SISTEMA GENITAL (FEMENINO) La diferenciación sexual es un proceso complejo que implica a muchos genes, algunos de los cuales son autosómicos. La clave para el dimorfismo sexual es el cromosoma Y, que contiene un gen de determinación testicular denominado sexdetermining region on Y (SRY) en su brazo corto (Yp11). El producto proteico de este gen es un factor de transcripción que inicia una cascada que activa a genes distales que determinan el destino de los órganos sexuales rudimentarios. La proteína SRY es el factor de determinación testicular; bajo su influencia se presenta el desarrollo masculino; en su ausencia se establece el desarrollo femenino. Gónadas Si bien el sexo del embrión queda determinado genéticamente al momento de la fecundación, las gónadas no adquieren características morfológicas masculinas o femeninas sino hasta la séptima semana del desarrollo. Las gónadas aparecen al inicio como un par de rebordes longitudinales, las crestas genitales o gonadales (Fig. 16-17). Se forman a partir de la proliferación del epitelio y una condensación del mesénquima subyacente. Las células germinales no aparecen en las crestas genitales sino hasta la sexta semana del desarrollo. Las células germinales primordiales surgen del epiblasto, migran por la línea primitiva y a la tercera semana ya residen entre células del endodermo de la pared del saco vitelino en proximidad al alantoides (Fig. 16-18 A). Durante la cuarta semana migran con movimientos ameboides por el mesenterio dorsal del intestino posterior (Fig. 16-18 A, B), y alcanzan las gónadas primitivas al inicio de la quinta semana, para invadir las crestas genitales en la sexta semana. Si no alcanzan las crestas, las gónadas no se desarrollan o son rudimentarias. Así, las células germinales primordiales tienen un efecto inductor sobre el desarrollo de la gónada en ovario o testículo. Poco antes y durante la llegada de las células germinales primordiales el epitelio de la cresta genital prolifera y las células epiteliales penetran al mesénquima subyacente. Allí constituyen varios cordones de configuración irregular, los cordones sexuales primitivos (Fig. 16-19). Tanto en embriones masculinos como femeninos, estos cordones están conectados con el epitelio superficial y es imposible distinguir a la gónada masculina de la femenina. Así, la gónada se conoce como gónada indiferenciada. Ovario En los embriones femeninos con complemento cromosómico sexual XX y sin cromosoma Y, los cordones sexuales primitivos se disocian para formar cúmulos celulares irregulares (Figs. 16-21 y 16-22 A). Estos cúmulos, que contienen grupos de células germinales primitivas, ocupan la porción medular del ovario. Más tarde desaparecen y son sustituidos por estroma vascular, que constituye la médula ovárica (Fig. 16-22). El epitelio de superficie de la gónada femenina, a diferencia del de la masculina, sigue proliferando. En la séptima semana da origen a una segunda generación de cordones, los cordones corticales, que penetran al mesénquima subyacente, pero permanecen cerca de la superficie (Fig. 16-22 A). En el tercer mes estos cordones se dividen en cúmulos celulares aislados. Las células de estos cúmulos siguen proliferando y comienzan a rodear a cada ovogonia con una capa de células epiteliales denominadas células foliculares. Juntas, las ovogonias y las células foliculares constituyen un folículo primordial (Fig. 16-22 B; v. el Cap. 2, p. 26). Así, puede afirmarse que el sexo genético de un embrión se define en el momento de la fecundación con base en si el espermatozoide porta un cromosoma X o uno Y. En embriones con una configuración cromosómica sexual XX los cordones medulares de las gónadas involucionan y se desarrolla una generación secundaria de cordones corticales (Figs. 16-21 y 16-22). En embriones con complemento sexual XY los cordones medulares se transforman en cordones testiculares y no se desarrollan cordones corticales secundarios (Figs. 16-20 y 16-21). Conductos genitales Etapa indiferenciada Al inicio el embrión masculino y el femenino tienen dos pares de conductos genitales: los conductos mesonéfricos (de Wolff) y los conductos paramesonéfricos (de Müller). El conducto paramesonéfrico deriva de una invaginación longitudinal del epitelio en la superficie anterolateral de la cresta urogenital (Fig. 16-23). En la región craneal el conducto se abre hacia la cavidad abdominal a través de una estructura similar a un embudo. En la región caudal discurre en posición lateral al conducto mesonéfrico, y luego lo cruza por delante para elongarse en dirección caudomedial (Fig. 16-23). En la línea media entra en contacto estrecho con el conducto paramesonéfrico del lado opuesto. El extremo caudal fusionado de ambos conductos se proyecta hacia el interior de la pared posterior del seno urogenital, donde da origen a una pequeña protuberancia, el tubérculo paramesonéfrico (Fig. 16-24 A). Los conductos mesonéfricos drenan en el seno urogenital a ambos lados del tubérculo paramesonéfrico. Conductos genitales femeninos En presencia de estrógenos y en ausencia de testosterona y AMH (MIS), los conductos paramesonéfricos se convierten en los conductos genitales principales en el embrión femenino (Fig. 16-25). Al inicio, pueden reconocerse tres partes en cada conducto: (1) un segmento vertical craneal que se abre a la cavidad abdominal, (2) una región horizontal que cruza el conducto mesonéfrico y (3) un segmento vertical caudal que se fusiona con su par del lado opuesto (Fig. 16-24 A). Con el descenso del ovario, las primeras dos partes se convierten en la tuba uterina (Fig. 16-24 B), y las porciones caudales se fusionan para constituir el conducto uterino. Cuando la segunda parte de los conductos paramesonéfricos se desplaza en dirección mediocaudal, las crestas urogenitales se reorientan de manera gradual en un plano transversal (Fig. 16-27 A, B). Una vez que los conductos se fusionan en la línea media, se establece un pliegue pélvico transversal amplio (Fig. 16-27 C). Este pliegue, que se extiende desde las caras laterales de los conductos paramesonéfricos fusionados y se dirige hacia la pared de la pelvis, es el ligamento ancho del útero. La tuba uterina se ubica sobre su borde superior, en tanto el ovario lo hace sobre su superficie posterior (Fig. 16-27 C). El útero y el ligamento ancho dividen la cavidad pélvica en fondo del saco rectouterino y en el saco vesicouterino. Los conductos paramesonéfricos fusionados dan origen al cuerpo y al cérvix, así como al segmento superior de la vagina. El útero está rodeado por una capa de mesénquima que forma tanto su cubierta muscular, el miometrio, como la peritoneal, el perimetrio. En ausencia de testosterona, los conductos mesonéfricos en la mujer degeneran. Regulación molecular del desarrollo de los conductos genitales El gen SRY codifica un factor de transcripción y es el gen maestro para el desarrollo de los testículos. Parece actuar junto con el gen autosómico SOX9, que codifica un regulador de la transcripción, que también puede inducir la diferenciación testicular (v. Fig. 16-28 en relación con una vía potencial para la acción de estos factores). Se sabe que el SOX9 une a la región promotora del gen del AMH (MIS) y quizá regule su expresión. Al inicio, el factor SRY o el SOX9, o ambos, inducen a los testículos para secretar FGF9, que actúa como factor quimiotáctico que induce a los túbulos del conducto mesonéfrico a penetrar la cresta gonadal. Si estos túbulos no la penetran, la diferenciación de los testículos no continúa. Más adelante el SRY, ya sea de manera directa o indirecta (por mediación de SOX9), induce una regulación positiva sobre la síntesis del FACTOR ESTEROIDOGÉNICO 1, que estimula la diferenciación de las células de Sertoli y de Leydig. Junto con SOX9, SF1 y eleva la concentración de AMH, y con esto produce la involución de los conductos paramesonéfricos (de Müller). En las células de Leydig, SF1 regula positivamente a los genes de las enzimas que sintetizan la testosterona. La testosterona ingresa a las células de los tejidos blanco, donde permanece sin cambios o es convertida en dihidrotestosterona por la enzima reductasa 5α. La testosterona y la dihidrotestosterona se unen a un receptor intracelular específico de gran afinidad, y este complejo hormonareceptor se transporta al núcleo, donde se une al ADN para regular la transcripción de genes específicos del tejido y obtener sus productos proteicos. Los complejos testosteronareceptor median la diferenciación de los conductos mesonéfricos para dar origen al conducto deferente, las vesículas seminales, los conductillos eferentes y el epidídimo. Los complejos dihidrotestosteronareceptor modulan la diferenciación de los genitales externos masculinos (Fig. 16-25). El WNT4 es el gen de determinación ovárica. El producto de este gen estimula la transcripción del gen DAX1, un miembro de la familia de los receptores nucleares de hormonas, que inhiben la función de SOX9. Además, WNT4 regula la expresión de otros genes responsables de la diferenciación ovárica, pero estos genes blanco no se han identificado. Un blanco pudiera ser el gen TAFII105, cuyo producto proteico es una subunidad de la proteína de unión a TATA para la ARN polimerasa en las células del folículo ovárico. Los ratones hembra que no sintetizan esta subunidad carecen de ovarios. Los estrógenos también están implicados en la diferenciación sexual y, bajo su influencia, los conductos paramesonéfricos (de Müller) son estimulados para constituir las tubas uterinas, el útero, el cuello uterino y el segmento superior de la vagina. Además, los estrógenos actúan sobre los genitales externos en la fase indiferenciada, para dar origen a labios mayores, labios menores, clítoris y segmento inferior de la vagina (Fig. 16-25). Vagina Poco después de que el extremo sólido de los conductos paramesonéfricos entra en contacto con el seno urogenital (Figs. 16-29 A y 16-30 A), surgen dos evaginaciones sólidas a partir de la porción pélvica del seno (Figs. 16-29 B y 16-30 B). Estas evaginaciones, los bulbos senovaginales, proliferan y dan origen a una placa vaginal sólida. La proliferación continúa en el extremo craneal de la placa, lo que incrementa la distancia entre el útero y el seno urogenital. Para el final del quinto mes la evaginación vaginal está del todo canalizada. Las extensiones vaginales que se asemejan a alas y rodean el extremo inferior del útero, los fórnix (fondos de saco) vaginales, son de origen paramesonéfrico. (Fig. 16-30 C). Así, la vagina tiene un origen dual, con su porción superior derivada del conducto uterino y la inferior del seno urogenital. La cavidad de la vagina permanece separada de la del seno urogenital por una delgada placa de tejido, el himen (Figs. 16-29 C y 16-30 C), este último está conformado por el recubrimiento epitelial del seno urogenital y una delgada capa de células vaginales. En él normalmente se desarrolla una pequeña abertura durante la vida perinatal. En la mujer pueden conservarse algunos remanentes de los túbulos excretores craneales y caudales en el mesoovario, donde constituyen el epoóforo y el paraoóforo, respectivamente (Fig. 16-24 B). El conducto mesonéfrico desaparece, excepto por una porción craneal pequeña que se identifica en el epoóforo y en ocasiones una región caudal pequeña que puede identificarse en la pared del útero o la vagina. En una fase posterior de la vida puede formar el quiste de Gartner (Fig. 16-24 B). Genitales externos Etapa indiferenciada Durante la tercera semana de desarrollo las células del mesénquima que se originan en la región de la línea primitiva migran en torno a la membrana cloacal para constituir un par de pliegues cloacales un tanto elevados (Fig. 16-32 A). En posición craneal a la membrana cloacal, los pliegues se unen para constituir el tubérculo genital. En la región caudal los pliegues se subdividen en pliegues uretrales, en la región anterior, y pliegues anales, en la posterior (Fig. 16-32 B). Entre tanto, otro par de elevaciones, las protuberancias genitales, se hacen visibles a cada lado de los pliegues uretrales. Estas prominencias constituyen las protuberancias escrotales en el embrión masculino (Fig. 16-33 A) y los labios mayores en el femenino. Al final de la sexta semana, no obstante, es imposible distinguir el sexo a que pertenecen. Genitales externos femeninos Los estrógenos estimulan el desarrollo de los geni-tales externos en el embrión femenino. El tubérculo genital solo sufre elongación discreta y constituye el clítoris (Fig. 16-35 A); los pliegues uretrales no se fusionan como en el varón, sino que se transforman en los labios menores. Las protuberancias genitales crecen y dan lugar a los labios mayores. El surco urogenital se mantiene abierto y constituye el vestíbulo (Fig. 16-35 B). Si bien el tubérculo genital no se elonga en gran medida en la mujer, es mayor que en el varón durante las fases tempranas del desarrollo. De hecho, el uso de la longitud del tubérculo como criterio (en la medición mediante ultrasonido) ha generado errores de la identificación del sexo durante el tercer y cuarto meses de la gestación. Descenso de los ovarios El descenso de las gónadas es considerablemente menor en el feto femenino que en el masculino, y los ovarios por último se establecen justo por debajo del borde de la pelvis verdadera. El ligamento genital craneal constituye el ligamento suspensorio del ovario, en tanto el ligamento genital caudal da origen al ligamento uteroovárico (ligamento del ovario propiamente dicho) y al ligamento redondo del útero (Fig. 16-24). Este último se extiende hacia los labios mayores.
