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COVID

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Infección por coronavirus SARS-CoV-2
(COVID-19)
Ilduara Pintos Pascual • Antonio Lalueza Blanco
José Loureiro Amigo • Pablo Gómez-Porro Sánchez
Natalia Martos Gisbert • Irene Sánchez Vadillo • Sergio Sevilla-Ribota
Silvia Pérez Trigo • Alberto Touza Fernández • Álex Bataller Torralba
Jara Valtueña Santamaría • Eduardo Franco Díez
1. Fisiopatología, epidemiología
y transmisión .............................................
2. Población y factores de riesgo ...............
3. Manifestaciones clínicas y evolución ....
4. Diagnóstico, estudio
de contactos e inmunidad........................
5. Tratamiento ................................................
1
3
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1. FISIOPATOLOGÍA, EPIDEMIOLOGÍA
Y TRANSMISIÓN
Introducción
El SARS-CoV-2 es un virus emergente responsable
de la enfermedad conocida como COVID-19 (Coronavirus Disease 2019). Se identificó por primera vez en
diciembre de 2019 en la ciudad de Wuhan (China) tras
la comunicación de varios casos graves de neumonía.
En este momento se desconoce cuál es el reservorio
natural y el posible transmisor del virus a los humanos, puesto que no se ha podido detectar en ningún
animal vinculado con el momento y el lugar de origen de la pandemia. El virus más cercano es el Bat
CoV RATG13 (de murciélagos, que albergan gran diversidad de coronavirus). Por esta razón, la hipótesis
más aceptada actualmente sobre el origen ancestral
del SARS-CoV-2 es que un virus de murciélago haya
podido evolucionar a través de hospedadores intermediarios.
Microbiología y fisiopatología
Es el séptimo coronavirus aislado capaz de provocar infecciones en humanos. Estructuralmente, los
coronavirus son virus esféricos con envuelta y con-
tienen ARN monocatenario de polaridad positiva. El
genoma del virus codifica 4 proteínas estructurales:
la proteína S (spike), la proteína E (envelope), la proteína M (membrane) y la proteína N (nucleocapsid).
La proteína S contiene el dominio de unión al receptor celular: el SARS-CoV-2 penetra en la célula empleando como receptor a la enzima convertidora de
angiotensina 2 (ACE-2), y en la internalización del
virus participa también otra proteína denominada
serin-proteasa transmembrana tipo 2 (TMPRSS2).
ACE-2 está presente fundamentalmente en el riñón,
los pulmones (sobre todo en los neumocitos tipo II) y
el corazón.
La función de la ACE-2 es la trasformación de la
angiotensina I en angiotensina 1-9 y de la angiotensina II en angiotensina 1-7. Estos productos finales
tienen efectos vasodilatadores, antifibrosis, antiinflamatorios y favorecen la natriuresis. Por lo tanto, contrarregulan la acción de la angiotensina II. La enzima
convertidora de la angiotensina (ACE), en cambio,
transforma la angiotensina I en angiotensina II, con
efecto vasoconstrictor, proinflamatorio y de retención
de sodio. Los casos graves de COVID-19 presentan niveles de angiotensina II muy elevados (como la ACE2 está ocupada por el virus, predomina la acción de la
ACE “normal”). El nivel de angiotensina II se ha correlacionado con la carga viral de SARS-CoV-2 y el daño
pulmonar. A pesar de la unión a este receptor, no está
esclarecido el papel de los IECA ni de los ARA-II como
factor de riesgo o factor protector.
La infección por SARS-CoV-2 activa el sistema inmune innato generando una respuesta excesiva que
podría estar relacionada con una mayor lesión pulmonar y peor evolución clínica. Se produce una activación de macrófagos y granulocitos y conduciría
a la liberación masiva de citoquinas pro-inflamatorias, destacando la IL-6. Este síndrome de liberación
de citoquinas (también conocido como “tormenta de
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citoquinas”) se ha asociado al síndrome de distrés
respiratorio del adulto (SDRA). Además, la activación
excesiva del sistema inmune innato ocasiona daño
microvascular y activa el sistema de coagulación
e inhibición de la fibrinólisis. La coagulación intravascular diseminada (CID) conduce a trastornos generalizados de la microcirculación que contribuyen a
la situación de fallo multiorgánico. Se ha observado
que los niveles de dímero D y fibrinógeno son mayores que en población general y que los pacientes más
graves presentan niveles más altos de dímero
D. Estos hallazgos apoyan la teoría del desarrollo
de una coagulopatía de consumo en infecciones por
SARS-CoV-2, y que cuando ésta ocurre empeora el
pronóstico.
Se han observado también alteración de las plaquetas por varias vías: daño indirecto mediante invasión de las células madre hematopoyéticas de la médula ósea o daño directo mediante la activación del
complemento. Además, la inflamación producida en el
pulmón, junto con la hipoxia de los casos con neumonía, causa agregación plaquetaria y trombosis, con
un aumento de consumo de las plaquetas. Todos estos factores contribuyen a desencadenar el estado de
hipercoagulabilidad que se observa en los casos de
COVID-19.
En series de autopsias se ha observado la presencia de RNA viral en riñones, hígado, corazón, cerebro
y sangre, además del tracto respiratorio. Esto sugiere
que el virus se disemina de forma sistémica, pero se
desconoce si la lesión en estos órganos se debe a la
acción directa del virus.
Mecanismos de transmisión
La vía de transmisión más importante es a través
de las secreciones de personas infectadas, principalmente por contacto directo con gotas respiratorias
de más de 5 micras y las manos o fómites contaminados con las secreciones después del contacto con
la mucosa de la boca, nariz y ojos. La permanencia del
SARS-CoV-2 viable en superficies depende del material; se detecta hasta 3 horas en papel (incluidos pañuelos de papel), 1-2 días en madera, ropa o vidrio, y
más de 4 días en acero, plástico, billetes y mascarillas
quirúrgicas.
El SARS-CoV-2 podría ser viable hasta 3 horas en
aerosoles. La transmisión aérea podría ser posible en
circunstancias y lugares específicos en que se efectúan procedimientos o se administran tratamientos
que pueden generar aerosoles (intubación endotraqueal, broncoscopia, aspiración abierta, nebulización
de fármacos, ventilación manual, giro del paciente a
decúbito prono, desconexión del paciente de un ventilador, ventilación no invasiva, traqueostomía y reanimación cardiopulmonar). Existen algunas publicaciones sobre posible trasmisión aérea comunitaria en
lugares cerrados, abarrotados y con poca ventilación,
aunque se requieren más estudios sobre la transmisión aérea.
Aunque se ha detectado virus infectivo en heces
de personas enfermas, la trasmisión a través de heces es otra hipótesis para la cual no existe evidencia
hasta el momento.
La transmisión de la madre al hijo se produce por
el contacto estrecho. La transmisión vertical es poco
probable, aunque se han observado algunos casos,
por lo que se considera posible. La OMS recomienda
la lactancia exclusiva los primeros 6 meses de vida
incluso en el caso de que la madre presente la infección activa.
Transmisión sexual: no se ha demostrado la
viabilidad del virus en semen.
Animales: los hurones, felinos, visones y los
hámster son susceptibles a la infección y pueden desarrollar la enfermedad; los perros también pero en mucha menor medida. No obstante, no parece que la enfermedad en animales
tenga una gran contribución en la epidemia.
El SARS-CoV-2 se inactiva con lejía en concentraciones de 1:49 y 1:99, etanol al 70%, povidona yodada,
clorhexidina y solución de jabón líquido. Se ha demostrado la termolabilidad del virus in vitro. Sin embargo,
se mantiene estable sin modificaciones a distintas
condiciones de pH.
Periodo de incubación y periodo infectivo
La mediana de periodo de incubación es 5-6 días,
con un rango de 1 a 14 días. Sobre los casos detectados en estudios exhaustivos de contactos, actualmente se considera que la transmisión de la infección
comienza 1-2 días antes del inicio de síntomas. Se
estima que alrededor de la mitad de los contagios se
producen a partir de individuos presintomáticos. Se
desconoce si la intensidad de la transmisión a partir
de personas asintomáticas será igual que a partir de
personas con síntomas, dado que la carga viral detectada en los casos asintomáticos es similar a la de los
casos sintomáticos. En pacientes que tienen un curso
leve de infección, el pico de la carga viral ocurre durante los primeros 5-6 días y prácticamente desaparece al día 10. En personas con un curso clínico más
grave la carga viral es de hasta 60 veces mayor que
las que tienen un curso más leve y la carga viral elevada puede ser más duradera. La persistencia de positividad en la prueba PCR no implica necesariamente
infecciosidad. El tiempo medio de negativización de la
PCR es de unos 21 días, lo que excede en dos semanas el periodo de transmisibilidad máximo observado
(ver figura 1).
Transmisión en personal sanitario
En Italia, se estimó que un 20% de los trabajadores
sanitarios se habían infectado en un mes. En España,
Infección por coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19)
Detección RNA
3
PCR asintomáticos-leves
PCR graves-críticos
Ab
Detección anticuerpos
IgM
IgG
Detección RNA mediante PCR
Ac totales (Ab)
IgM
IgG
Asintomático/leve
Grave/crítico
E -6 -5 -4 -3 -2 -1
IS
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 1 12 13 14 15 16 17 18 19 2021 22 23 24 25 26 27 28 29 30
Muy transmisible
Poco transmisible
No transmisible
F
igura 1. Periodos medios de transmisibilidad según la gravedad de los casos de COVID -19 y periodos de detección de
RNA de SARS-CoV-2 mediante PCR y de anticuerpos mediante técnicas serológicas. Fuente: Ministerio de Sanidad.
desde el inicio de la alerta hasta el 10 de mayo se notificó que el 24% del total de los casos eran sanitarios.
El 75% fueron mujeres y la mediana de edad fue de 46
años. Un 10% requirieron hospitalización, el 16% desarrolló neumonía, un 1% ingresó en UCI y 0,1% fallecieron (52 personas). Los hombres presentaron una
mayor prevalencia de neumonía, mayor porcentaje
de hospitalización, ingreso en UCI y ventilación mecánica que las mujeres. El contagio podría atribuirse a
diversos factores: el desconocimiento de la transmisión a partir de casos asintomáticos, escasa protección por desabastecimiento de equipos y trasmisión
comunitaria sostenida.
Transmisión en el trabajo y vulnerabilidad social
Uno de los entornos donde se produce mayor
transmisión de SARS-CoV-2 son los entornos laborales cerrados y las actividades que suponen una mayor
cantidad de contactos interpersonales. La evidencia
disponible pone de manifiesto que la pandemia no
afecta a todos los colectivos por igual e ilustra la retroalimentación entre la pandemia y la vulnerabilidad
social. Son factores de riesgo:
Los empleos que se ejercen de manera presencial por una mayor exposición y la dificultad para seguir las medidas de prevención en
los entornos y condiciones laborales precarias.
Las viviendas colectivas con situaciones de hacinamiento.
Una situación económica precaria dificulta el
acceso a material de prevención e higiene y temor a perder las escasas fuentes de ingresos.
Transmisión en residencias de mayores
En los brotes detectados en residencias de mayores las tasas de ataque secundario son muy elevadas.
La mortalidad es muy elevada entre los residentes
y sus visitantes (generalmente de edad avanzada),
mientras que los trabajadores en general tienen un
curso leve. La proporción de fallecimientos de los casos COVID-19 en residencias de ancianos ha sido en
su mayoría superior al 50%. Son factores que contribuyen a la extrema vulnerabilidad de estos centros,
además de la edad y comorbilidades: los menores
recursos diagnósticos con los que cuentan, la alta
carga de trabajo, la falta de preparación del personal en cuanto a medidas de prevención y control de
la infección, la movilidad de los trabajadores de una
residencia a otra y el número de bajas en los trabajadores por enfermedad, que implica una mayor carga
de trabajo a los presentes con el consiguiente riesgo.
La transmisión a partir de asintomáticos o presintomáticos podría ser aún mayor en estos entornos, ya
que la detección de síntomas en los mayores es especialmente compleja.
2. POBLACIÓN
Y FACTORES DE RIESGO
Población y letalidad
La mediana de edad de los pacientes infectados
es de 50 años, con un leve predominio de varones.
En España la franja de edad más afectada ha sido la
comprendida entre 50 y 59 años siendo el 55% del
total de casos mujeres. En el subgrupo de pacientes
que requieren ingreso hospitalario, aumenta significativamente el porcentaje de varones (55%), siendo
especialmente elevado en UCI (70%). Asimismo, los
pacientes ingresados son más mayores.
En torno al 80% presenta sintomatología leve,
mientras un 20% presenta cuadros graves de neumonía con insuficiencia respiratoria y precisa hospitalización. De éstos, en torno a un 5% precisan ingreso en
UCI. La mortalidad en UCI se sitúa en el 50%, mientras
que en los casos leves la mortalidad es mínima.
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AMIR OPE
La mortalidad es muy variable de unos países a
otros en función, entre otros factores, del número de
pacientes diagnosticados y de si se trata de casos
identificados en la comunidad o solo en el ámbito
hospitalario, situándose en el 2-7%. La mortalidad es
mayor a partir de los 60 años, llegando hasta el 15%
en pacientes por encima de los 80 años. En España, la
letalidad observada (calculada sobre los casos confirmados) es del 4% y la estimada del 0,8% (a partir
del estudio de seroprevalencia). La mayor mortalidad
se concentra por encima de los 70 años. El 40% de los
fallecidos se encontraban en la franja de edad entre
80 y 89 años.
Tras el 10 de mayo (después de la entrada en vigor de la nueva Estrategia de Vigilancia y Control en la
fase de transición de la pandemia), al diagnosticarse
más proporción de casos asintomáticos o poco sintomáticos y presentar una edad más joven (mediana 39
años), requirieron hospitalización un 5,1%, un 0,4% en
UCI y un 0,7% han fallecido.
Comorbilidad y factores de riesgo
Hasta un 70% de los infectados no presentan enfermedad previa alguna. No obstante, cuantas más
comorbilidades presente una persona, mayor será su
riesgo de padecer enfermedad grave por COVID-19.
Son factores de riesgo:
Edad >65 años.
El sexo masculino es un factor de riesgo de enfermedad grave, de progresión de la enfermedad, de necesidad de ventilación mecánica y de
aumento de la mortalidad.
Enfermedades cardiovasculares e HTA: se
ha observado que los tratamientos con IECA y
ARA II aumentan la expresión y actividad de la
ACE-2. Esto podría explicar la hipótesis de una
mayor predisposición de estas personas a infectarse por SARS-CoV-2, aunque esto aún no
se conoce con seguridad.
Diabetes mellitus.
Obesidad: la obesidad se asocia con otras comorbilidades y con una mayor predisposición
a los fenómenos tromboembólicos. Esto puede
contribuir a que sea un factor de riesgo de infección por COVID-19, de ingreso en UCI, de necesidad de ventilación mecánica invasiva y de
mortalidad.
Enfermedades pulmonares crónicas: la representación de personas con EPOC o asma
con COVID-19 en relación con la prevalencia
poblacional es llamativamente baja. Sin embargo, el EPOC está asociado a un peor curso
clínico y una mayor mortalidad por COVID-19.
Grupo sanguíneo A: el grupo sanguíneo O parece protector.
Tabaquismo.
Cáncer.
Inmunodepresión: en personas con tratamiento crónico con corticoides se ha observado que la infección se puede manifestar con
sintomatología atípica. Sin embargo, aunque
los pacientes inmunodeprimidos tras trasplante de órgano sólido pueden ser más susceptibles a infección por SARS-CoV-2, el efecto antiinflamatorio de la inmunosupresión
puede disminuir la expresión clínica de la
enfermedad. La ciclosporina y el tacrolimus,
los fármacos más utilizados como inmunosupresores en estos pacientes, reducen la producción de IL-2 e IL-17.
Embarazo: las mujeres embarazadas experimentan cambios fisiológicos e inmunológicos
que les hacen más susceptibles a cualquier infección viral y bacteriana.
3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Y EVOLUCIÓN
La enfermedad consta de dos fases, una fase de
replicación viral en los primeros días, y una fase inflamatoria que aparece a partir del 8.º-10.º día. Los
pacientes que desarrollan neumonía comienzan con
disnea entre 5-10 días después del comienzo de los
síntomas. De aparecer el SDRA, sucede a una mediana de 8-14 días desde el comienzo de los síntomas.
En caso de fallecimiento sucede a las 2-8 semanas
del inicio de síntomas. El tiempo medio desde el inicio
de síntomas hasta la recuperación es de 2 semanas
cuando la enfermedad es leve, y 3-6 semanas cuando
la enfermedad ha sido grave.
Asintomáticos
Conocer la proporción de personas infectadas con
un curso asintomático es complejo. En función los
casos testados, puede variar entre un 1% y hasta un
50%. En el estudio de seroprevalencia de España se
calculó que un 33% de los casos eran asintomáticos.
Algunos estudios muestran que los casos asintomáticos son más frecuentes en niños. En la segunda ola,
aproximadamente la mitad de los casos no presentó
síntomas y casi un 40% no refería contacto conocido
con un caso diagnosticado de COVID-19.
Sintomatología
Los síntomas y signos más frecuentes en España fueron: fiebre (69%), tos (68%), dolor de garganta,
disnea, escalofríos, vómitos, diarrea y otros síntomas
respiratorios. Además, otros síntomas frecuentes son
la cefalea, mialgias o artralgias, la anorexia y congestión conjuntival. La frecuencia con la que presentan la
Infección por coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19)
hiposmia-anosmia y la hipogeusia-disgeusia están
descritas entre el 5% y el 65% de los casos según las
series, siendo en muchos casos el primer síntoma o
el único síntoma. En la exploración física, destaca la
auscultación de crepitantes secos en bases y campos medios (ver Tabla 1).
Complicaciones
SDRA: es la complicación más grave, principal
causante de mortalidad.
Tromboembólicas arteriales y venosas: lo
más frecuente es la trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar (frecuente).
Ictus isquémico: entre el 1-5% de los pacientes COVID-19 sufre un ictus isquémico. Existe evidencia que indica que los pacientes con
COVID-19 tienen mayor riesgo de sufrir esta
patología, incluso en pacientes <50 años sin
factores de riesgo. La tormenta de citoquinas
y el estado inflamatorio son capaces de activar
la cascada de coagulación produciendo trombos endoluminales. Tal y como ocurre en otras
infecciones y/o enfermedades inflamatorias, el
estado inflamatorio puede contribuir a la desestabilización de una placa de ateroma.
Otras manifestaciones neurológicas menos
frecuentes: meningoencefalitis (se diagnostica identificando el SARSCoV-2 en LCR con una
RT-PCR) o por mecanismo disinmune: GuillainBarré, mielitis.
Polineuromiopatía del enfermo crítico: los pacientes con COVID-19 que ingresan en la UCI
sufren con frecuencia una tetraparesia flácida
con arreflexia como consecuencia del daño del
nervio periférico y del músculo. El EMG revela
una polineuropatía axonal. Se produce como
consecuencia del estrés metabólico, puesto
que es más frecuente en pacientes que reciben
tratamiento con corticoides, antibioterapia y
que presentan alteraciones metabólicas graves. Es más probable cuanto más prolongado
sea el ingreso.
Síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico vinculado a SARS-CoV-2 (SIM-Peds,
PIMS, o MIS-C): se ha descrito un cuadro de
inflamación generalizada y shock en la edad
pediátrica (típicamente en escolares mayores
y adolescentes) que puede aparecer de 3 a 5
semanas tras una infección por SARS-CoV-2.
Inicialmente se habían encontrado similitudes
con la enfermedad de Kawasaki y con el shock
tóxico. Estos niños presentan generalmente
fiebre, elevación de reactantes de fase aguda
(PCR), afectación gastrointestinal (diarrea, dolor abdominal), afectación cardiaca (disfunción
miocárdica, elevación de troponinas y NT-proBNP, pericarditis, y/o alteraciones coronarias),
coagulopatía (incluida elevación de D-dímeros),
exantema o conjuntivitis, y shock o hipotensión
marcada. Requiere haber descartado otras
causas posibles de shock. El abordaje terapéutico actual se basa en tratamiento de soporte
hemodinámico que precise, inmunoglobulinas
intravenosas y corticoides sistémicos.
Manifestaciones cardiacas: SARS-CoV-2 puede
producir miocarditis, que habitualmente pasa
desapercibida clínicamente. Por otra parte, es
frecuente que los pacientes con COVID-19 pre-
Tabla 1. Síntomas con alto valor predictivo
SÍNTOMAS CON ALTO VALOR PREDICTIVO
Síntomas tipo A (síntomas del tracto respiratorio bajo,
de inicio agudo):
• Tos seca o productiva
• Dificultad respiratoria sin otra causa que lo justifique
Síntomas tipo B (alto valor predictivo):
• Fiebre (T.ª ≥38 ºC) o febrícula (T.ª ≥37,5 ºC)
con/sin escalofríos
• Milagias/artromialgias
• Astenia
• Cefalea
• Pérdida del gusto u olfato (hiposmia-anosmia, hipogeusiadisgeusia)
ALTA SOSPECHA
• Cualquier síntoma tipo A con/sin otros síntomas tipo B o C
• ≥2 síntomas tipo B con/sin otros del tipo C
• ≥3 síntomas tipo C
5
SÍNTOMAS SIN VALOR PREDICTIVO
Síntomas tipo C (menos valor predictivo):
• Dolor de garganta
• Síntomas intestinales (náuseas o vómitos, diarrea)
• Síntomas nasales (congestión, secreción nasal,
estornudos)
• Síntomas oculares (congestión conjuntival, sensación
de cuerpo extraño, sequedad ocular)
BAJA SOSPECHA
• Cualquier síntoma tipo C como síntoma único
o combinados
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senten, durante la infección y los meses posteriores, taquicardia sinusal inapropiada (se
piensa que por desarrollo de disautonomía).
Manifestaciones del aparato digestivo: el receptor ACE-2 se encuentra altamente expresado en las células epiteliales intestinales, mayoritariamente en el intestino delgado. También
se encuentra en las células epiteliales de las
glándulas de estómago, duodeno y recto. Ello
explicaría la sintomatología digestiva de los
pacientes, así como la presencia de ARN de
SARS-CoV-2 en heces (PCR en heces), lo que
plantea una vía de transmisión fecal-oral. El
SARS-CoV-2 puede perdurar días en las heces
después de la eliminación del virus de las vías
respiratorias. Los síntomas digestivos reportados más frecuentes son anorexia, diarrea
(al inicio del cuadro o durante su evolución,
de curso leve y habitualmente sin deshidratación), náuseas y vómitos. En menor medida,
también dolor abdominal y sangrado digestivo.
Aparte de las manifestaciones gastrointestinales, los pacientes presentan frecuentemente
daño hepático (elevaciones de ALT y AST y un
leve aumento de bilirrubina). La mayoría son
leves y transitorias, relevancia clínica. El mecanismo por el cual el virus SARS-CoV-2 causa
daño hepático es desconocido; se postulan las
siguientes hipótesis: daño hepático directo (sobre colangiocitos, que expresan ACE-2), daño
por la respuesta inflamatoria sistémica, daño
hipóxico-isquémico (en pacientes críticos), y
toxicidad medicamentosa (lopinavirritonavir,
remdesivir y tocilizumab; se debe monitorizar
la bioquímica hepática en pacientes tratados
con estos fármacos).
Manifestaciones dermatológicas: se han observado manifestaciones muy variadas. Las
lesiones cutáneas tienden a aparecen tardíamente, 1-2 meses después del contacto con el
virus, tras haber pasado la enfermedad, por lo
que la mayoría de los pacientes tienen ya PCR
negativa y buen estado general. Las lesiones
más frecuentes son:
• Lesiones tipo perniosis (sabañones), en
manos y pies: más frecuentes en niños y
adolescentes sin otros síntomas.
• Lesiones varicela-like.
• Lesiones urticariformes.
• Lesiones tipo vasculitis.
• Edema en partes acras.
Se postula como fisiopatología subyacente una
microangiopatía causada por el SARS-CoV-2,
que induce daño endotelial ocasionando un
aumento de permeabilidad vascular, edema y
extravasación hemática.
Manifestaciones oftalmológicas: los pacientes
infectados con SARS-CoV-2 pueden presentar
síntomas de conjuntivitis, que incluyen enrojecimiento ocular, irritación ocular, sensación de
cuerpo extraño, lagrimeo y quemosis (edema
en la conjuntiva bulbar). Son más frecuentes
en pacientes con síntomas sistémicos graves
de COVID-19, aunque en ocasiones pueden
presentarse como síntoma inicial de la enfermedad. Por otra parte, se han documentado
causticaciones por salpicadura al ojo con gel
hidroalcohólico (utilizado para la higiene de
manos en el contexto pandémico), que pueden
ser graves.
Infecciones secundarias: son raras, pero se
han descrito en algunas series.
Reinfecciones y recurrencias
Muchos pacientes refieren clínica prolongada y
periodos libres de síntomas tras los cuales vuelven a
experimentar la misma clínica o bien mantienen síntomas prolongados como febrícula, astenia, disnea,
artromialgias, dolor torácico, cefalea, palpitaciones
(taquicardia sinusal inapropiada)...
La fibrosis pulmonar puede desarrollarse tras un
proceso inflamatorio pulmonar y puede aparecer tras
un SDRA, pero no es frecuente la aparición fibrosis en
el seguimiento de los pacientes que han sufrido COVID-19.
En ocasiones, se puede observar la re-positivización a las semanas de la PCR, pero en pacientes asintomáticos y que no parecen ser infectivos. Sin embargo, se han comunicado recientemente reinfecciones
por cepas diferentes al primer episodio, por lo que se
debe considerar la posibilidad de la reinfección.
Gravedad
Para valorar la gravedad se utiliza la Escala de
Brescia (ver Tabla 2).
4. DIAGNÓSTICO, ESTUDIO
DE CONTACTOS E INMUNIDAD
Alteraciones analíticas
y marcadores de gravedad
Las alteraciones analíticas características son:
linfopenia (83%), trombopenia (36%), proteína C
reactiva elevada, tiempo de protrombina prolongado,
elevación leve de transaminasas, LDH, CK, troponina,
mioglobina, dímero D, ferritina e IL-6. Estas alteraciones son pronósticas y marcan la evolución. Otros
marcadores de mal pronóstico son:
Infección por coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19)
Tabla
2. Escala de Brescia.
0
Respira aire ambiente.
1
Precisa oxigenoterapia.
2
Precisa oxigenoterapia + al menos 1 criterio:
• Tiene sibilancias o habla entrecortada estando en
reposo o tras mínima actividad.
• Frecuencia respiratoria >22 rpm con O2 >6 lpm.
• PaO2 <65 mmHg con O2 >6 lpm.
• Empeoramiento en la radiografía de tórax
(densidad y extensión de infiltrados).
3
Precisa modalidades de ventilación no invasiva
(gafas nasales de alto flujo, CPAP, etc.)
4
VMI en modo CPAP o presión soporte.
5
VMI en modo controlado.
Cociente PaO2/FiO2 >150.
6
VMI en modo controlado.
Cociente PaO2/FiO2 ≤150.
7
VMI en modo controlado. Cociente PaO2/FiO2
≤150 + relajante muscular en perfusión i.v.
8
VMI en modo controlado. Cociente PaO2/FiO2
≤150 + necesidad de prono o de ECMO.
7
Infiltrados pulmonares bilaterales alveolares
compatibles con SDRA.
Es poco común el derrame pleural asociado, y no
aparecen cavitación, adenopatías ni masas.
En pacientes con alta sospecha y PCR negativa se
puede realizar TAC de tórax, que tiene mayor sensibilidad que la radiografía.
F
igura 3. TAC pulmonar: neumonía por SARS-CoV2.
Diagnóstico microbiológico
Un índice neutrófilo/linfocítico >3.
La fiebre alta mantenida.
Empeoramiento respiratorio: aumento de crepitantes, taquipnea, SatO2 <93%, trabajo respiratorio.
Progresión radiológica rápida (24-48h).
Pruebas de imagen
En las pruebas de imagen (generalmente radiografía de tórax), en los pacientes con neumonía podemos ver los siguientes patrones radiológicos:
Vidrio deslustrado.
Patrón intersticial bilateral.
Consolidaciones parcheadas multilobares (uni
o bilateral).
F
igura 2. Radiografías de tórax: neumonía por
SARS-CoV2.
Se recomienda el diagnóstico mediante técnicas
de PCR (RT-PCR) en exudado nasofaríngeo ± orofaríngeo obtenido mediante torundas (frotis). Estas
pruebas detectan el ARN vírico. En pacientes con enfermedad respiratoria grave se recomienda obtener
muestra por lavado broncoalveolar, esputo o aspirado
endotraqueal. Un resultado positivo de PCR tiene más
peso que un resultado negativo debido a la alta especificidad (95%), pero sensibilidad moderada (70%):
existen falsos negativos en la fase presintomática inicial de la infección, o en estadíos tardíos más evolucionados.
Los test rápidos de detección de antígenos (Ag) se
hacen en exudado nasofaríngeo ± orofaríngeo, e incluso los hay con muestras de saliva. Los resultados se
obtienen en 15-20 minutos, lo que supone una ventaja
frente a la PCR con respecto a la rapidez de diagnóstico de infección aguda. No obstante, la sensibilidad de
las pruebas antigénicas son generalmente menores
que la de las que detectan ARN (especialmente si han
pasado más días desde la infección), si bien su especificidad es comparable. En caso de resultado positivo
no es necesario su confirmación mediante PCR. En
caso de resultado negativo y si han transcurrido más
de 5 días desde el inicio de los síntomas, debería de
realizarse PCR.
A toda persona con síntomas sospechosos de infección por el SARS-CoV-2 se le realizará una PCR o
test de Ag en las primeras 24 horas. Si la prueba re-
8
AMIR OPE
sulta negativa y hay alta sospecha clínica de COVID-19
se valorará repetir la prueba y descartar otras infecciones respiratorias (gripe, VRS). Si se realizó una
detección rápida de antígeno de inicio, se realizará
una PCR. Si se realizó una PCR de inicio, se repetirá
la PCR a las 48 horas. Si la PCR continúa siendo negativa y han trascurrido varios días desde el inicio de
los síntomas, se podría plantear la detección de IgM
mediante una prueba serológica tipo ELISA u otras
técnicas de inmunoensayo de alto rendimiento.
La OMS únicamente recomienda el uso de test rápidos serológicos (determinación de anticuerpos en
sangre por reacción colorimétrica) para determinadas situaciones y estudios, y con fines de investigación, ya que no se consideran adecuadas para el diagnóstico de infección aguda (muchos falsos negativos).
Tampoco la serología tipo ELISA u otras técnicas de
inmunoensayo de alto rendimiento están indicadas
por sí solas para el diagnóstico en la fase aguda de
la enfermedad.
Tabla
3. Diagnóstico COVID 19.
CASO CONFIRMADO CON INFECCIÓN ACTIVA
• Síntomas compatible y PCR / test de Ag positiva.
• Síntomas compatibles con PCR / test de Ag negativa
y resultado positivo a IgM por serología de alto rendimiento (no por test rápidos).
• Persona asintomática con PCR / test de Ag positiva con
IgG negativa o no realizada.
CASO CONFIRMADO CON INFECCIÓN RESUELTA
• Persona asintomática con serología IgG positiva independientemente del resultado de la PCR / test de Ag
(positiva, negativa o no realizada).
CASO DESCARTADO
• Caso sospechoso con PCR / test de Ag negativa e IgM
también negativa, si esta prueba se ha realizado, en el
que no hay una alta sospecha clínica.
(Ver Tabla 4)
Estudio de contactos y aislamiento
Todos los casos sospechosos se mantendrán en
aislamiento a la espera del resultado de la PCR / test
de Ag y se iniciará la búsqueda de sus contactos estrechos y convivientes. En caso de PCR / test de Ag
negativa, y si no hay una alta sospecha clínica, el caso
se da por descartado y finaliza el aislamiento.
En pacientes diagnosticados de COVID-19 que no
requieran ingreso y en pacientes de residencia el aislamiento se mantendrá hasta transcurridos tres días
desde la resolución de la fiebre y del cuadro clínico
con un mínimo de 10 días desde el inicio de los síntomas, y no será necesario la realización de una PCR
para retirar el aislamiento. En los casos asintomáticos el aislamiento se mantendrá hasta transcurridos
10 días desde la fecha de toma de la muestra para el
diagnóstico.
Los casos que han requerido ingreso hospitalario
podrán recibir el alta hospitalaria si su situación clínica lo permite aunque su PCR siga siendo positiva,
pero se deberá mantener aislamiento domiciliario
con monitorización de su situación clínica al menos
10 días desde el alta hospitalaria. Si antes de 10 días
de aislamiento domiciliario desde el alta hospitalaria
se realiza una PCR y se obtiene un resultado negativo,
se podrá desaislar al paciente.
Para la reincorporación al puesto de trabajo sanitario y sociosanitario será necesaria la resolución
de síntomas al menos 3 días antes, y con un mínimo
de 10 días desde el inicio de los síntomas, y además,
la realización de una prueba de diagnóstico que indique ausencia de transmisibilidad, bien sea por una
determinación positiva de IgG por una técnica de alto
rendimiento o por una PCR negativa o que, aun siendo
positiva, lo sea a un umbral de ciclos (Ct) elevado (Ct
>30-35 según el laboratorio).
Se define contacto estrecho cualquier persona
que haya proporcionado cuidados a un caso sin las
medidas de protección adecuadas o cualquier persona que haya estado en el mismo lugar que un caso, a
una distancia menor de 2 metros y durante más de 15
minutos. Se considera contacto estrecho en un avión,
tren u otro medio de transporte de largo recorrido a
Tabla
4. Interpretación de las pruebas diagnósticas de COVID 19
PCR
AG
IGM
IGG
INTERPRETACIÓN
+
-
-
-
Fase presintomática
+
+/-
+/-
+/-
Fase inicial (aprox. 1-7 días)
+/-
-
+
+/-
2.ª fase (8-14 días)
+/-
-
++
++
3.ª fase >15 días
-
-
+/-
++
Infección pasada (inmune)
Infección por coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19)
9
cualquier persona situada en un radio de dos asientos
interpretación de los resultados en personas asintomáticas y de bajo riesgo. Si las autoridades sanitarias
alrededor de un caso y a la tripulación que haya tenilo consideran, se podrán realizar estudios de cribado
do contacto con dicho caso. El periodo a considerar
mediante pruebas serológicas en poblaciones vulneserá desde 2 días antes del inicio de síntomas (o en
rables o de mayor exposición, como personal sanitaasintomáticos 2 días antes de la fecha del diagnósrio o socio-sanitario, o residentes en residencias de
tico), hasta el momento en el que el caso es aislado.
mayores u otros centros sociosanitarios (ver Tabla 5).
Las personas que ya han tenido una infección
por SARS-CoV-2 confirmada en los 3 meses anteriores estarán exentos de hacer
Asintomáticos* con PCR+
cuarentena. A estos contactos se realizará
PCR / test de Ag, si el resultado es negativo se continuará la cuarentena hasta el
Si no se realiza
Si se realiza
serología
serología**
día 10 desde el último contacto con el caso
positivo. Se indicará que durante los 4 días
siguientes a la finalización de la cuarenteIgG negativa
IgG positiva
na se siga vigilando la posible aparición de
síntomas. En caso de ser convivientes y no
Infección activa
Infección resuelta
poder garantizar el aislamiento del caso en
(dentro del periodo de
(fuera del periodo de
las condiciones óptimas, la cuarentena se
transmisibilidad)
transmisibilidad)
prolongará 10 días desde el final del aislaAislamiento:
Aislamiento:
miento del caso.
durante 10 días
no requiere
Todos los contactos deben evitar la
Búsqueda de contactos:
Búsqueda de contactos:
toma de antitérmicos sin supervisión médesde 2 días antes del diagnóstico
no requiere
dica durante el periodo de vigilancia para
evitar enmascarar y retrasar la detección
* Se definen como asintomáticos aquellos casos que no refiede la fiebre.
Cribado
Los estudios de cribado son aquellos realizados
sobre personas asintomáticas. No se recomienda la
realización de cribados mediante la realización de
PCR o técnicas serológicas, por las dificultades de
ren haber presentado síntomas compatibles o aquellos que,
habiéndolos presentado, hace más de 14 días que se encuentran asintomáticos
** Serología de alto rendimiento: ELISA, CLIA, ECLIA o
técnicas similares. Para esta técnica serológica no se tendrá
en cuenta el resultado de la IgM y de la IgA
F
igura 4. Algoritmo de PCR positiva en pacientes
asintomáticos. Fuente: Guía de diagnóstico del Ministerio de Sanidad.
Tabla 5. Interpretación serología en pacientes asintomáticos. Fuente: Guía de diagnóstico del Ministerio de Sanidad
RESULTADOS
ANTICUERPOS
Ig totales positivas
IgM positiva1
IgG negativa
IgM positivo
IgG positivo
IgM negativo
IgG positivo
1
REALIZAR PCR
Sí
Sí
INTERPRETACIÓN
ACTUACIONES
+
Interpretar según algoritmo*
Actuar según algoritmo*
-
Caso confirmado con infección
resuelta
+
Caso confirmado con infección
activa
Aislamiento 10 días
Búsqueda de contactos
desde 2 días antes del diagnóstico
Falso positivo de IgM
No aislamiento
No búsqueda de contactos
-
No
Caso confirmado con infección
resuelta
No aislamiento
No búsqueda de contactos
No aislamiento
No búsqueda de contactos
Si es una prueba diagnóstico solo con IgM y ésta es positiva, debido a la heterogeneidad de los test empleados con diferentes sensibilidades y especificidades se ha de acompañar un resultado de PCR.
*(Ver algoritmo en la figura 4).
10
AMIR OPE
En el momento actual no se aconseja la realización de PCR a personas asintomáticas fuera del
estudio de contacto o de forma previa a algunas actuaciones asistenciales (diagnósticas o terapéuticas).
No se aconseja volver a realizar PCR de nuevo a las
personas asintomáticas que ya tuvieron una prueba
positiva que se negativizó. Si por cualquier motivo
se realizara una PCR a estas personas, se seguirá
el algoritmo mostrado en la Figura 4. En el caso de
personas que vuelven a tener síntomas compatibles
con COVID-19, que tuvieron una PCR previa positiva
que negativizó y que se les realiza una nueva PCR con
resultado positivo, la aplicación de este algoritmo podría ser válida, pero su interpretación debe ser complementada con la clínica, tiempo transcurrido y otra
información microbiológica: si la PCR es positiva con
Ct >30 se considera infección pasada.
protector, explicando la clínica más leve o asintomática de algunas personas. La capacidad de detección
de anticuerpos mediante pruebas serológicas puede
descender a lo largo del tiempo, por descender los
títulos de anticuerpos por debajo del umbral de detección de la prueba. Este efecto puede ser mayor
en personas sin síntomas o con síntomas leves, las
cuales de forma característica tienen una respuesta
inmune menor. Se ha observado una negativización
de la prueba serológica en el 40% de los asintomáticos y el 13% de las personas con síntomas. Como
ocurre en otras infecciones, la ausencia de detección
de anticuerpos no implica la ausencia de inmunidad
protectora en el individuo (ver Figura 5).
5. TRATAMIENTO
Inmunidad
Medidas generales
Existe suficiente evidencia científica acerca de la
generación de anticuerpos neutralizantes durante
el curso de la infección. Los anticuerpos que tienen
mayor potencia neutralizante son los que se dirigen a
una zona concreta de la proteína S que coincide con
la región de unión a las células humanas. Se desconoce la duración de la inmunidad. También se ha demostrado que la infección por SARS-CoV-2 produce
una respuesta celular de CD4+ y CD8+ potente. Por
otra parte, hay estudios que han observado la presencia de células CD4+ que reconocen la proteína S del
SARS-CoV2 en sujetos que no se han infectado por
SARS-CoV-2 y que provienen de una infección previa por otros coronavirus humanos. Hasta la fecha
se desconoce qué papel juega la presencia de estas
células T cuando estos sujetos se infectan por SARSCoV-2, y se especula que podría tener un cierto papel
Antes del inicio de síntomas
Entre las medidas generales, se deben administrar antitérmicos como paracetamol, metamizol
o ibuprofeno. No existe evidencia en contra de los
AINE. Se debe suplementar oxígeno para una saturación adecuada, siendo frecuente que se precisen altos flujos de oxígeno. Se debe evitar la fluidoterapia
agresiva ya que empeora la oxigenación, al no ser
que exista evidencia de shock (no siendo frecuente
esta situación). En caso de sospecha de sobreinfección bacteriana se debe añadir antibiótico. Si fuera
necesario, se recomienda la administración de broncodilatadores en cartucho presurizado asociado
a cámara espaciadora para evitar la generación de
aerosoles.
Se ha demostrado que la colocación temprana en
posición de decúbito prono de los pacientes despier-
Después del inicio de síntomas
PCR + poco probable
PCR + probable
PCR generalmente negativa
Probabilidad de detección creciente
Detección de anticuerpos
Exposición
SARS-CoV-2
Semana -2
Semana -1
Semana 1
IgG
PCR lavado broncoalveolar / esputo
PCR heces
IgM
PCR nasofaríngea
Cultivo viral
Semana 2
Semana 3
Semana 4
Aparición de síntomas
F
igura 5. Evolución de la PCR y anticuerpos en el COVID -19.
Semana 5
Semana 6
Infección por coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19)
tos y no intubados mejora la saturación de oxígeno
y puede retrasar o reducir la necesidad de cuidados
intensivos.
El plasma de convalecientes no ha demostrado
por el momento mejorar la supervivencia ni los días
de síntomas.
Fármacos antivirales
Se han utilizado o están utilizando los siguientes
fármacos, fundamentalmente en fases iniciales: hidroxicloroquina, lopinavirritonavir, darunavir-ritonavir, remdesivir, azitromicina.
Remdesivir: es un análogo de nucleótido, que
interfiere con la polimerización del ARN del virus. Se desarrolló inicialmente como tratamiento para el ébola, pero presenta también actividad in vitro frente a otros virus, incluyendo el
coronavirus. Remdesivir se ha autorizado para
el tratamiento de pacientes con neumonía y que
requieran oxígeno suplementario pero que no
precisen ventilación mecánica ni oxígeno a alto
flujo. Puede acelerar el tiempo de recuperación
en algunos pacientes y la estancia hospitalaria.
Lopinavir/ritonavir e hidroxicloroquina: fueron utilizados en la primera ola de la pandemia.
No obstante, han demostrado no tener beneficio en ensayos clínicos, por lo que actualmente
no se utilizan. La combinación de hidroxicloroquina con azitromicina tampoco se recomienda por un riesgo alto de prolongación del intervalo QT.
Interferón beta: no hay datos suficientes para
recomendar a favor o en contra del uso de interferón beta. No obstante, se ha utilizado/está
utilizando para el tratamiento de COVID-19 leve
y moderado dentro de la primera semana de
sintomatología.
Fármacos inmunomoduladores
Para la fase inflamatoria se están utilizando corticoides, interferón, anakinra, anticuerpos monoclonales antagonistas del receptor de interleucina-6
(tocilizumab, sarilumab, siltuximab) etc. Salvo la
dexametasona, ninguno de los siguientes fármacos
siguientes ha demostrado eficacia o ineficacia en ensayos clínicos.
La dexametasona se ha asociado a una reducción del riesgo de mortalidad en pacientes con
COVID-19 grave. Se recomienda usar dexame-
11
tasona 6 mg al día hasta 10 días en pacientes
que necesitan oxigenoterapia o ventilación
mecánica. Se puede utilizar de forma alternativa prednisona, metilprednisolona o hidrocortisona. Por el momento no hay evidencia sobre
el uso de bolos de corticoides, aunque se han
utilizado frecuentemente.
Tocilizumab: es el primero con el que se ha intentado frenar la fase inflamatoria de la infección por SARS-CoV-2 por lo que, en ausencia de
evidencia sólida, es con el que más experiencia
se cuenta. Las reacciones adversas más graves identificadas en los pacientes tratados con
tocilizumab fueron infecciones, diverticulitis
complicada (perforación), reacciones de hipersensibilidad, neutropenia y/o trombocitopenia
y riesgo de sangrado y daño hepático.
Baricitinib: inhibidor selectivo y reversible de
JAK quinasas (JAK1 y JAK2). Estas dos quinasas inician la transducción de señal iniciada
por la unión de la IL-6 a su receptor, y también
están implicadas en la transducción de la señal de otras citoquinas, tanto proinflamatorias
(IFN) como antiinflamatorias (IL-10). Puede por
tanto tener un potencial papel para reducir la
inflamación sistémica y el daño pulmonar.
Anakinra: es un antagonista del receptor de IL1. También reduce los niveles de otras citoquinas proinflamatorias (incluidas IL-6 e IL-18) y
de reactantes de fase aguda como PCR y ferritina. Podría tener un potencial uso para reducir
la inflamación sistémica y el daño pulmonar
producido por SARS-CoV-2.
Anticoagulación
Se debe administrar heparina de bajo peso molecular (HBPM) en pacientes hospitalizados con
COVID-19, dado que reduce la mortalidad en los pacientes graves. Respecto a la dosis a utilizar, se han
propuesto dosis de profilaxis de enfermedad tromboembólica venosa, así como dosis anticoagulantes
(intermedias y completas). No existe evidencia al respecto de la mejor dosis, aunque se suelen usar dosis
altas en los pacientes gravemente enfermos.
Los pacientes que ya han presentado eventos
trombóticos deben ser anticoagulados a dosis plena.
Por otra parte, en pacientes ingresados por COVID,
se debe realizar cribado de trombosis ante un empeoramiento brusco de disnea (descartar TEP Vs progresión de neumonía por COVID) o ante un aumento
súbito del dímero D.
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