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7.EnfermedadesPHT2022

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"2022: Vamos por más victorias educativas”
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
CARRERA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MICROBIOLOGÍA Y PARASITOLOGÍA
ASIGNATURA DE INMUNOGENETICA
UNIDAD 5
GENÉTICA CLÍNICA I Enfermedades con Patrón de herencia Tradicional.
ELABORADO POR COLECTIVO DOCENTE
Objetivos
• Explicar los conocimientos de genética básica, embriología, fisiología y
bioquímica en la interpretación de los mecanismos de la enfermedad
• Definir las enfermedades en cuestión.
• Desarrollar la capacidad de reconocimiento oportuno de los desordenes
genéticos en base a signos, síntomas y susceptibilidad.
• Mencionar el diagnóstico de las enfermedades con PHT.
• Conocer el pronóstico de sobrevida y calidad de vida de los pacientes con los
desórdenes en estudio.
Contenido
A. Mutaciones puntuales
1. Autosómicas Dominantes:
1. Acondroplasia
2. Huntington
2. Autosómica Recesivas:
1. Fibrosis quística
2. Anemia de células falciformes
3. Ligadas al X recesiva:
1. Hemofilia
Preguntas de revisión
 ¿Qué es una mutación puntual?
 En base a su efecto ¿cómo se clasifican las mutaciones
puntuales?
A. Mutaciones puntuales
Las mutaciones puntuales son aquellas que afectan un solo par de bases. Hoy vamos a
estudiar algunas enfermedades que tienen este tipo de mutación y se heredan de forma
dominante, es decir, que las personas con el alelo mutado presentan algún grado de la
enfermedad. A continuación veremos 2 enfermedades, con sus bases genéticas, clínica y
diagnostico.
Autosómicas Dominantes:
1. Acondroplasia
2. Huntington
AUTOSÓMICAS DOMINANTES: ACONDROPLASIA
GENERALIDADES
Familia con acondroplasia
• La acondroplasia es un grupo de enfermedades del crecimiento
óseo que impide el cambio normal de cartílago (particularmente
en los huesos largos de los brazos y las piernas) al hueso
conocidas como condrodisplasias
• Causa más frecuente de enanismo
• Displasia ósea no letal más común
• Es el tipo más común de enanismo de brazos cortos
• Ocurre en aproximadamente 1/15-40,000 nacidos vivos
• Es causado por una mutación en el gen FGFR3
• Un 80% de las personas con acondroplasia son por mutaciones
nuevas y tienen padres con tamaño normal. En el resto de los
casos, las personas con acondroplasia han heredado de forma
autosómica dominante el alelo mutado de uno o de los dos
padres.
AUTOSÓMICAS DOMINANTES: ACONDROPLASIA
GENÉTICA
La mutación en el gen FGFR3 causa la acondroplasia. El individuo afectado adquiere la mutación de novo o bien por herencia.
En ambos casos, el individuo afectado solo necesita un alelo mutado para manifestar la enfermedad. Tiene una penetrancia
completa y el riesgo de trasmitir el alelo mutado a su descendencia es de 50% cuando un progenitor está afectado y del 75%
cuando ambos progenitores están afectados.
Los casos homocigotos son letales en
el período neonatal y llegan a afectar
al 25% de la progenie de las parejas
en que ambos padres son
heterocigotos para la mutación.
Mutación de novo 80% de casos. Línea germinal
paterna (mayores de 35 años)
Herencia autosómica dominante: resto de los
casos. Hereda el alelo de uno de los padres o
ambos
El término acondroplasia fue propuesto por Parrot en 1878;la palabra proviene
del griego chondros (cartílago) y plasis (formación), por el escaso crecimiento
cartilaginoso que se produce en esta displasia.
AUTOSÓMICAS DOMINANTES: ACONDROPLASIA
El Gen FGFR3 (Receptor factor de crecimiento
fibroblastos 3) esta ubicado en brazo corto Cr
4p16.3 codón 380. La mutación es una
sustitución en Gly380Arg. La mutación puede
ser una Transición G»A o una Transversión
G»C. Producen cambio del aminoácido glicina
por una arginina.
Mutación G1138A: en el nucleótido número 1138, la guanina es sustituida
por adenina. En el 98% de los casos de acondroplasia, se sufre esta mutación
El efecto de esta mutación es una Osificación
Endocronal anormal.
Estas mutaciones provocan disminución en:
1. osificación endocondral
2. hipertrofia celular
3. producción de la matriz del cartílago
Proliferación inhibida de condrocitos en el
cartílago placa de crecimiento.
Mutación G1138C: tiene lugar el cambio de guanina
por citosina, también en el nucleótido 1138. 2% casos
En Acondroplasia el problema no es en
la formación del cartílago sino el
convertirlo a hueso, particularmente en
los huesos largos de los brazos y piernas.
Mutación genera que el receptor este constitutivamente activo. No permitiendo
que se orqueste de forma normal las etapas de diferenciación de los condrocitos.
El receptor FGFR3 es una de las principales vías que controlan el crecimiento y
desarrollo de los huesos. En particular, esta vía se encarga de frenar la proliferación y
diferenciación de los condrocitos.
AUTOSÓMICAS DOMINANTES: ACONDROPLASIA
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•
•
•
•
•
•
Desarrollo intelectual normal.
Todos tienen estatura baja. Siendo la estatura promedio
– Infancia:42-52cm
– Varones 131 cm
– Mujeres 124 cm
Acortamiento rizomélico: Tamaño normal de tronco con extremidades
cortas en su región proximal ( fémur y húmero)
Braquidactilia: Dedos cortos, con manos pequeñas características en
tridente (separación excesiva entre el 3er y 4to dedo)
Hiperlordosis y cifosis
Macrocefalia y frente prominente.
Hipoplasia del tercio medio facial: nariz deprimida (silla de montar)
Movimiento limitado de codo
Genu varo o genu valgo
Retraso desarrollo motor: hipotonia e hiperextensibilidad de las
articulaciones.
Complicaciones: Hidrocefalia, Apnea obstructiva, Obesidad,
Infecciones de oídos recurrentes, estenosis espinal que es grave y
dolorosa, lordosis lumbar.
Causas de muerte en la infancia: Compresión de la médula espinal y
obstrucción de las vías respiratorias.
CUADRO CLÍNICO
AUTOSÓMICAS DOMINANTES: ACONDROPLASIA
Diagnóstico Prenatal
• US
• Pruebas genéticas: Biopsia vellosidades coriónicas o
liquido amniótico.
• Las pruebas de ADN se puede realizar cuando ambos
padres están afectados. Los bebés con genes afectados de
ambos padres (doble homocigotos) mueren poco
después del nacimiento.
Diagnóstico Postnatal
• Fenotipo más confirmación con radiografías (cráneo, la
columna vertebral y las extremidades revelan los rasgos
característicos).
• Genético: en plasma se puede detectar la mutación del
FGFR3 a través de la Amplificación completa por PCR de
los exones del gen FGFR3 y su posterior secuenciación,
luego se visualizan por electroforesis.
DIAGNÓSTICO
Criterios Clínicos
•
•
•
•
•
•
•
Baja talla con miembros cortos a predominio del
segmento proximal (rizomélico)
Macrocefalia
Dientes mal alineados o superpuestos
Puente nasal deprimido
Cifosis lumbar e hiperlordosis a partir del año de
vida
Dedos cortos y manos en tridente
Hipotonía e hiperlaxitud articular
Criterios Radiológicos
•
•
•
•
•
•
•
Hueso frontal prominente
Base de cráneo pequeña
Disminución progresiva en sentido descendente de
la distancia interpeduncular desde la zona dorsal
hasta la lumbar
Huesos ilíacos redondeados
Espina sacrociática pequeña y descendida
Huesos tubulares acortados
Ensanchamiento metafisario
Abombamiento
frontal,
pequeño agujero occipital,
hipoplasia del tercio medio
facial, y la ampliación relativa
del cráneo en comparación a
la cara.
Cifosis
dorsolumbar
con
estrecho canal espinal lumbar y
cuerpos posteriores cóncavas
en un niño de 13 meses de
edad con acondroplasia.
AUTOSÓMICAS DOMINANTES: ACONDROPLASIA
TRATAMIENTO
•
•
•
•
Es multidisciplinario
Tratar las complicaciones: Operación de Hidrocefalia, Constricción unión cráneo-cervical.
Tratamiento apnea obstructiva, obesidad, OMA, problemas de audición, etc.
El tratamiento de la apnea obstructiva del sueño incluye adenotonsilectomía, pérdida de
peso, y/o el uso de dispositivos (presión positiva continua en las vías respiratorias).
• Consejería genética y dietética
• Apoyo psicológico y social
• La administración de Hormona de crecimiento no mejora la estatura final en la edad adulta
y la cirugía de elongamiento de los huesos es controvertida.
PRONÓSTICO
• La mayoría de los niños con acondroplasia evoluciona favorablemente. Su expectativa de
vida y el coeficiente intelectual son iguales a los de las personas de talla normal, y son
capaces de llevar vidas independientes y productivas.
• La expectativa de vida de estos pacientes es normal; sin embargo, tienen un mayor riesgo
de morir en el período de lactancia por apnea central u obstructiva.
AUTOSÓMICAS DOMINANTES: ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
GENERALIDADES
• Raro Trastorno neurodegenerativo y hereditario.
• Prevalencia: 3-7/100,000 Europeos y 0.1-0.38 Japoneses
• América Latina: Frecuente en Venezuela (Efecto fundador: Deriva
genética) 1/20,000, afectando principalmente la región de
Maracaibo: 7/100. El segundo país latino con más casos es Perú,
45/100,000.
• Tríada: alteraciones motoras, psiquiátricas y cognitivas.
• Es causado por una mutación en el gen HD: Huntingtina. Lo que
produce una expansión de tripletes.
• Es de herencia autosómica dominante atípica con expresividad
variable, penetrancia completa (>40 repet) y anticipación genética.
• Es una enfermedad de manifestación tardía. La edad promedio de
aparición es de 35-44 años, supervivencia media 15-18 años y edad
de muerte 54-55 años.
AUTOSÓMICAS DOMINANTES: ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
CAUSA GENÉTICA
• Mutación de la proteína huntingtina.
• El Gen responsable es llamado «gen de la
huntingtina»: Localizado cerca del telómero del
brazo corto del cromosoma 4(4p16.3), en el exón 1.
• El defecto se debe a una expansión de tripletes CAG
que codifica la síntesis de la glutamina. En la
secuencia original hay un máximo de 34
repeticiones, y en la enfermedad, más de 40.
• Las expansiones son traducidas en un segmento de
poliglutamina (poliQ) cerca del amino terminal, en la
proteína que ha sido llamada huntingtina (htt).
• La expansión es inestable, lo que significa que el
tamaño de la secuencia repetida varía cuando las
células se dividen, tanto en la línea germinal como
somática.
Nancy Wexler
AUTOSÓMICAS DOMINANTES: ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Número normal entre 10-26
Premutación 27-35
Mutantes: Más de 35.
97% Heredados
3% Novo: Heredados del padre.
Riesgo 50%
Premutaciones: 35%
El laboratory Committee by the Huntington Disease Working Group, en Bethesda, Maryland, propusó la siguiente
clasificación
Riesgo
Herencia
No
Afecta
dos
Alelos normales
Alelos ≤26 repeticiones CAG, no son patológicos y segregan como repeticiones polimórficas estables en
>99% de las meiosis. Los alelos más comunes son los de 17 y 19 repeticiones CAG.
--------------
Alelos normalmutados (Intermedio)
Alelos con 27 a 35 repeticiones CAG, intervalo referido como rango de inestabilidad meiótica o alelos
intermedios. No producen el fenotipo de la EH pero pueden ser meióticamente inestables en las células
germinales masculinas (riesgo de heredarlo a los hijos).
35%
Afecta
dos
Alelos HD con
penetrancia reducida
Alelos con 36 a 39 repeticiones, meióticamente inestables y que pueden producir la EH en edad
avanzada.
50%
Alelos HD con
penetrancia completa
Tienen más de 40 repeticiones CAG y producen el fenotipo de la EH.
50%
AUTOSÓMICAS DOMINANTES: ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Las colas adicionales de glutamina hacen que las proteínas
interaccionen entre sí de manera hidrofóbica y se facilite la formación
de precipitados y acúmulos proteicos, especialmente en el cerebro.
El núcleo caudado se atrofia, degenera la
población de neuronas espinosas intermedias
inhibidoras en el cuerpo estriado y disminuyen
las concentraciones de los neurotransmisores
ácido γ-aminobutírico (GABA) y de sustancia P.
Atrofia difusa grave neoestriado.
Atrofia cerebral.
Disfunción neuronal.
Alteración nivel neurotransmisores.
Acumulación agregados nucleares
citoplásmaticos neuronales.
Muerte neuronal.
Ver video:
https://www.youtube.com/watch?v=AStuNgkeNag
Esta proteína se asocia con vesículas
sinápticas y/o microtúbulos y parece
desempeñar un papel importante en
el transporte de las vesículas y/o su
unión al citoesqueleto. Se cree que la
forma
mutante
altera
el
funcionamiento de la cadena
respiratoria mitocondrial.
y
• En esta enfermedad ocurre el fenómeno de Anticipación génica.
El número de repeticiones está relacionado en proporción directa con
la gravedad de los síntomas y es inversamente proporcional a la edad
de presentación. En este tipo de enfermedades por expansión de
tripletes, es frecuente que un ligero incremento en el número de
repeticiones no produzca la enfermedad, pero que ese incremento se
transmita a las generaciones futuras, produciéndose, en cada
gametogénesis, un incremento en el número de repeticiones, hasta
finalmente inducir la enfermedad.
DNA polimerasa, al replicar la región de CAG, añade algunas
repeticiones más por defecto; por lo que cada generación
presenta un número más elevado de repeticiones y comienzan
a experimentar los síntomas de la enfermedad a una edad más
temprana
Dicha anticipación es mayor si la enfermedad la transmite un
varón (imprinting o impronta genética). El tamaño de las
expansiones
es
particularmente
inestable
en
los
espermatozoides.
AUTOSÓMICAS DOMINANTES: ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
CUADRO CLÍNICO
• Edad inicio de la enfermedad inversamente proporcional al #
repeticiones CAG en el gen HD. Suele iniciar entre los 30-50
años de edad.
• 1/3 de pacientes presentan Alteraciones psiquiátricas.
• 2/3 presentan Alteraciones motoras y cognitivas.
AUTOSÓMICAS DOMINANTES: ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
•
Motoras: 2 categorías: Movimientos involuntarios agregados, como corea y los movimientos voluntarios
impedidos, que causan falta de coordinación en las extremidades y función de la mano alterada.
Incluye Corea, distonía, bradicinesia, rigidez, pérdida de los reflejos posturales
Corea (90% casos): Movimientos anormales, involuntarios, rápidos, espasmódicos no repetitivos ni periódicos.
Afecta principalmente cara y miembros inferiores.
Falta de habilidad para mantener la contracción voluntaria (impersistencia motora), alteración de los movimientos
sacádicos rápidos en los globosoculares; mas adelante los síntomas motores se generalizan y se añade disartria,
disfagia, ataxia, distonía y mioclonías hasta llegar a la postración.
• Cognitivos: Afectación de la memoria, dificultad para organizarse, falta de control de impulsos (promiscuidad),
pensamiento lento, etc.
Presentan desinhibición social, agresividad, explosiones de ira, apatía, comportamiento sexual desviado y aumento
del apetito.
• Psiquiátricas: cambios personalidad (manía, obsesivo compulsivo, bipolar), psicosis afectiva y esquizofrenia. El
trastorno psiquiátrico más frecuente es la depresión. Los pacientes se tornan irritables, agresivos, impulsivos y
deprimidos, posteriormente desarrollan una demencia del tipo subcortical.
• Avanzado: dependencia, pérdida de peso, alteraciones del sueño, incontinencia y mutismo.
• Mortalidad: Neumonía, Suicidio.
AUTOSÓMICAS DOMINANTES: ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Tendencia a la locura y el suicidio.
AUTOSÓMICAS DOMINANTES: ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
DIAGNÓSTICO
• Historia familiar
• Clínica
• Imágenes: TC, RM
• Test predictivo: 18 años
• Test genético:
Amplificación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y
posterior análisis de fragmentos por electroforesis.
Imágenes Coronal y Sagital de Resonancia Magnética de
cerebro, señalando el volumen caudal, putamen, cerebral y
cerebelo en pacientes con enfermedad de Huntington
(arribe) y control normal (abajo)
AUTOSÓMICAS DOMINANTES: ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
TRATAMIENTO
No existe cura.
Tratamiento paliativo
• Psiquiátricos:
Ansiolíticos
Antidepresivos: citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro), fluoxetina (Prozac,
Sarafem) y sertralina (Zoloft)
Antipsicóticos: citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro), fluoxetina (Prozac,
Sarafem) y sertralina (Zoloft).
• Motores: Tetrabenzina.
• Psicoterapia
• Fisioterapia
• Cirugía cerebral.
A. Mutaciones puntuales
Las mutaciones puntuales son aquellas que afectan un solo par de bases. Hoy vamos a
estudiar algunas enfermedades que tienen este tipo de mutación y se heredan de forma
recesiva, es decir, que las personas necesitan tener 2 alelos mutados para manifestar la
enfermedad y existen portadores. A continuación veremos 2 enfermedades, con sus
bases genéticas, clínica y diagnostico.
Autosómica Recesivas:
1. Fibrosis quística
2. Anemia de células falciformes
AUTOSÓMICAS RECESIVAS: FIBROSIS QUÍSTICA
GENERALIDADES
• Trastorno autosómico recesivo del transporte iónico
epitelial.
• Producido por Mutaciones en el gen regulador de la
conductancia transmembrana de la fibrosis quística
(CFTR).
• Gen localizado en brazo largo del Cromosoma 7 en la
posición 7q31.2
• Frecuente en europeos del norte.
• Frecuente en raza caucásica: 1/5000 nacidos vivos.
• Afecta vías respiratorias, páncreas, sistema biliar,
intestino, glándulas sudoríparas y genitales masculinos.
• Posee Penetrancia y Expresividad variable
• Riesgo de enfermedad: 25% (padres heterocigotos) y
50% (un homocigoto con un heterocigoto)
• Fibrosis: cicatrización. Quística: Quistes en páncreas.
AUTOSÓMICAS RECESIVAS: FIBROSIS QUÍSTICA
Normal
SOBRE LA MUTACIÓN:
• Gen asociado: CFRT (cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator)
• Codifica para: proteína integral de membrana que regula
los Canales de cloro en las células epiteliales
• Mutaciones: Más de 1500 mutaciones: Deleciones,
mutaciones sin sentido, cambio en el marco de lectura,
etc.
• Resultado: Ausencia de un CFTR funcional
Fibrosis quística
AUTOSÓMICAS RECESIVAS: FIBROSIS QUÍSTICA
Pulmón:
Ver video:
https://www.youtube.com/watch?v=fjp2yqX86yA
AUTOSÓMICAS RECESIVAS: FIBROSIS QUÍSTICA
Secreciones pulmonares del Px son deshidratadas y viscosas, interfieren con limpieza mucociliar,
inhiben péptidos antimicrobianos, favorecen crecimiento patógenos y obstruyen flujo aéreo. Rx
inflamatoria + microbios: daña bronquiolos. Ciclos repetitivos: Insuficiencia respiratoria.
AUTOSÓMICAS RECESIVAS: FIBROSIS QUÍSTICA
Piel: Como se puede ver en la figura 1, normalmente, la glándula
recibe el agua y electrolitos que excreta desde los vasos
sanguíneos por difusión, reabsorbiendo el cloruro a través del
canal llamado “Regulador Transmembranoso de la FQ” (CFTR). En
la FQ (Figura 2) el canal está alterado o ausente.
AUTOSÓMICAS RECESIVA: FIBROSIS QUÍSTICA
Genética
La enfermedad se caracteriza por tener una relación entre las manifestaciones clínicas y la severidad de la
mutación. Los portadores, es decir que solo tienen un alelo mutado, son usualmente asintomáticos. Las
personas afectadas tienen dos alelos mutados y presentan diferentes niveles de manifestaciones clínicas, a
como se muestra a continuación.
Relación entre el porcentaje de gen CFTR funcional producido y la expresión del fenotipo de fibrosis
quística
% de CFTR con función normal
< 1%
< 4.5%
Manifestación de Fibrosis quística
Enfermedad clásica
Enfermedad progresiva pulmonar
< 5%
Anormalidades de la sudoración clínicamente demostrable
<10%
Ausencia congénita del conducto deferente (infertilidad masculina)
10-49 %
Sin anormalidades conocidas
50-100%
Sin anormalidades conocidas (portadores asintomáticos)
Fuente: Adaptado de www.cysticfibrosismedicine.com
AUTOSÓMICAS RECESIVA: FIBROSIS QUÍSTICA
Manifestaciones clínicas
Se diagnóstico en la infancia temprana, se da el síndrome del beso salado, es decir que además de los síntomas
respiratorios el sudor del bebe es salado. La supervivencia media es de 33 años. A continuación se describen los
síntomas y signos más comunes:
Generales:
• Piel salada
• Anemia
• Retardo del crecimiento
Sistema respiratorio: Principal causa de morbimortalidad.
• Rinitis, sinusitis, Neumonía
• Enfermedad pulmonar obstructiva
• Cor pulmonar: Insuficiencia ventricular derecha
• Quistes, fibrosis y abscesos
• Infección pulmonar: Staphylococcus, Pseudomonas.
Sistema reproductor:
• Ausencia
congénita
bilateral
vasos
deferentes:
Azoospermia 95% (Esterilidad).
• Moco cervical anormal
Sistema digestivo:
• Páncreas exocrino: pancreatitis, ausencia de enzimas
digestivas (fibrosis).
• Páncreas endocrino: Diabetes mellitus asociado a
fibrosis quística
• Malabsorción: Esteatorrea (heces color arcilla),
crecimiento, desórdenes de la coagulación, urticarial
y anemia
• Sistema hepatobiliar : Cirrosis biliar, hipertensión
portal y varices
• Íleo meconio: 20% de recién nacidos con fibrosis
quística : obstrucción intestinal.
AUTOSÓMICAS RECESIVA: FIBROSIS QUÍSTICA
AUTOSÓMICAS RECESIVA: FIBROSIS QUÍSTICA
Diagnóstico
Los criterios diagnósticos de fibrosis quística nos ayudan a identificar de forma segura a los pacientes afectados
y estudiar a su familia. Los flujogramas se basan en estos criterios para hacer el diagnóstico de forma ordenada
y de acuerdo a los recursos disponibles.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
 Uno o más fenotipos característicos o
 Historia de fibrosis quística en hermano o primo
hermano, o
 Despistaje neonatal positivo, más:
 Evidencia de disfunción del CFTR demostrada por:
o Concentración de cloro en sudor elevada en
dos o más ocasiones
o Identificación de 2 mutaciones causantes de
la enfermedad
o Diferencia de potencial nasal anormal
AUTOSÓMICAS RECESIVAS: FIBROSIS QUÍSTICA
Diagnóstico molecular genético es complejo (por las
posibles 1824 mutaciones), sin embargo la más común
es la Deleción 508F (falta una fenilalanina en la posición
508) , por lo que se emplea:
• Diagnóstico molecular indirecto: RFLP (en desuso),
microsatélites (elección), SNP.
• Diagnóstico molecular directo: Rastreo de mutaciones
(electroforesis en gel, PCR, RFLP): detección de la
mutación ΔF508. Identificación de mutaciones:
sondas ASO (dot blot), OLA.
AUTOSÓMICAS RECESIVAS: FIBROSIS QUÍSTICA
sondas ASO
AUTOSÓMICAS RECESIVAS: FIBROSIS QUÍSTICA
Tratamiento
•
•
•
•
•
•
•
•
•
No existe cura.
Prevención: Vacunas, higiene, evitar visitas al hospital.
Farmacológico: Antiinflamatorios, Broncodilatadores, mucolíticos.
Dornasa alfa
Terapia inhalatoria
Exacerbaciones pulmonares: Antibióticos como azitromicina,
tobramicina, aztreonam.
Kinesioterapia
Tratamiento complicaciones
Soporte nutricional
AUTOSÓMICAS RECESIVAS: FIBROSIS QUÍSTICA
Pronóstico
•
•
•
•
Supervivencia a los 35 años.
Se puede requerir trasplante pulmonar.
Depende del tratamiento: si es adecuado mayor calidad
de vida y longevidad.
Importante realizar tamizaje en parejas con historia
familiar de FQ para indicar el diagnóstico prenatal.
AUTOSÓMICAS RECESIVA: ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES
Generalidades
•
•
•
•
•
•
•
Trastorno autosómico recesivo de la hemoglobina.
Afecta los genes de la subunidad β: Mutación cambio sentido.
Cada año nacen más de 330,000 niños con hemoglobinopatías (83%
de casos de anemia de células falciformes y 17% de casos de
talasemia). Constituye la anemia hemolítica más frecuente.
La anemia falciforme o drepanocitosis es especialmente frecuente en
personas con antepasados originarios de África subsahariana, Oriente
Medio, India, el Mediterráneo, el Caribe, América Central y del Sur
La estructura del eritrocito es anormal, adquieren una forma de C u
hoz, produciendo oclusión en los vasos sanguíneos que desencadena
infartos en varios órganos y sistemas.
Clínicamente, se caracteriza por infecciones, dolor, infartos en huesos,
anemia y otros componentes sanguíneos afectados
Produce Resistencia a la Malaria.
AUTOSÓMICAS RECESIVA: ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES
SOBRE LA MUTACIÓN:
• Gen asociado: Gen HBB: Cr 11
• Codifica para: Subunidad β de la hemoglobina
• Mutaciones: Cambio de sentido. sustitución de un aminoácido (el ácido glutámico) por otro (la valina) en la sexta posición de la
cadena β del gen de la globina (Mut Glu6Val)
• Resultado: Estructura anormal del eritrocito
Mut Glu6Val
AUTOSÓMICAS RECESIVA: ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES
SOBRE LA HERENCIA:
1.
Herencia autosómica recesiva
2.
La hemoglobina normal se llama HbA y la
anormal HbS.
3.
Los enfermos se designan con (SS)
4.
Los portadores se designan con (AS) o con Rasgo
falciforme
5. Penetrancia completa
6.
Protección contra malaria (Ventaja de
heterocigoto)
7.
Riesgo de herencia: 25% cuando ambos padres
son portadores y 50% cuando se cruza un
portador con un enfermo.
8.
Variación étnica de frecuencia alélica:
1.
Caucásico 1 en 75000
2.
Africano 1 en 500
3. Latinoamericano 1 en 1400
ELECTROFORESIS DE LA HEMOGLOBINA
Las combinaciones 2:2 de cadenas de globina alfa y beta constituyen la Hb A, que
corresponde al 97 % en el niño mayor de 1 año, la Hb A2, constituida por la
proporción 2:2 de cadenas alfa y delta, con un 1 a 3.5 %, y la Hb fetal (F), formada por
2 alfa y 2 gamma, que corresponde al 1 % o menos del total; esta última es mayor en
el menor de un año
AUTOSÓMICAS RECESIVA: ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES
Cuando la HbS se expone a bajas presiones
parciales de oxígeno se forman fibras
poliméricas de hemoglobina provocando
una alteración en la morfología del
eritrocito, a la vez que una menor
capacidad para transportar oxígeno. Son
menos deformables y expresan mayores
moléculas de adhesión: Obstrucción
vascular, generando isquemia e hipoxia.
Los cambios constantes de oxigenacióndesoxigenación producen lesión en la
membrana del hematíe, alteración de la
bomba de iones y deshidratación celular; lo
anterior
condiciona
a
destrucción
intravascular temprana.
Disminuye la vida media del GR y se incrementa la eritropoyesis medular con aumento de los reticulocitos.
AUTOSÓMICAS RECESIVA: ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES
Manifestaciones Clínicas
• Hemolisis: Anemia e ictericia, aumenta bilirrubina y
predispone a crisis aplásica ERITROIDE (parvovirus B19)
• Esplenomegalia (secuestro esplénico), Asplenia funcional,
secuestro esplénico.
• Retraso del desarrollo.
• Infecciones frecuentes
• Crisis vaso-oclusivas que desencadenan Episodios de
dolor en pecho, abdomen, articulaciones y huesos.
1. Dactilitis: (Síndrome de manos pies) Inflamación
dolorosa en manos y pies por oclusión capilar.
2.
Infartos: Pulmonar, Cerebral, síndrome torácico agudo,
necrosis papilar renal, autoesplenectomía, úlceras en
piernas, priapismo, necrosis aséptica de huesos (cabeza
humero o fémur), dolor abdominal y pérdida de visión.
Entre las crisis óseas encontramos la dactilitis, que es la primera manifestación
en el lactante y se caracteriza por edema del dorso de manos y pies, dolor,
fiebre, derrame articular, leucocitosis con neutrofília, disminución del
movimiento secundaria al compromiso de las falanges, llanto e irritabilidad
CAUSAS DE MUERTE:
Infecciones: causa más Fc en primeros 5 años.
El neumococo es el más frecuente.
Insuficiencia renal
Insuficiencia pulmonar
AUTOSÓMICAS RECESIVA: ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES
AUTOSÓMICAS RECESIVA: ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES
DIAGNÓSTICO
•
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•
•
•
•
Electroforesis
Historia familiar
Cuadro clínico: Síndrome manos pies
Extendido periférico (policromatofilia, normoblastos, células
falciformes y dianocitos) y BHC (Anemia normocítica normocrómica,
leucocitosis, trombocitosis, reticulositosis), VSG disminuida.
Prueba de precipitación (Siclemia): Baja Sb en neonatos y lactantes
por HbF.
Electroforesis (Gold Standard): Diferencia HBS y HBC
Genético: Directo sondas ASO (dot blot)
Observación de eritrocitos en forma de Hoz
Electroforesis de
Hemoglobinas:
Carril I1: Control + (SS)
Carril 2-4, 7,8: Normales (AA)
Carril 5 y 9: Heterocigoto (AS)
Carril 10: Control AF
Prueba de precipitación
AUTOSÓMICAS RECESIVA: ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES
TRATAMIENTO
• Prevención de las crisis: deshidratación, estrés físico, infección,
cambio de altitud, T extremas
• Profilaxis antibiótica
• Exámenes de rutina
• Trasfusiones de sangre
• Hidroxiurea: ↑ HbF ↓Polimerización
• Ácido fólico
• Trasplante alógeno de medula ósea, células madre: Cura
LIGADAS AL CROMOSOMA X RECESIVA: HEMOFILIA
Generalidades
• Es un trastorno hemorrágico causado por mutaciones
de los genes que codifican para el factor 8 y el factor 9
de la cascada de la coagulación.
• La hemofilia A y la B son indistinguibles en la clínica
• La deficiencia del factor 8 produce Hemofilia A o clásica
con incidencia 1/10,000
• La deficiencia del factor 9 produce Hemofilia B con
incidencia de 1/50,000
• Nicaragua año 2010: 217 hemofílicos
LIGADAS AL CROMOSOMA X RECESIVA: HEMOFILIA
Sobre la herencia:
• 30% Casos esporádicos: Mutaciones de novo
• 70% Casos heredados por : Herencia ligada al Cromosoma X recesiva
• Penetrancia completa en hombres 100%, en mujeres 10%
• El gen responsable se transmite de forma recesiva por medio del
cromosoma X.
LIONIZACIÓN: Portadora de niveles bajos.
• Los varones son XY por lo tanto, con una copia afectada los varones
Supresión de uno de los cromosomas X.
son afectados. Esto implica que:
• La enfermedad es más común en hombres
• Los hombres no transmiten a sus hijos la enfermedad pero si a
todas las hijas
• Las mujeres son XX. Esto implica que:
• Las heterocigotas son portadoras
• Las mujeres necesitan las dos alelos mutados para presentar al
enfermedad.
• Se ha descrito Casos de portadoras que sufren fenómeno de
Lionización (supresión de un Cr) y desarrollan algunos síntomas.
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Sobre la mutación:
CLASIFICACIÓN
HEMOFILIA A
HEMOFILIA B
Clásica
Enfermedad de Christmas
Factor VIII
Factor IX
F8
F9
Locus mutación
Cr Xq28
Cr Xq27.1-q27.2
Mecanismo de
mutación
42% Inversión intrón 22
8% deleciones
46% mutaciones puntuales
Deleciones, mutaciones sin
sentido, mutaciones
desplazamiento marco de
lectura
Nombre
Deficiencia
Gen
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Mecanismos de Mutación implicados en la Hemofilia
•
•
•
•
42% Inversión intrón 22
8% Deleciones
Mutaciones sin sentido
Mutaciones
desplazamiento marco de
lectura.
• Mutaciones del empalme
• Deleciones
• Mutaciones sin sentido
• Mutaciones desplazamiento
marco de lectura.
46% Mut
puntuales
CASCADA DE LA COAGULACIÓN
LIGADAS AL CROMOSOMA X RECESIVA: HEMOFILIA
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El fenotipo usualmente se caracteriza por sangrados
espontáneos: Hemorragias músculo-articulares
• Hemartrosis (Manifestación más FC): Sobre todo en
rodilla, tobillo, codo, hombro, cadera
• Hematomas musculares: Psoas-ilíaco, glúteo, muslo,
pantorrilla
• Hemorragias cerebrales
Consecuencias de la hemorragia:
• Fiebre: resorción de sangre extravasada
• Anemia: por perdida de sangre
• Dolor: Comprensión de vasos y nervios
• Anquílosis: destrucción de cartílago articular
• Parálisis: Comprensión de nervios
• Disfunción muscular: Atrofia, fibrosis, retracciones
• Síndrome compartimental: Necrosis de tejido
Clasificación de severidad de hemofilia de acuerdo al porcentaje de
actividad normal del factor 8 o 9 en sangre
Clasificación
Rango normal
% de actividad
normal
50-150%
Tipo de sangrado
Normal
Leve
5-40%
Sin sangrado espontaneo,
importante con trauma y cirugía
Moderado
1-5%
Sangrado ocasional, importante con
trauma y cirugía
Grave
< 1%
Hemartrosis y hematomas
espontáneos, sangrado por trauma o
post operatorio
GRADOS DE SEVERIDAD
Valor normal del factor 8: 50-200 μ/dl
Hemorragia es tardía, no es inmediato a la lesión, inicia minutos posterior al
trauma debido a que la hemostasia primaria esta íntegra.
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DIAGNÓSTICO
1. Historia familiar
2. Sospecha clínica:
• <6 m: Cefalohematoma (Trauma vaginal durante el
parto), Sangrado por circuncisión u otra cirugía.
• 6-12 meses:
1er signo es sangrado dientes incisivos inferiores, labios o
lenguas por morder juguetes. Anemia severa.
Hematomas: Traumas en cabeza o nalgas al tratar de
caminar (Baby battering), Hemartrosis, Hemorragias
cerebrales
• Mayor de 1 año a Adultos:
Hemartromas
Hemorragias cerebrales postrauma.
Artropatía hemofílica.
3. Resultados de Laboratorio:
– Tiempos prolongados: TTP(vn 25-40’’ + 2 DE) y
TTPA (tiempo de tromboplastina parcial activada)
– Parámetros normales en: PT, Tiempo sangría,
Plaquetas
– BHC y frotis: Anemia
– Análisis factor de coagulación y grado de actividad
Nivel
Porcentaje de actividad
normal de factor en la sangre
Número de unidades
internacionales
(UI) por mililitro (ml)
de sangre entera
Rango normal
50%-150%
0.50–1.5 IU
Hemofilia leve
5%-40%
0.05–0.40 IU
Hemofilia moderada
1%-5%
0.01–0.05 IU
Hemofilia severa
por debajo del 1%
por debajo del 0.01 IU
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DIAGNÓSTICO
4. Genética
– Tamizaje portadores: Inversión intrón 22: PCR Fragmentos
largos, Southern Blot.
– Si es negativo: Dx Indirecto (RFLP), Secuenciación
Completa ADN.
– Consejería embarazadas
5. Diagnóstico prenatal:
– Biopsia vellosidades coriónicas 11-14 SG: Genotipo.
– Amniocentesis 15-20 SG: PCR
– Cordocentesis 18-20 SG medir niveles F8.
6. Diagnóstico diferencial
- Trombocitopenia. Enfermedad de Von Willebrand: debutan con
epistaxis, gingivorragia y sangrado de mucosas lo cual no es
común en la Hemofilia (ya que en esta la hemostasia primaria
está intacta).
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Tratamiento
• Gold estándar: Profilaxis aplicando factor deficiente
– F8: 20-40 UI/Kg c/2-3 Semanas
– F9: 30-40 UI/Kg c/1-2 Semanas
• Terapia reemplazo factor:
– Transfusiones: Altos riesgos infecciones.
• Pierce, B.A. (2009). Genética: Un enfoque conceptual. 3ra Edición. Madrid, España: Editorial
médica Panamericana.
• Nussbaum, R.L.,McInnes, R.R. & Willard, H.F. Thompson & Thompson: Genética en Medicina.
7ma edición
"2022: Vamos por más victorias educativas”
DEPARTAMENTO DE MICROBIOLOGÍA Y
PARASITOLOGÍA
ASIGNATURA: INMUNOGENÉTICA
MUCHAS GRACIAS POR
SU ATENCIÓN
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