baja.
coeficiente de temperatura, Q 10 . Por lo tanto, una reducción de la
Así, los ácidos benzoico y sórbico (p Ka = 4,2 y 4,75,
temperatura de 30 °Csignificativamente
a 20 °C podría resultar
quintuplicado
en un factor
en el caso
respectivamente) tienen una utilidad conservante limitada por
tasa reducida de muerte para Escherichia,
encima de pH 5, mientras que los ésteres de 4( p )-
coli de fenol (Q 10el=caso
5) y 45
del -etanol
veces(Q
en10 = 45). Si tanto la
temperatura
como
la concentración
al mismo
situación
es más
compleja; sin varían
embargo,
se ha tiempo,
sugeridola
hidroxibenzoato (parabenos) con su grupo éster no ionizable y
que si una solución de clorocresol al 0,1 % ( ÿ = 6, Q 10 = 5)
efecto protector moderado incluso a niveles de pH neutro. La
elimina por completo una suspensión de E. coli
actividad de los conservantes de amonio cuaternario y la
el sustituyente hidroxilo poco ionizable (p Ka c.8,5 ) tienen un
clorhexidina reside probablemente en sus cationes; son
a los 30 °
C en 10 minutos, se necesitarían alrededor de 90
minutos para lograr un efecto similar si se almacena ay20 ° C
efectivos en productos de pH neutro. El pH de la formulación
si un ligero sobrecalentamiento durante la producción hubiera resultado en
microorganismos a los conservantes (consulte el Capítulo 18).
también puede influir directamente en la sensibilidad de los
una pérdida del 10% en la concentración de clorocresol (los demás factores
permanecieron constantes).
7.3.2 Eficiencia en sistemas multifásicos En
una formulación multifásica, como una emulsión de aceite en
agua, las moléculas conservantes se distribuirán en un
equilibrio inestable entre la fase acuosa a granel y (1) la fase
Las moléculas conservantes se agotan porque inactivan
los microorganismos y porque interactúan de forma no
'
suciedad '
específica con cantidades significativas de contaminantes
introducidos durante el uso. Esto dará como resultado una
disminución progresiva y exponencial de la eficacia del
'
'
conservante restante. Conservante
es undescribir
términoelusado
nivel para
capacidad
acumulativo de contaminación que un
oleosa por partición, (2) las micelas del tensioactivo por
solubilización, (3) los agentes de suspensión poliméricos y
otros solutos por desplazamiento competitivo del agua de
solvatación, (4) partículas y superficies del recipiente por
la formulación conservada puede tolerar antes de agotarse
tanto como para volverse ineficaz. Esto variará con el tipo de
conservante y la complejidad de la formulación.
adsorción y (5) cualquier microorganismo presente. En
general, la eficiencia general del conservante se puede
relacionar con la pequeña proporción de pre
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Deterioro microbiano, riesgo de infección y control de contaminación 287
las moléculas de servicio permanecen sin unir en la fase acuosa a
El aseguramiento de la calidad abarca, a su vez, un esquema
granel, aunque a medida que se agota se puede anticipar un
de gestión que abarca todos los procedimientos necesarios para
reequilibrio lento entre los componentes. La pérdida de moléculas
proporcionar una alta probabilidad de que un medicamento se
neutras en las fases oleosa y micelar puede verse favorecida sobre
ajuste consistentemente a una descripción de calidad específica.
las especies ionizadas, aunque se encuentra una variación
Incluye diseño y desarrollo de formulaciones (I+D), GPMP, así
considerable en la distribución entre diferentes sistemas.
como control de calidad y vigilancia posterior a la comercialización.
Dado que muchos microorganismos pueden ser peligrosos para
En vista de estas importantes reducciones potenciales en la
los pacientes o causar el deterioro de las formulaciones en
eficacia conservante, se ha realizado un esfuerzo considerable
condiciones adecuadas, es necesario realizar una evaluación del
para idear ecuaciones en las que uno podría sustituir parámetros
riesgo de contaminación para cada producto. En cada etapa de su
vida prevista, desde las materias primas hasta la administración,
del sistema derivados de diversas formas (como coeficientes de
partición, constantes de unión de polímeros y surfactantes y
se debe realizar una evaluación de riesgos y se deben desarrollar
proporciones de aceite:agua) para obtener estimaciones de los
y calcular estrategias para reducir los riesgos generales a niveles
niveles de conservantes residuales en las fases acuosas. Aunque
aceptablemente bajos. Dichas evaluaciones de riesgos se
se han obtenido algunas predicciones modestamente exitosas para
complican por las incertidumbres acerca de los peligros exactos de
sistemas de laboratorio muy simples, han demostrado tener un
infección y deterioro probables para muchos contaminantes, y por
valor práctico limitado, ya que los datos de muchos de los
las dificultades para medir su desempeño preciso en sistemas
parámetros requeridos no están disponibles para los ingredientes
complejos. Como las consecuencias del fracaso del producto y el
de grado técnico o para los sistemas comerciales más complejos.
daño al paciente serán inevitablemente graves, es habitual que las
empresas de fabricación hagan suposiciones en el peor de los
7.3.3 Efecto del envase o empaque La
casos y diseñen estrategias para cubrirlos por completo; también
disponibilidad de conservantes puede reducirse considerablemente
se abordan problemas menores. Dado que debe suponerse que
por la interacción con los materiales de empaque. Los fenólicos,
por ejemplo, impregnarán las almohadillas de goma y las tetinas
todos los microorganismos pueden ser potencialmente peligrosos
por aquellas vías de administración en las que la probabilidad de
de las inyecciones multidosis o los envases de gotas para los ojos
infección por contaminantes es alta, los medicamentos que se
y también interactuarán con los tubos flexibles de nailon para
administren por estas vías deben suministrarse en forma estéril,
cremas. Los niveles de conservantes de amonio cuaternario en las
como es el caso de productos inyectables. También se debe
formulaciones se han reducido significativamente mediante la
suponer que quienes administran medicamentos no necesariamente
adsorción en las superficies de los recipientes de plástico y vidrio.
están altamente capacitados o motivados en las técnicas de control
Los conservantes volátiles como el cloroformo se pierden tan
de la contaminación; en estas situaciones pueden incluirse
fácilmente al abrir y cerrar rutinariamente los envases que su
salvaguardas adicionales para controlar los riesgos. Esto puede
utilidad se restringe un poco a la conservación de medicamentos
incluir información detallada sobre administración y capacitación,
en envases sellados e impermeables durante el almacenamiento,
además de proporcionar una formulación de alta calidad.
con una vida útil corta una vez abiertos.
8.2 Garantía de calidad en el diseño y desarrollo de
formulaciones El riesgo de infección microbiana y
8 Garantía de calidad y control del
riesgo microbiano en medicamentos
deterioro que surge de la contaminación microbiana durante la
fabricación, el almacenamiento y el uso podría eliminarse
presentando todos los medicamentos en unidades de dosis única
8.1 Introducción Los
estériles e impermeables. Sin embargo, el alto costo de esta
fabricantes de medicamentos deben cumplir con los requisitos de
estrategia restringe su uso a situaciones donde existe un alto riesgo
su autorización de comercialización (licencia de producto) y
de infección consecuente de cualquier contaminante. Cuando el
asegurarse de que sus productos sean aptos para el uso previsto
riesgo se evalúa como mucho menor, se adoptan estrategias
en términos de seguridad, calidad y eficacia.
menos eficientes pero menos costosas. El alto riesgo de infección
cacy Por lo tanto, debe existir un sistema de gestión de calidad
por contaminantes en los medicamentos parenterales, combinado
(QMS) para que la alta dirección pueda garantizar que se cumplan
con la preocupación por la toxicidad sistémica de los conservantes,
los objetivos de calidad requeridos a través de un sistema de
exige casi siempre unidades de dosis única estériles. Con colirios
garantía de calidad (QA) diseñado de manera integral e
de uso doméstico los riesgos se perciben menores, y productos
implementado correctamente, que abarque tanto el GPMP como el
multidosis estériles con conservantes para combatir
control de calidad (QC). .
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288 Capítulo 17
se aceptan las contaminaciones previstas durante el uso; Las
encontrado en uso, se sabe que el cultivo repetido en medios
unidades estériles de dosis única son más comunes en hospitales
microbiológicos convencionales (agar nutritivo, etc.) frecuentemente
donde existe un mayor riesgo de infección. En general, se percibe
da como resultado una reducción de la virulencia de las cepas. Los
que las vías de administración oral y tópica presentan riesgos
intentos de mantener la actividad de deterioro mediante la inclusión
relativamente bajos de infección y se hace más hincapié en el
de ingredientes de formulación en medios de cultivo dan resultados
control del contenido microbiano durante la fabricación y la
variados. Algunos fabricantes han podido mantener activas las
subsiguiente protección de la formulación contra el deterioro químico
cepas de deterioro mediante el cultivo en alícuotas diluidas o sin
conservantes de formulaciones.
y fisicoquímico.
Como parte del proceso de diseño, es necesario incluir
La British Pharmacopoeia y la European Pharmacopoeia
características en la formulación y el sistema de administración que
describen una prueba conservante de desafío único que utiliza
brinden la mayor protección posible contra la contaminación
rutinariamente cuatro organismos de prueba (dos bacterias, una
microbiana y el deterioro. Debido a los posibles problemas de
levadura y un moho), ninguno de los cuales tiene un historial
toxicidad e irritación, los conservantes antimicrobianos solo deben
significativo de potencial de deterioro y que se cultivan en medios
considerarse cuando exista una clara evidencia de beneficio positivo.
convencionales. . Sin embargo, se recomienda la extensión de la
La manipulación de parámetros fisicoquímicos, como Aw , la
prueba básica en algunas situaciones, como la inclusión de una
eliminación de ingredientes especialmente
sensibles (por
ejemplo,
ingredientes
naturales
como
levadura osmotolerante si se piensa que tal deterioro durante el uso
el polvo de tragacanto, utilizado como agente espesante), la
podría ser un problema. A pesar de sus limitaciones aceptadas y las
selección de un conservante o la elección del envase pueden
indicaciones cautelosas dadas sobre lo que las pruebas podrían
contribuir individual y colectivamente de forma significativa formas
sugerir acerca de una formulación, la prueba proporciona algunos
de dosificación secas donde
indicadores básicos pero útiles de la probable estabilidad en uso.
'
medicamento. Debido a que su muy baja Aw brinda protección
Las solicitudes de licencia de producto del Reino Unido para
medicamentos conservados deben demostrar que la formulación
contra el ataque microbiano, las propiedades de vapor húmedo de
cumple al menos con los criterios de eficacia conservante de la Farmacopea Británica
los materiales de empaque requieren un examen cuidadoso.
o una prueba similar.
a la estabilidad general del
Los conservantes están destinados a ofrecer una mayor
El concepto del valor D tal como se utiliza en la tecnología de
protección contra los contaminantes microbianos ambientales. Sin
esterilización (Capítulo 21) se ha aplicado a la interpretación de las
embargo, dado que son relativamente inespecíficos en su reactividad
pruebas de provocación. La expresión de la tasa de inactivación
(ver sección 7), es difícil calcular con certeza qué proporción de
conservante agregado a todos, excepto al medicamento más simple,
microbiana en un sistema preservado en términos de un valor D
permite estimar el tiempo nominal para
estará disponible para inactivar dicha contaminación. Se han ideado
lograr un nivel proporcional prescrito de muerte. Sin embargo,
pruebas de laboratorio para desafiar el producto con una carga
surgen problemas cuando se trata de predecir el comportamiento de
biológica artificial. Tales pruebas deben formar parte de los ensayos
niveles muy bajos de supervivientes, y el método tiene tanto críticos
como defensores.
de desarrollo y estabilidad de la formulación para garantizar que es
probable que se mantenga la actividad adecuada durante toda la
vida útil del producto. Normalmente no se utilizan en el control de
8.3 Buenas prácticas de fabricación de productos
farmacéuticos (GPMP)
calidad de fabricación de rutina. Pruebas de desafío con conservantes
'
Algunos ' (eficacia conservante -
GPMP se ocupa de la fabricación de medicamentos e incluye el
pruebas de inactivación) agregan inóculos relativamente grandes
control de ingredientes, construcción de plantas, validación de
de varios cultivos de laboratorio a alícuotas del producto y determinan
procesos, producción y limpieza (consulte también el Capítulo 23).
su tasa de inactivación mediante métodos de conteo viables
(pruebas de desafío único), mientras que otros reinoculan
Los requisitos actuales de GPMP (cGPMP) se encuentran en la
sección Medicamentos y productos para el cuidado de la salud.
repetidamente a intervalos establecidos, monitoreando la eficiencia
Normas y directrices de la Agencia Reguladora (MHRA) para
de la inactivación hasta el sistema falla (prueba de desafío múltiple).
fabricantes y distribuidores de productos farmacéuticos, conocida
Esta última técnica puede dar una mejor estimación de la capacidad
como la Guía naranja (Anon 2007), y sus 20 anexos.
de conservación del sistema que el enfoque de desafío único, pero
El control de calidad es la parte del GPMP que se ocupa de la especificación,
consume mucho tiempo y es costoso.
la documentación y la evaluación de la conformidad con la especificación.
Los problemas surgen cuando se decide si el rendimiento observado
en dichas pruebas proporciona predicciones fiables de la eficacia
Con el control de calidad tradicional, se ha puesto una gran
confianza en probar muestras de productos terminados para
real en uso. Aunque los organismos de prueba deben tener alguna
determinar la calidad general de un lote. Sin embargo, esta práctica
similitud en el tipo y el potencial de deterioro de los
puede resultar en pérdidas financieras considerables si el incumplimiento es
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Deterioro microbiano, riesgo de infección y control de contaminación 289
detectado solo en esta etapa tardía, dejando las costosas
opciones de descartar o volver a trabajar el lote. Además,
algunos métodos de análisis microbiológicos tienen poca
precisión y/o exactitud. La validación puede ser compleja o
imposible, y la interpretación de los resultados puede resultar
difícil. Por ejemplo, aunque un nivel de garantía de esterilidad
a 6enviados a una esterilización terminal
un fracaso en 10 inferior
artículos
'
proceso de esterilización se considera aceptable, no se puede
pruebas
cultivo de tejidos humanos o animales, se hacen esfuerzos
considerables para excluir las líneas celulares contaminadas con
virus huésped latentes. Las directrices oficiales para limitar el riesgo
de contaminación por priones en los medicamentos exigen que los
ingredientes derivados de bovinos se obtengan de fuentes donde la
encefalopatía espongiforme bovina (EEB) no sea endémica.
Al considerar la planta de fabricación y sus alrededores desde
un punto de vista ecológico y fisiológico de los microorganismos, es
confiar en el convencional para la esterilidad de los productos
posible no solo identificar áreas donde los contaminantes pueden
terminados (como el de la Farmacopea Europea ) para encontrar un
acumularse e incluso prosperar para crear peligros para los lotes de
microbio dañado pero viable dentro de los 10 elementos,
6
independientemente
de permitir
cultivo
con del
cualquier
precisión
(Capítulo 21).
Además,sulas
pruebas
producto
final no
condiciones operativas en para desalentar tal colonización. La
evitarán y es posible que ni siquiera detecten la falla de procesamiento
facilidad para limpiar y secar el equipo a fondo es un impedimento
no autorizada aislada.
muy útil para el crecimiento. Las consideraciones de diseño deben
Ahora se acepta generalmente que una alta garantía de la calidad
producción posteriores, sino también manipular el diseño y las
incluir la eliminación de rincones y grietas oscuros (donde las
biopelículas pueden establecerse fácilmente) y la capacidad de limpiar
general del producto solo puede provenir de una especificación,
a fondo en todas las áreas. Algunos equipos más grandes ahora
control y seguimiento detallados de todas las etapas que contribuyen
tienen sistemas de limpieza en el lugar (CIP) y esterilización en el
al proceso de fabricación.
lugar (SIP) instalados para mejorar las capacidades de
Entonces se pueden tomar decisiones más realistas sobre la
descontaminación.
conformidad con la especificación usando información de todos
parámetros relevantes (método de liberación paramétrica), no solo
Puede ser necesario incluir pasos intermedios dentro del
de los resultados de pruebas selectivas de productos terminados. Por
procesamiento para reducir la carga biológica y mejorar la eficiencia
lo tanto, se lograría una estimación más realista de la calidad
de los ciclos de esterilización letal, o para evitar que el conservante
microbiana de un lote de tabletas a partir del conocimiento de
se inunde en un medicamento no estéril después de la fabricación.
parámetros específicos (como la carga biológica microbiana de los
Algunos de los productos derivados de la biotecnología más nuevos
materiales de partida, los registros de temperatura de los hornos de
y frágiles pueden incluir etapas de procesamiento cromatográfico y/o
secado de gránulos, el nivel de humedad de los gránulos secos ,
de ultrafiltración para garantizar reducciones adecuadas de los niveles
datos de compactación, registros de validación para la máquina de
de contaminación viral en lugar de los ciclos de esterilización
sellado de tiras de aluminio y niveles microbianos en las tabletas
convencionales.
terminadas), que solo del contenido de contaminantes de las tabletas
terminadas. De manera similar, la liberación paramétrica ahora se
En un ejercicio de validación, debe demostrarse que cada etapa
del sistema es capaz de proporcionar el grado de eficiencia previsto
acepta como una alternativa operativa a las pruebas de esterilidad de
dentro de los límites de variación para los que fue diseñado. Los
rutina para la liberación de lotes de algunos productos estériles
aspectos de deterioro microbiano de la validación del proceso pueden
terminados. A través de la liberación paramétrica el fabricante puede
incluir el examen del sistema de limpieza para determinar su
brindar seguridad de que el producto es de la calidad estipulada, con
capacidad para eliminar la contaminación introducida deliberadamente.
base en la evidencia de la validación exitosa del proceso de
La eliminación cromatográfica de contaminantes víricos se validaría
fabricación y la revisión de la documentación sobre el seguimiento
determinando la reducción logarítmica alcanzable frente a un título
del proceso realizado durante la fabricación. Los evaluadores
conocido de partículas víricas añadidas.
farmacéuticos, junto con los inspectores de GMP, otorgan, rechazan
o retiran la autorización para la liberación paramétrica; los requisitos
se detallan en el Anexo 17 de la Guía Naranja 2007.
8.4 P rocedimientos de control de calidad
Si bien existe un acuerdo general sobre la necesidad de
controlar los niveles microbianos totales en los medicamentos
Puede ser necesario excluir ciertos contaminantes indeseables
no estériles y de excluir ciertas especies que anteriormente
de los materiales de partida, como los anuncios de seudomonas del
resultaron problemáticas, la precisión y exactitud de los métodos
gel de hidróxido de aluminio a granel, o incluir alguna forma de
actuales para contar (o incluso detectar) algunos los microbios
pretratamiento para reducir sus biocargas por irradiación, como la
en productos complejos son pobres. Los patógenos, presentes
cáscara de ispágula, materiales a base de hierbas y especias. Para
en cantidades bajas ya menudo dañados por el procesamiento,
medicamentos derivados de la biotecnología producidos en
pueden ser muy difíciles de aislar. Productos que muestran deterioro activo
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290 Capítulo 17
puede producir recuentos viables sorprendentemente bajos en las pruebas.
Aunque en la actualidad su uso no es generalizado, los métodos
Aunque esté presente en grandes cantidades, un organismo en
prometedores incluyen la impedancia eléctrica, el uso de tintes
'
vital '
fluorescentes y epif uorescencia, y el uso de colorantes.
particular puede no ser ni patógeno ni el principal agente de
deterioro, pero puede ser relativamente inerte, por ejemplo, esporas
Avances considerables en la sensibilidad de los métodos para
no germinadas o un contaminante secundario que ha superado al
estimar el ATP microbiano usando luciferasa ahora permiten la
agente de deterioro iniciador. El crecimiento desigualmente
estimación de biocargas extremadamente bajas. El desarrollo
distribuido en formulaciones viscosas presentará serios problemas
reciente de dispositivos de escaneo láser altamente sensibles para
de muestreo. El tipo de medio de cultivo (incluso diferentes lotes del
detectar bacterias marcadas de diversas formas con sondas
mismo medio) y las condiciones de recuperación e incubación
fluorescentes selectivas permite la detección aparente incluso de
pueden influir significativamente en los recuentos viables obtenidos
células individuales.
de los productos.
Los niveles de endotoxinas (pirógenos) en productos parenterales
Un problema no resuelto se refiere al momento del muestreo.
y similares deben ser extremadamente bajos para evitar un shock
endotóxico grave durante la administración (Capítulo 22).
Los niveles bajos de pseudomonas poco después de la fabricación
pueden no constituir un riesgo de deterioro si se controla su
Anteriormente, esto se verificaba inyectando conejos y observando
crecimiento. Sin embargo, si no se controlan, los niveles altos bien
cualquier respuesta febril. La mayoría de las determinaciones ahora
pueden iniciar el deterioro.
se realizan utilizando la prueba de Limulus en la que un lisado de
La Farmacopea Europea ha introducido estándares microbianos
amebocitos del cangrejo herradura ( Limulus polyphemus ) reacciona
tanto cuantitativos como cualitativos para no
específicamente con lipopolisacáridos microbianos para dar un gel
medicamentos estériles, que pueden ser exigibles en algunos
y opacidad incluso a diluciones muy altas. Una variante de la prueba
estados miembros. Prescribe niveles microbianos totales máximos
que usa un sustrato cromogénico da un punto final coloreado que
variables y la exclusión de especies particulares de acuerdo con las
puede detectarse espectroscópicamente. Se están desarrollando
vías de administración. La Farmacopea Británica ahora ha incluido
pruebas de cultivo de tejidos en las que se mide directamente la
estas pruebas, pero sugiere que deben usarse para ayudar a validar
capacidad de las endotoxinas para inducir la liberación de citoquinas.
los procedimientos de procesamiento de GPMP y no como
En la industria alimentaria se han desarrollado métodos
estándares de conformidad para las pruebas de rutina del producto
sofisticados y muy sensibles para detectar muchas otras toxinas
final. Así, para que un medicamento se administre por vía oral, el
microbianas. Por ejemplo, la detección de aflatoxinas en materiales
recuento viable total (TVC)
no debe ser mas de 10
herbales, semillas y sus aceites se realiza mediante extracción con
3
bacterias aeróbicas o 10
2
solvente, adsorción en columnas que contienen anticuerpos
hongos por gramo o mililitro de producto, y debe haber ausencia de
selectivos para la toxina y detección por exposición a luz ultravioleta.
Escherichia coli . Se pueden permitir niveles más altos si el producto
contiene materias primas de origen natural, como en el caso de los
productos a base de hierbas en los que el TVC 5
no debe exceder de 10
bacterias aeróbicas, 104 hongos y 10
Aunque sería inusual probar signos de deterioro fisicoquímico o
químico activo de los productos como parte de los procedimientos
3
de control de calidad de rutina del producto, esto puede ser
Enterobacterias y Gram - negativas, con ausencia de E.coli / gramo
necesario ocasionalmente para examinar un incidente de falla
o mililitro y Salmonella / 10 gramo o mililitro.
anticipada del producto, o durante el desarrollo de la formulación.
Muchos de los metabolitos volátiles y de sabor desagradable
La mayoría de los fabricantes realizan pruebas periódicas en
generados durante el deterioro activo son fácilmente evidentes. Su
sus productos para los recuentos microbianos totales y la presencia
caracterización por cromatografía líquida de alta resolución o
de microorganismos problemáticos conocidos; por lo general, se
cromatografía de gases se puede utilizar para distinguir el deterioro
utilizan para la confirmación interna de la eficacia continua.
microbiano de otros, no
eficiencia de sus sistemas cGPMP, en lugar de como pruebas
deterioro biológico. El deterioro a menudo da como resultado cambios
convencionales de conformidad del producto final. La fluctuación en
fisicoquímicos que pueden controlarse mediante métodos convencionales.
los valores, o la aparición de especies específicas e inusuales,
Por lo tanto, el deterioro de la emulsión se puede seguir mediante el control
pueden advertir sobre defectos en los procedimientos y problemas
de los cambios en las tasas de formación de crema, los cambios de pH, la
inminentes.
sedimentación de partículas y la viscosidad.
Para reducir los costos de las pruebas y acortar los períodos de
8.5 Vigilancia posterior a la
cuarentena, existe un interés considerable en las alternativas
automatizadas a los métodos de prueba convencionales para la
comercialización A pesar de un amplio desarrollo y un
detección y determinación de microorganismos.
riguroso cumplimiento de los procedimientos, es imposible garantizar que un medi
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Deterioro microbiano, riesgo de infección y control de contaminación 291
el cine nunca fallará bajo los duros abusos de la vida real
condiciones. Un sistema de garantía de calidad adecuado debe
11 Referencias y lecturas adicionales
incluir procedimientos para monitorear el desempeño en uso y para
responder a las quejas de los clientes. Estos deben ser seguidos
Alejandro , RG , wilson , fiscal de distrito y davidson , AG (1997) Investigación
meticulosamente en gran detalle para decidir si los esquemas
de la Agencia de Control de Medicamentos sobre la calidad microbiana
cuidadosamente construidos e implementados para la seguridad del
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producto requieren modificación para evitar que el incidente se repita.
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infectadas. Pharm J , 252
fabricantes
Anon
Normas y farmacéuticos
orientación para
Londres.
y Distribuidores . Prensa farmacéutica
Indudablemente, la prevención es mejor que la cura para minimizar
el riesgo de infecciones transmitidas por medicamentos. En la
fabricación, deben observarse los principios de GMP y deben
incorporarse medidas de control en todas las etapas. Por lo tanto,
las pruebas iniciales de estabilidad deben mostrar que la formulación
propuesta puede soportar un desafío microbiano apropiado; las
materias primas de un proveedor autorizado deben cumplir con las
especificaciones microbianas internas; las condiciones ambientales
apropiadas para el proceso de producción deben estar sujetas a un
control microbiológico periódico; y finalmente, el análisis del producto
final debe indicar que el producto es microbiológicamente adecuado
para su uso previsto y cumple con los estándares internos e
internacionales aceptados.
,
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,
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Baines ,A. (2000) Pruebas de endotoxinas. En: Manual de Control
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Con base en el conocimiento actual, los contaminantes, en virtud
de su tipo o número, no deberían representar un peligro potencial
para la salud de los pacientes cuando se usan.
La contaminación durante el uso es menos fácil de controlar.
Las medidas exitosas en la farmacia hospitalaria han incluido el
envasado de productos en unidades individuales, desalentando así
el uso de envases multidosis. El envasado unitario (una dosis por
paciente) tiene claras ventajas, pero las limitaciones económicas
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desuministro
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493
Jagua
Med
– 495
destilada
Microbiol
. tho
, 9,
han impedido que se lleve a cabo este procedimiento deseable. En
última instancia, el enfoque más fructífero es a través de la formación
y educación de los pacientes y el personal del hospital, de modo que
los medicamentos se utilicen únicamente para el fin previsto. La
tarea de implementar este enfoque recae inevitablemente en los
farmacéuticos clínicos y comunitarios del futuro.
10 Reconocimiento
Agradecemos a Edgar Beveridge quien contribuyó con un capítulo
sobre deterioro y conservación en ediciones anteriores de este libro.
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