Inmunodeficiencias secundarias (adquiridas) el síndrome de Wiskott Aldrich, el síndrome del linfocito desnudo y las LAD. El tratamiento sustitutivo de la enzima para la deficiencia de ADA es un tratamiento habitual. La inyección de ADA bovina conjugada con polietileno glicol para prolongar su semivida en el suero ha resultado satisfac­ toria en algunos casos, pero los beneficios suelen ser breves. En teoría, el tratamiento ideal de los trastornos congéni­ tos de los linfocitos es reemplazar el gen defectuoso en las células troncales que se autorrenuevan. La reposición del gen ha tenido éxito en algunos trastornos por inmunodefi­ ciencia. Los principales obstáculos a este tipo de genoterapia continúan siendo las dificultades para purificar las células troncales autorrenovables, que son la diana ideal para la introducción del gen que falta, y la introducción celular de los genes de forma que se consiga una expresión estable, duradera y alta. Además, a los receptores de trasplantes se les debe preparar despojando de células su médula ósea con el fin de permitir la integración de las células troncales tras­ plantadas y esto conlleva posibles riesgos debido a la reduc­ ción transitoria de eritrocitos. Se ha realizado un progreso considerable en la genoterapia para la deficiencia de ADA y la IDCG ligada al cromosoma X utilizando un método de acondicionamiento leve. Los pacientes con IDCG ligada al cromosoma X se han tratado satisfactoriamente mediante el trasplante de células de médula ósea autógena modificadas para que expresen un gen γc normal. En los primeros ensa­ yos, un pequeño número de los pacientes tratados presentó una leucemia, aparentemente porque el gen γc introducido se insertó adyacente a un oncogén y lo activó. La obtención de nuevos vectores lentivíricos autoinactivadores ha condu­ cido a un tratamiento exitoso con genoterapia, tanto para la IDCG por deficiencia de ADA como para la IDCG ligada al cromosoma X. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS (ADQUIRIDAS) Las deficiencias del sistema inmunitario surgen a menudo debido a anomalías que no son genéticas, sino que se adquieren a lo largo de la vida (tabla 21.6). Las enfermedades por inmunodeficiencia adquirida son, de hecho, más frecuentes que las inmunodeficiencias congénitas y se deben a distin­ tos tipos de mecanismos patogénicos. Primero, la inmuno­ supresión puede deberse a una complicación biológica de otro proceso morboso. Segundo, las también denominadas inmunodeficiencias iatrogénicas pueden surgir como com­ plicaciones del tratamiento de otras enfermedades. Tercero, la inmunodeficiencia puede deberse a una infección dirigida a las células del sistema inmunitario. La más destacada de ellas es la infección por el VIH, que se describe por separado más adelante en este capítulo. Los trastornos en los que la inmunodeficiencia es una complicación frecuente son la malnutrición, el cáncer y las infecciones. La malnutrición proteínico calórica es frecuente en los países de rentas bajas y se acompaña de una altera­ ción de la inmunidad celular y humoral a los microorganis­ mos. Gran parte de la morbilidad y mortalidad que afectan a las personas mal nutridas se deben a infecciones. La base de la inmunodeficiencia no se ha establecido bien, pero es razonable suponer que los trastornos metabólicos globales de estos individuos, causados por un consumo deficiente de proteínas, grasas, vitaminas y minerales, influya de forma adversa en la maduración y función de las células del sis­ tema inmunitario. TABLA 21.6 Inmunodeficiencias secundarias (adquiridas) Causa Mecanismo Infección por el VIH Pérdida de linfocitos T CD4+ Malnutrición proteínicocalórica Alteraciones metabólicas inhiben la maduración y función del linfocito Irradiación y quimioterapia para el cáncer Reducción de precursores linfocíticos en la médula ósea Metástasis neoplásicas y leucémicas que afectan a la médula ósea Menor sitio para el desarrollo del leucocito Inmunodepresión para trasplantes, enfermedades autoinmunes Menor activación del linfocito, bloqueo de citocinas, alteración del tráfico del leucocito Pérdida del bazo debida a traumatismo, anemia falciforme o cirugía Reducción de la fagocitosis de las bacterias transportadas por la sangre Los pacientes con un cáncer generalizado avanzado son, a menudo, proclives a la infección por la alteración de las respuestas inmunitarias celulares y humorales a diversos microbios. Los tumores de la médula ósea, como los cánce­ res metastásicos de la médula y las leucemias que surgen en la médula, pueden interferir en el crecimiento y el desarro­ llo de los linfocitos normales y de otros leucocitos. Además, los tumores pueden producir sustancias que interfieren en el desarrollo o función del linfocito. Varios tipos de infecciones conducen a la inmunosupre­ sión. Se sabe que otros virus diferentes al VIH deterioran las respuestas inmunitarias; ejemplos de ellos son el virus del sarampión y el virus linfotrópico T humano 1 (HTLV 1, human T cell lymphotropic virus 1). Ambos virus pueden infectar a los linfocitos T, lo que puede constituir la base de sus efectos inmunosupresores. Como el VIH, el HTLV 1 es un retrovirus con tropismo por los linfocitos T CD4+; sin embargo, en lugar de matar a los linfocitos T cooperadores, el HTLV 1 los trans­ forma y produce una neoplasia muy maligna de linfocitos T denominada leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto. Los pacientes suelen tener una inmunosupresión intensa con múltiples infecciones oportunistas. Las infecciones cró­ nicas por Mycobacterium tuberculosis y varios hongos dan lugar con frecuencia a una anergia frente a muchos antígenos. Las infecciones parasitarias crónicas también conducen a la inmunosupresión. Por ejemplo, los niños africanos con palu­ dismo crónico tienen deprimida la función del linfocito T y esta puede ser una razón por la que estos niños tienen mayor propensión a sufrir tumores malignos asociados al VEB. La inmunosupresión iatrogénica suele deberse a tratamientos farmacológicos que matan o inhabilitan a los linfocitos o bloquean la función de citocinas producidas por células inmunitarias y linfocitos. Algunos fármacos se admi­ nistran de forma intencionada a los pacientes inmunodepri­ midos, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o para evitar el rechazo de aloinjertos. Los fármacos anti­ inflamatorios e inmunosupresores más usados son los corti­ coides y los inhibidores de la calcineurina, respectivamente, pero muchos otros se utilizan ahora ampliamente, como los anticuerpos anticitocínicos (v. caps. 17 y 19). A los pacientes 497 498 Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas con cáncer se les administran varios antineoplásicos y estos fármacos suelen ser citotóxicos para las células en prolifera­ ción, como los linfocitos maduros y en desarrollo, así como para los precursores de leucocitos. De este modo, la quimio­ terapia del cáncer se acompaña casi siempre de un periodo de inmunosupresión y de riesgo elevado de infección. La inmunosupresión iatrogénica y los tumores que afectan a la médula ósea son las causas más frecuentes de inmunodefi­ ciencia en los países de rentas altas. Otra forma de inmunodeficiencia adquirida se debe a la falta de bazo causada por una extracción quirúrgica del órgano tras un traumatismo y como tratamiento de algu­ nas enfermedades hematológicas, como la anemia hemolí­ tica autoinmune y la trombocitopenia autoinmune, en las que los eritrocitos y las plaquetas son destruidas, respec­ tivamente, por los fagocitos esplénicos, o de un infarto en la anemia falciforme. Los pacientes sin bazo tienen mayor proclividad a las infecciones por algunos microorganis­ mos, particularmente bacterias como los neumococos y los meningococos, que tienen cápsulas ricas en polisacáridos y son eliminados normalmente mediante opsonización y fagocitosis. Esta mayor propensión se debe, en parte, a un defecto en la eliminación fagocítica de los microbios en la sangre, una importante función fisiológica del bazo, y, en parte, a respuestas defectuosas de anticuerpos debidas a la ausencia de linfocitos B de la zona marginal. VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA Y SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA El SIDA es la enfermedad causada por la infección por el VIH y se caracteriza por una inmunosupresión profunda con infecciones oportunistas y tumores malignos asociados, emaciación y trastornos neurocognitivos. El VIH infecta, princi­ palmente, a los linfocitos T CD4+ cooperadores activados. Los macrófagos y las DC también pueden albergar el virus, pero con menos eficiencia que los linfocitos T CD4+ activados. El VIH se convirtió en un patógeno humano hace poco compa­ rado con la mayoría de los otros microorganismos patógenos humanos conocidos y la epidemia del VIH se identificó por primera vez en la década de 1980. Sin embargo, el grado de morbilidad y mortalidad causado por el VIH y la repercusión global de la infección por el VIH sobre los recursos sanitarios y la economía son ya enormes y continúan creciendo. El VIH ha infectado de 70 a 80 millones de personas y ha provocado la muerte de más de 34 millones de adultos y niños. Aproxi­ madamente, 38 millones de personas viven con la infección por el VIH y con SIDA, de los que, aproximadamente, el 70% están en África y el 20% en Asia, y casi 1 millón de perso­ nas mueren de la enfermedad cada año. Una característica especialmente desoladora de la enfermedad es que alrededor de la mitad de los, aproximadamente, 3 millones de nuevos casos anuales ocurren en adultos jóvenes (de 15 a 24 años). El SIDA ha dejado, aproximadamente, 14 millones de huér­ fanos. Casi 1,7 millones de niños menores de 15 años tienen el VIH y más del 90% de estos niños contrajo el SIDA de sus madres durante la vida fetal, el parto o la lactancia materna. Aproximadamente, 100.000 niños mueren de SIDA cada año. En la actualidad, no hay ninguna vacuna ni cura para el SIDA, pero se utilizan antirretrovirales muy eficaces que controlan la infección. En este apartado del capítulo descri­ biremos las propiedades del VIH, la patogenia de la inmuno­ deficiencia inducida por el VIH y las características clínicas y epidemiológicas de las enfermedades relacionadas con el VIH. Generalidades de la virología del VIH El VIH es un miembro de la familia de los lentivirus de los retrovirus animales. Los lentivirus, como el virus Visna de las ovejas y los virus de las inmunodeficiencias bovina, felina y de los simios, son capaces de infectar de forma latente y duradera a las células, y de provocar efectos citopáticos a corto plazo, y todos producen enfermedades mortales y len­ tamente progresivas que abarcan síndromes de emaciación y alteraciones del SNC. Se han identificado dos tipos muy estrechamente relacionados de VIH, designados VIH 1 y VIH 2. El VIH 1 es, con diferencia, la causa más frecuente de SIDA; el VIH 2, que difiere en su estructura genómica y antigenicidad, causa una forma de SIDA con una progresión más lenta que la enfermedad ligada al VIH 1 y está confi­ nado sobre todo a África Occidental. Estructura y genes del VIH Una partícula infecciosa de VIH consta de dos cadenas idénti­ cas de ARN dentro de un núcleo de proteínas víricas y rodea­ das de una capa fosfolipídica derivada de la membrana de la célula hospedadora, pero que incluye proteínas de mem­ brana codificadas por el virus (fig. 21.3). El genoma de ARN del VIH tiene, aproximadamente, 9,2 kb de longitud y tiene la disposición básica de las secuencias de ácidos nucleicos característica de todos los retrovirus conocidos (fig. 21.4). Las repeticiones terminales largas (LTR, long terminal repeats) en cada extremo del genoma regulan la expresión de los genes víricos, la integración del virus en el genoma del hospeda­ dor y la replicación vírica. La secuencia gag codifica proteínas estructurales del núcleo. La secuencia env codifica la proteína de la cubierta (Env, envelope) del VIH. Env es un trímero de tres moléculas de una glucoproteína, gp120, con un tallo de tres moléculas de gp41, que se inserta en la bicapa lipídica del virus. La secuencia pol codifica la transcriptasa inversa, la integrasa y proteasas víricas necesarias para la replicación vírica. Además de estos genes retrovíricos típicos, el genoma del VIH 1 contiene seis genes reguladores específicos del VIH, en concreto, los genes tat, rev, vif, nef, vpr y vpu, cuyos productos regulan la replicación del virus y la evasión inmu­ nitaria del hospedador de diversas formas. Las funciones de estos genes se resumen en la figura 21.4 y más adelante. Ciclo vital del virus La infección de las células por el VIH comienza cuando la glucoproteína de la cubierta gp120 del virus se une a dos proteínas en las células del hospedador, el CD4 y habitualmente un receptor para quimiocinas que actúa como correceptor (fig. 21.5). Las partículas víricas que inician la infección están habitualmente en la sangre, el semen u otros líquidos corporales de un individuo, y se introducen en otro por medio del contacto sexual, el pinchazo de una aguja o la vía transplacentaria. Los dos componentes de Env, la sub­ unidad transmembranaria gp41 y la subunidad externa aso­ ciada mediante enlaces no covalentes denominada gp120, se producen mediante escisión proteolítica de un precursor gp160. El complejo trimérico media un proceso en múltiples pasos de fusión de la cubierta del virión con la membrana de la célula diana (fig. 21.6). El primer paso de este proceso es la unión de las subunidades gp120 a las moléculas CD4, lo que induce un cambio tridimensional que promueve la unión secundaria del gp120 a un receptor para quimioci­ nas, generalmente CCR5 o CXCR4, que actúa como corre­ ceptor para el virus. La unión del VIH al correceptor induce un cambio tridimensional en gp41, su replegamiento en un fascículo hexahelicoidal que expone una región hidrófoba, Virus de la inmunodeficiencia humana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida Bicapa lipídica p17 de la matriz gp41 gp120 ARN Transcriptasa inversa Proteasa Integrasa FIGURA 21.3 Estructura del VIH-1. Se muestra un virión del VIH-1 a continuación de la superficie de un linfocito T. El VIH-1 consiste en dos cadenas idénticas de ARN (el genoma vírico) y enzimas asociadas, como la transcriptasa inversa, la integrasa y la proteasa, introducidas en un compuesto nuclear en forma de cono compuesto de la proteína de la cápside p24 con una matriz de proteína p17 alrededor, todo rodeado de una cubierta membranaria fosfolipídica derivada de la célula hospedadora. Las proteínas de la membrana codificadas por el virus (gp41 y gp120) están unidas a la cubierta. El CD4 y los receptores para las quimiocinas situados en la superficie de la célula hospedadora actúan como receptores para el VIH-1. (Copyright © 2000 por Terese Winslow.) p24 de la cápside Receptor para quimiocinas CD4 Superficie del linfocito T nef LTR gag vif pol vpu vpr env tat LTR rev LTR Transcripción del genoma vírico; integración del ADN vírico en el genoma de la célula hospedadora; lugar de unión para factores de transcripción del hospedador gag Núcleo de nucleocápside y proteínas de la matriz pol Transcriptasa inversa, proteasa, integrasa y ribonucleasa env Proteínas de la cubierta vírica (gp120 y gp41) © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito vif Supera el efecto inhibidor de la enzima de la célula hospedadora (APOBEC3G), promueve la replicación vírica vpr Aumenta la replicación vírica y suprime el corte y empalme del ARNm del hospedador tat Necesario para el alargamiento de los transcritos víricos rev Promueve la exportación nuclear de ARN víricos cortados y empalmados de forma incompleta vpu Reduce la expresión del CD4 en la célula hospedadora; aumenta la liberación del virus desde las células; contrarresta el factor de restricción del hospedador teterina nef Reduce la expresión del CD4 y del MHC clase I en la célula hospedadora; modula las señales intracelulares para facilitar la replicación del virus; también contrarresta la teterina FIGURA 21.4 Genoma del VIH-1. Los genes a lo largo del genoma lineal se indican en forma de bloques en color. Algunos genes usan algunas de las secuencias de otros genes, como se muestra por el solapamiento de los bloques, pero la ARN-polimerasa de la célula hospedadora los lee de forma diferente. Las secuencias codificadoras de los genes tat y rev están separadas en el genoma y requieren un corte y empalme para producir ARNm funcional. env, envoltura; gag, antígeno específico de grupo; LTR, repetición terminal larga; nef, efector negativo; pol, polimerasa; rev, regulador de la expresión de genes víricos; tat, activador de la transcripción; vif, factor de infecciosidad vírica; vpr, proteína vírica R; vpu, proteína vírica u. (Modificado de Greene W: AIDS and the immune system. Sci Am. 1993;269[3]:98-105. Copyright © 1993 por Scientific American, Inc.) 499 500 Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas Virión del VIH Unión del virión al CD4 y al receptor para quimiocinas Membrana plasmática Virión de VIH nuevo Fusión de membrana del VIH a la membrana celular; entrada del genoma vírico en el citoplasma Citocina Gp120/gp41 de VIH Receptor para CD4 quimiocina Genoma de ARN del VIH Citoplasma Síntesis de ADN provírico mediado por transcriptasa inversa Activación citocínica de la célula; transcripción del genoma del VIH; transporte al citoplasma de ARN cortados y empalmados o sin procesar Integración del provirus en el genoma celular Núcleo Provirus ADN del VIH Expresión de gp120/gp41 en la superficie celular; gemación del virión maduro Transcrito de ARN del VIH Estructura del núcleo del VIH Síntesis de proteínas del VIH; ensamblaje de la estructura nuclear del virión Proteínas del VIH FIGURA 21.5 Ciclo vital del VIH. Se muestran los pasos secuenciales en el ciclo vital del VIH, desde la infección inicial de una célula hospedadora hasta la replicación del virus y la liberación de un nuevo virión. Para mayor claridad, solo se muestran la producción y la liberación de un nuevo virión. Una célula infectada produce en realidad muchos viriones, cada uno capaz de infectar a las células, lo que amplifica el ciclo infeccioso. Las citocinas y el antígeno activan la replicación provírica (no mostrado). denominada péptido de fusión, que después se inserta en la membrana celular y posibilita que la membrana vírica se fusione con la membrana de la célula diana. La fusión puede producirse en otro prefijo celular o en un compar­ timento macropinocítico o endosómico. Después de que el virus completa su ciclo vital en la célula infectada (descrito más adelante), se liberan partículas víricas libres de la célula infectada que se unen a una célula no infectada, lo que pro­ paga la infección. Además, gp120 y gp41, que se expresan en la membrana plasmática de las células infectadas antes de que se libere el virus, pueden mediar la fusión intercelular con una célula sin infectar que exprese el CD4 y los corre­ ceptores, y los genomas del VIH pueden pasar directamente entre las células fusionadas. Los receptores más importantes para las quimiocinas que actúan como correceptores para el VIH son CCR5 y CXCR4. Se ha observado que más de siete diferentes receptores para quimiocinas sirven de correceptores para la entrada del VIH en las células y que otras proteínas pertenecientes a la fami­ lia de receptores de siete dominios transmembrana acopla­ dos a la proteína G, como el receptor para el leucotrieno B4, también pueden mediar en la infección de las células por el VIH. Diferentes cepas aisladas del VIH e, incluso, diferentes cepas del VIH en un mismo individuo, tienen tropismos dis­ tintos por diferentes poblaciones celulares. Aunque los linfocitos T CD4+ son la principal diana celu­ lar del VIH, algunas cepas del VIH que tienen proteínas Env con una afinidad muy elevada por CD4 pueden infectar tam­ bién a los macrófagos; estas cepas en ocasiones se denominan macrófago (M) trópicas. La densidad de CD4 en los macrófa­ gos es 20 veces menor que en los linfocitos T CD4+ y la expre­ sión en la superficie celular del macrófago de CCR5 y CXCR4 también es mucho menor que en los linfocitos T CD4+. Aunque en cualquier persona infectada hay virus gené­ ticamente diferentes, habitualmente solo se transmite de manera eficaz una única cepa vírica de un individuo infec­ tado a otro no infectado previamente. El virus transmitido se denomina cepa fundadora. Las cepas fundadoras que se transmiten de una persona a otra tienen una afinidad relati­ vamente baja por CD4 y utilizan exclusivamente la molécula CCR5 como correceptor. Estas cepas, denominadas cepas T trópicas, entran en los macrófagos con una eficiencia, aproximadamente, 30 veces menor que las cepas M trópicas. En la transmisión entre personas casi siempre intervienen solo cepas T trópicas. La importancia del CCR5 en la infec­ ción por el VIH en vivo se apoya en la observación de que Virus de la inmunodeficiencia humana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida Virión del VIH CD4 Receptor para quimiocinas Membrana celular del hospedador Membrana del VIH gp41 gp120 CD4 Membrana del linfocito T CCR5/ CXCR4 gp41 activado Péptido de fusión del gp41 gp120 del VIH se une al CD4 del linfocito T El cambio tridimensional El cambio tridimensional de gp120 promueve de gp41 expone el la unión al receptor péptido de fusión, que para quimiocinas se introduce en la membrana del linfocito T Fusión de membranas del virus y de la célula FIGURA 21.6 Mecanismo de entrada del VIH en una célula. En el modelo dibujado, la unión al CD40 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito induce cambios tridimensionales secuenciales en gp120 y gp41. Estos cambios promueven la unión del virus al correceptor (un receptor de quimiocinas) y la fusión del VIH-1 y de las membranas de la célula hospedadora. El péptido de fusión del gp41 activado contiene aminoácidos hidrófobos que median la inserción en la membrana plasmática de la célula hospedadora. los individuos que no expresan este receptor en la superficie celular por una eliminación homocigótica hereditaria de 32 bp en el gen CCR5 son resistentes a la infección por el VIH. Después de que un virión del VIH ha entrado en una célula, las enzimas que hay dentro del complejo nucleoproteínico se activan y comienzan el ciclo reproductivo del virus (v. fig. 21.5). El núcleo nucleoproteínico del virus se rompe, el genoma de ARN del VIH se transcribe de forma inversa en ADNbc gracias a la transcriptasa vírica inversa y el ADN del virus entra en el núcleo. La integrasa vírica también entra en el núcleo y cataliza la integración del ADN vírico en el genoma de la célula hospedadora. El ADN del VIH integrado se denomina provirus. El provirus puede permanecer sin transcribirse durante meses o años, con poca o ninguna pro­ ducción de nuevas proteínas víricas ni viriones, y de este modo la infección por el VIH de una célula individual puede ser latente. Más adelante se describe la contribución de los virus latentes al reservorio del VIH. La transcripción de los genes del ADN del provirus integrado está regulada por el LTR situado en posición 5’ en los genes estructurales del virus y las citocinas y otros estímulos que activan los linfocitos T y los macrófagos aumentan la transcripción de los genes víricos. Los LTR contienen secuencias señal de poliadenilación, la secuencia promotora TATA y lugares de unión para dos factores de transcripción de la célula hospedadora, NF κB y SP1. El inicio de la trans­ cripción del gen del VIH en los linfocitos T está ligado a la activación de los linfocitos T por el antígeno o por citoci­ nas. Por ejemplo, los activadores policlonales de los linfo­ citos T, como la fitohemaglutinina, y las citocinas, como la IL 2, el factor de necrosis tumoral (TNF) y la linfotoxina, estimulan la expresión de los genes del VIH en los linfoci­ tos T infectados; diversas citocinas activadoras de macrófa­ gos, como el IFN γ y el factor estimulador de las colonias de granulocitos macrófagos (GM CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), estimulan la expresión de los genes del VIH y la replicación del virus en los monocitos y macró­ fagos infectados. El estímulo mediante el TCR y las citocinas de la transcripción de los genes del VIH conlleva, probable­ mente, la activación del NF κB y su unión a secuencias del LTR vírico. Este fenómeno es importante para la patogenia del SIDA, porque la respuesta normal de un linfocito T con una infección latente a un microbio puede ser el modo en que acabe la latencia del VIH y comience la producción del virus. La proteína Tat es necesaria para la expresión de los genes del VIH y actúa aumentando la producción de transcritos de ARNm completos del virus. Incluso en presencia de seña­ les óptimas para iniciar la transcripción, pocas moléculas de ARNm del VIH, si hay alguna, se sintetizan realmente sin la acción de Tat, porque la transcripción de los genes del VIH por la ARN polimerasa de los mamíferos es ineficiente y el complejo polimerasa se detiene habitualmente antes de que se complete el ARNm. Tat permite a la ARN polime­ rasa dependiente del ADN permanecer unida a la molécula de ADN vírico el tiempo suficiente para que se complete la transcripción y así produzca un ARNm vírico funcional. La síntesis de partículas víricas infecciosas maduras comienza después de que se produzcan los transcritos de ARN vírico completos y se expresen los genes del virus en forma de proteínas. Los ARNm que codifican las diversas proteínas del VIH derivan de un solo transcrito completo mediante fenómenos de corte y empalme. La expresión de los genes del VIH puede dividirse en un estadio temprano, durante el cual se expresan genes reguladores, y un estadio final, durante el cual se expresan genes estructurales y se empaquetan los genomas completos del virus. Las proteínas Rev, Tat y Nef son productos génicos tempranos codificados 501 502 Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas por ARNm completamente cortados y empalmados que se exportan desde el núcleo y se traducen en proteínas en el citoplasma poco después de la infección de la célula. Los genes tardíos son env, gag y pol, que codifican componen­ tes estructurales del virus y se traducen a partir de un solo ARN cortado y empalmado una sola vez o sin modificar. La proteína Rev inicia el cambio de la expresión génica inicial a la tardía promoviendo la exportación de estos ARN génicos tardíos incompletamente cortados y empalmados fuera del núcleo. El producto génico de pol es una proteína precursora que se escinde de forma secuencial para formar las enzimas transcriptasa inversa, proteasa, ribonucleasa e integrasa. Como se mencionó antes, la transcriptasa inversa y la inte­ grasa son necesarias para producir una copia en el ADN del genoma de ARN vírico e integrarlo como un provirus en el genoma del hospedador. El gen gag codifica una proteína de 55 kDa que es escindida mediante proteolisis en la proteína de la cápside p24, la proteína de la matriz p17, la proteína de la nucleocápside p7, el dominio p6 y dos péptidos espaciado­ res, sp1 y sp2, por la acción de la proteasa vírica codificada por el gen pol. Estos péptidos y proteínas derivados de gag son necesarios para el ensamblaje de las partículas víricas infecciosas. El producto primario del gen env es una gluco­ proteína de 160 kDa (gp160) que es escindida por proteasas celulares presentes dentro del retículo endoplasmático en las proteínas gp120 y gp41 requeridas para la unión del VIH a las células, como se expuso antes. El tratamiento farma­ cológico antirretroviral actual de la enfermedad por el VIH incluye los inhibidores de las enzimas transcriptasa inversa, proteasa e integrasa. Tras la transcripción de varios genes víricos se sintetizan las proteínas víricas en el citoplasma. Entonces comienza el ensamblaje de las partículas víricas infecciosas empaque­ tando transcritos de ARN de longitud completa del genoma provírico dentro de un complejo nucleoproteínico que incluye las proteínas nucleares gag y las enzimas codificadas por pol requeridas para el siguiente ciclo de integración. Este complejo nucleoproteínico brota entonces de la membrana plasmática, capturando Env y glucoproteínas del hospedador como parte de su cubierta. La producción del virus puede alcanzar valores suficientemente altos como para provocar la muerte celular, como se expondrá más adelante. Patogenia de la infección por el VIH y el SIDA La enfermedad por el VIH comienza con una infección aguda, que solo se controla en parte por la respuesta inmunitaria del hospedador, y avanza a una infección crónica progresiva de los tejidos linfáticos periféricos (fig. 21.7). El virus suele entrar a través del epitelio de una mucosa. Los siguientes acontecimientos en la infección pueden dividirse en varias fases. La infección aguda (temprana) se caracteriza por una infección de los linfocitos T CD4+ activados que hay en los tejidos linfáticos mucosos y por la muerte de muchos linfoci tos T CD4+ infectados. En las zonas mucosas, principalmente del tubo digestivo, reside un gran número de linfocitos T CD4+ activados y de memoria que pueden verse infectados por el VIH. Al cabo de 2 4 semanas de la infección puede destruirse una gran fracción de los linfocitos T CD4+ de las mucosas. La transición desde la fase aguda hasta la fase crónica de la infección está acompañada por la diseminación del virus, la viremia y el desarrollo de respuestas inmunitarias adaptativas del hospedador. Las DC del epitelio en las zonas de entrada del virus capturan el virus y después migran a los ganglios linfáticos. Las DC expresan una proteína con un dominio lectina de unión a manosa, denominado DC SIGN, que puede ser particularmente importante en la unión de la cubierta del VIH, el transporte del virus y la mediación de la transinfección de los linfocitos T CD4+. Una vez en los teji­ dos linfáticos, las DC pueden pasar el VIH a los linfocitos T CD4+ a través de un contacto intercelular directo. Al cabo de unos días de la primera exposición al VIH puede detectarse replicación vírica en los ganglios y los tejidos linfáticos intes­ tinales. Esta replicación provoca una viremia, durante la cual hay un gran número de partículas del VIH en la sangre del paciente, acompañado de un síndrome agudo por el VIH que abarca varios signos y síntomas inespecíficos típicos de muchas infecciones víricas (descritos más adelante). La vire­ mia permite al virus diseminarse por todo el cuerpo e infec­ tar a los linfocitos T cooperadores, los macrófagos y las DC en los tejidos linfáticos periféricos. A medida que se propaga la infección por el VIH, el sistema inmunitario adaptativo monta respuestas inmunitarias celulares y humorales dirigi­ das contra los antígenos víricos, que describiremos más ade­ lante. Estas respuestas inmunitarias controlan parcialmente la infección y la producción de virus, y ese control se refleja por una reducción de la viremia a cifras bajas, pero detec­ tables, unas 12 semanas después de la exposición primaria. En la siguiente fase, crónica, de la enfermedad, los ganglios linfáticos, el bazo y el tubo digestivo son los lugares de replicación del VIH y de destrucción celular continuas (v. fig. 21.7). Durante este periodo de la enfermedad, el sis­ tema inmunitario sigue controlando la mayoría de las infec­ ciones por microbios oportunistas y hay pocas o ninguna manifestación clínica de la infección por el VIH. Por tanto, esta fase de la enfermedad por el VIH se denomina periodo de latencia clínica. Aunque la mayoría de los linfocitos T de la sangre periférica no albergan el virus, la destrucción de los linfocitos T CD4+ dentro de los tejidos linfáticos progresa de forma estable durante el periodo latente y el número de lin­ focitos T CD4+ sanguíneos circulantes disminuye progresiva­ mente (fig. 21.8). Más del 90% de los cerca de 1012 linfocitos T del organismo están, normalmente, en los tejidos linfáticos periféricos y mucosos, y se calcula que el VIH destruye hasta 1 2 × 109 linfocitos T CD4+ al día. Al principio de la enferme­ dad, el organismo puede continuar produciendo linfocitos T CD4+ nuevos y, por tanto, las células pueden reponerse con la misma rapidez con que se destruyen. En esta fase pue­ den infectarse hasta el 10% de los linfocitos T CD4+ de los órganos linfáticos, pero el número de linfocitos T CD4+ cir­ culantes que están infectados en cualquier momento puede ser menor del 0,1% del total de linfocitos T CD4+ de un indi­ viduo. Finalmente, a lo largo de un periodo de años, el ciclo continuo de infección vírica, muerte de linfocitos T y nueva infección lleva a una pérdida inexorable del número de lin­ focitos T CD4+ en los tejidos linfáticos y en la circulación. Mecanismos de la inmunodeficiencia causada por el VIH La infección por el VIH afecta finalmente a la función de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. Los defectos más prominentes aparecen en la inmunidad celular debido, sobre todo, a la destrucción de los linfocitos T CD4+. Pue­ den perderse linfocitos T CD4+ infectados y posiblemente sin infectar. Una causa importante de pérdida de linfocitos T CD4+ en las personas infectadas por el VIH es el efecto directo de la infección de estas células por el VIH. La muerte de los linfo­ citos T CD4+ se asocia a la producción del virus en las células infectadas y puede contribuir a la reducción del número de estas células. Se han descrito varios efectos tóxicos directos del VIH sobre los linfocitos CD4+ infectados. Virus de la inmunodeficiencia humana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida FIGURA 21.7 Progresión de la infección por el VIH. La progresión de la infección por el VIH se correlaciona con la propagación del virus desde el lugar inicial de infección a los tejidos linfáticos de todo el cuerpo. La respuesta inmunitaria del hospedador controla temporalmente la infección aguda, pero no impide el establecimiento de la infección crónica de las células en los tejidos linfáticos. Los estímulos citocínicos inducidos por otros microbios sirven para aumentar la producción del VIH y la progresión al SIDA. CTL, linfocitos T citotóxicos. Infección de tejidos mucosos • Linfocito T CD4+ Célula dendrítica Muerte de linfocitos T CD4+ de memoria mucosos Virus transportado a ganglios linfáticos Infección establecida en tejidos linfáticos, p. ej., ganglio linfático Propagación de la infección por todo el cuerpo Viremia Respuesta inmunitaria Anticuerpos CTL específicos anti-VIH frente al VIH Control parcial de la replicación vírica © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito Latencia clínica Establecimiento de la infección crónica; concentración del virus en tejidos linfáticos; producción baja de virus Otras infecciones microbianas; citocinas Aumento de la replicación vírica SIDA Destrucción de tejido linfático; eliminación de linfocitos T CD4+ • El proceso de producción del virus, con la expresión del gp41 en la membrana plasmática y la gemación de par­ tículas víricas, puede aumentar la permeabilidad de la membrana plasmática y provocar la entrada de cantida­ des mortales de calcio, lo que induce la apoptosis o la lisis osmótica de la célula causada por la entrada de agua. La producción vírica puede interferir en la síntesis de pro­ teínas celulares y así llevar a la muerte celular. Se han propuesto mecanismos adicionales a la muerte de los linfocitos T CD4+ infectados por el virus que explican la reducción y el deterioro de la función de estas células en los individuos infectados por el VIH. Un mecanismo se relaciona con la activación crónica de las células no infectadas por las infecciones que son frecuentes en los pacientes infectados por el VIH y también por las citocinas producidas en respuesta a estas infecciones. La activación crónica de los linfocitos T puede predisponerlos a la apoptosis; aún no se ha definido la vía molecular implicada en este tipo de muerte celular inducida por la activación específicamente en el contexto del VIH (en general, se pueden eliminar muchos linfoci tos T CD4+ activados, especialmente linfocitos Th1, mediante interacciones FASL FAS). La muerte apoptósica de los lin­ focitos activados puede ser responsable de la observación de que la pérdida de linfocitos T supere en gran medida el número de células infectadas por el VIH. Como se mencionó antes, hay CTL específicos frente al VIH en muchos pacien­ tes con SIDA y estas células pueden matar a los linfocitos T CD4+ infectados, y algunos linfocitos con infección frustrada podrían morir mediante piroptosis. Además, los anticuerpos contra las proteínas de la cubierta del VIH pueden unirse a los linfocitos T CD4+ infectados por el VIH y dirigir a las células hacia una ADCC. La unión de gp120 al CD4 intrace­ lular recién sintetizado puede interferir en el procesamiento normal de las proteínas en el retículo endoplasmático y blo­ quear la expresión en la superficie celular del CD4, lo que hace a las células incapaces de responder al estímulo antigé­ nico. La importancia relativa de estos mecanismos indirectos de pérdida de linfocitos T CD4+ en los pacientes infectados por el VIH es incierta y discutida. Los defectos funcionales del sistema inmunitario de los individuos infectados por el VIH exacerban la inmunodeficiencia causada por la pérdida de linfocitos T CD4+. Estos defectos funcionales son una reducción de respuestas de los linfocitos T a los antígenos y respuestas inmunitarias humo­ rales no neutralizantes y menos intensas, aunque puedan estar elevadas las concentraciones séricas de Ig. Los defectos pueden ser el resultado de los efectos directos de la infección por el VIH sobre los linfocitos T CD4+, como los efectos del gp120 soluble liberado de la unión de las células infectadas a las células no infectadas. Por ejemplo, el CD4 que se ha unido al gp120 puede no estar disponible para interactuar con las moléculas del MHC clase II situadas en las APC y así se inhibirían las respuestas de los linfocitos T a los antí­ genos. Además, la unión del gp120 al CD4 puede producir señales que reduzcan la función del linfocito T cooperador. 503 504 Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas A Infección primaria 1.200 - Síndrome agudo por el VIH - Diseminación amplia del virus - Siembra de órganos linfáticos Muerte Enfermedades oportunistas 1.000 108 107 400 Viremia 106 (copias de ARN de 105 VIH/ml de plasma) 104 200 103 Latencia clínica Síntomas generales 800 Linfocitos T CD4+/ 600 mm3 0 0 3 6 9 12 Semanas 1 2 3 4 5 6 7 Años 8 9 10 11 102 Anticuerpos contra la cubierta B Anticuerpos anti-p24 Partículas víricas en el plasma CTL específicos frente a péptidos del VIH 0 3 6 9 12 Semanas 1 2 3 4 5 6 7 Años 8 9 10 11 FIGURA 21.8 Evolución clínica de la enfermedad por el VIH. A, Viremia plasmática, cifras de linfoci tos T CD4+ en sangre y estadios clínicos de la enfermedad. Alrededor de 12 semanas después de la infección, el virus de transmisión hemática (viremia plasmática) se reduce a valores muy bajos (detectables solo mediante análisis sensibles de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa) y permanece de esta forma durante muchos años. No obstante, la cifra de linfocitos T CD4+ declina de forma estable durante este periodo de latencia clínica debido a la replicación vírica activa y la infección del linfocito T en los ganglios linfáticos. Cuando las cifras de linfocitos T CD4+ disminuyen por debajo de un valor crítico (∼200/mm3), el riesgo de infección y otras manifestaciones clínicas del SIDA es alto. B, Respuesta inmunitaria a la infección por el VIH. Es detectable una respuesta de linfocitos T citotóxicos (CTL) frente al VIH de 2 a 3 semanas después de la infección inicial, que alcanza un valor máximo a las 9-12 semanas. Se produce una expansión acentuada de los linfocitos T CD8+ específicos frente al virus durante este tiempo y hasta el 10% de los CTL de un paciente pueden ser específicos frente al VIH a las 12 semanas. La respuesta inmunitaria humoral al VIH muestra su valor máximo a las 12 semanas aproximadamente. (A, Tomado de Pantaleo G, Graziosi C, Fauci AS. New con cepts in the immunopathogenesis of human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med. 1993;328:327335. Copyright © 1993 Massachusetts Medical Society.) Algunos estudios han demostrado que los pacientes con una infección por el VIH tienen un número elevado de linfocitos T reguladores CD4+CD25+, pero aún no está claro si esto es un hallazgo constante o si estas células contribuyen, en rea­ lidad, al defecto de la inmunidad. Los macrófagos, las DC y las células dendríticas folicula res (FDC, follicular dendritic cells) pueden infectarse o resultar dañadas por el VIH, y las consiguientes anomalías de estas células también contribuyen a la progresión de la inmunodeficiencia. • Aunque los macrófagos son sensibles a la infección por el VIH, son relativamente resistentes a los efectos cito­ páticos del VIH. Los macrófagos también pueden infec­ tarse por una vía independiente de gp120/gp41, como la fagocitosis del virus o de otras células infectadas o la • endocitosis mediada por el receptor para el Fc de viriones de VIH cubiertos de anticuerpos. Puesto que los macrófa­ gos pueden ser infectados, pero generalmente no mueren por la acción del virus, pueden convertirse en un reservo­ rio para el virus. De hecho, la cantidad de VIH asociados al macrófago supera la de virus asociados al linfocito T en algunos tejidos de los pacientes con SIDA, sobre todo el encéfalo. Los macrófagos infectados por el VIH pueden tener menoscabadas sus funciones de presentación del antígeno y de secreción de citocinas. Las DC también pueden capturar el VIH y posiblemente también puedan infectarse. Como los macrófagos, las DC no resultan dañadas directamente por la infección por el VIH. Sin embargo, estas células forman un contacto íntimo con los linfocitos T vírgenes durante el curso de la presen­ tación del antígeno. Se ha propuesto que las DC infectan Virus de la inmunodeficiencia humana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida • a los linfocitos T vírgenes durante estos encuentros y pue­ den ser así una vía de diseminación de la infección. Las FDC de los centros germinales de los ganglios linfáticos y el bazo atrapan grandes cantidades de VIH en sus superfi­ cies, en parte por la unión de virus cubiertos de anticuer­ pos a través del receptor para el Fc. Aunque las FDC no se infectan de un modo eficiente, contribuyen a la patogenia de la inmunodeficiencia asociada al VIH al menos de dos formas. Primero, la superficie de la FDC es un reservo­ rio para el VIH que puede infectar a los macrófagos y los linfocitos T CD4+ en los ganglios linfáticos. Segundo, las funciones normales de la FDC en las respuestas inmuni­ tarias se ven alteradas y pueden ser destruidas finalmen­ te por el virus. Aunque los mecanismos de muerte inducida por el VIH de las FDC no se conocen, el resultado neto de la pérdida de la red de FDC en los ganglios linfáticos y el bazo es una profunda disolución de la arquitectura del sis­ tema linfático periférico. Los linfocitos Tfh de los centros germinativos también pueden contribuir al reservorio de VIH, que se analiza en el apartado siguiente. • • • © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito Reservorios del VIH y recambio vírico El virus detectado en la sangre de los pacientes lo producen, sobre todo, los linfocitos T CD4+ de vida corta infectados y, en menores cantidades, otras células infectadas. Se han obser­ vado tres fases de reducción de la viremia plasmática en los pacientes tratados con antirretrovirales o que pueden prede­ cirse con modelos matemáticos, y estas curvas de reducción se han usado para conjeturar la distribución del VIH en dife­ rentes reservorios celulares. Se cree que más del 90% de los virus plasmáticos los producen linfocitos T CD4+ activados y de memoria, que son los principales reservorios y fuentes del virus en los pacientes infectados. Aproximadamente, dos ter­ ceras partes del reservorio de VIH están en el sistema inmuni­ tario mucoso, principalmente en el tubo digestivo, y cerca de la tercera parte está en los ganglios linfáticos. Aunque se están realizando intentos de potenciar la inmunidad del hospeda­ dor y eliminar por completo el virus de las personas infecta­ das (a menudo denominado curación del VIH), la resistencia del reservorio del VIH ha sido un factor de confusión. Muchos virus latentes del reservorio se mantienen relativamente pro­ tegidos del sistema inmunitario del hospedador. Se ha asu­ mido que los virus latentes en los linfocitos Tfh de las zonas claras de los centros germinativos están protegidos de los linfocitos T CD8+ citotóxicos. Algunos virus plasmáticos son producidos por macrófagos, que tienen un reemplazo más lento (semivida de ∼2 semanas). Se ha planteado la hipótesis de que una fracción muy pequeña del virus, quizá tan solo un 1%, está presente de forma latente en los linfocitos T de memoria. Debido a la larga vida de los linfocitos de memoria, podría tardarse décadas en eliminar este reservorio del virus, aunque se bloquearan nuevas rondas de infección. Evolución clínica de la infección por el VIH La evolución de la enfermedad por el VIH puede seguirse midiendo la cantidad de virus en el plasma del paciente y la cifra de linfocitos T CD4+ en la sangre (v. fig. 21.8). Se reco­ nocen tres fases. • • Manifestaciones clínicas de la enfermedad por el VIH Se ha acumulado una gran cantidad de información sobre la epidemiología y la evolución clínica de la infección por el VIH. A medida que el tratamiento antirretroviral mejora, muchas de las manifestaciones clínicas están cambiando. En el siguiente apartado describiremos las características «clási­ cas» de la infección por el VIH y nos referiremos a los cua­ dros cambiantes cuando sea relevante. Transmisión del VIH y epidemiología del SIDA El VIH se transmite de un individuo a otro mediante tres vías principales: El contacto sexual es el modo más frecuente de transmisión, bien entre parejas heterosexuales (el modo más fre­ cuente de transmisión en África y Asia) o entre hombres que mantienen relaciones sexuales con otros hombres. En el África subsahariana, donde la incidencia de la infec­ ción es la mayor de todo el mundo (se calcula en varios miles de casos nuevos diarios), más de la mitad de los individuos infectados son mujeres. La transmisión de la madre al niño del VIH es responsa­ ble de la mayoría de los casos pediátricos de SIDA. Este tipo de transmisión es más frecuente dentro del útero o durante el nacimiento, aunque también es posible la transmisión a través de la leche materna. La inoculación en un receptor de sangre o hemoderivados infectados también es un modo frecuente de transmisión del VIH. El hecho de compartir agujas entre consumi­ dores de drogas por vía intravenosa es responsable de la mayoría de los casos de esta forma de transmisión. El VIH puede continuar siendo infeccioso en una aguja usada infectada durante 6 semanas en climas templados. Con la llegada de las pruebas de laboratorio de cribado habitua­ les, las transfusiones de sangre o de hemoderivados en el ámbito clínico suponen una porción despreciable de las infecciones por el VIH. • La fase aguda, también denominada síndrome del VIH agudo, es el periodo de viremia caracterizado por síntomas inespecíficos de infección. Aparece en el 50 70% de los adultos infectados habitualmente a las 3 6 semanas de la infección. Hay una cifra máxima de virus en el plasma y una moderada reducción de la cifra de linfocitos T CD4+, pero el número de linfocitos T CD4+ sanguíneos vuelve con frecuencia a la normalidad. En muchos pacientes, sin embargo, la infección permanece oculta y no hay síntomas. La fase crónica de la latencia clínica puede durar muchos años. Durante este tiempo, el virus queda conte­ nido dentro de los tejidos linfáticos y la pérdida de linfo­ citos T CD4+ se corrige reponiendo los progenitores. Los pacientes son asintomáticos o sufren infecciones leves. Al cabo de 2 6 meses de la infección, la concentración plasmática del virus se estabiliza en un punto de ajuste particular, que difiere entre los pacientes. El valor de ese punto de ajuste vírico y el número de linfocitos T CD4+ sanguíneos son factores pronósticos útiles de la progre­ sión de la enfermedad. A medida que la enfermedad pro­ gresa, los pacientes se hacen sensibles a otras infecciones y las respuestas inmunitarias a estas infecciones pueden estimular la producción del VIH y acelerar la destrucción de los tejidos linfáticos. Como se expuso antes, la trans­ cripción de los genes del VIH puede potenciarse con estí­ mulos que activan los linfocitos T infectados, como los antígenos y diversas citocinas. Las citocinas, como el TNF, que se producen durante la respuesta inmunitaria innata a infecciones microbianas, fomentan particularmente bien la producción del VIH. De este modo, el intento del sistema inmunitario de erradicar otros microbios le lleva a ser destruido por el VIH, un ejemplo trágico de lo que se ha denominado «subversión desde dentro». La enfermedad producida por el VIH progresa hasta la fase fi nal, denominada SIDA, cuando la cifra de linfocitos T CD4+ 505 506 Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas TABLA 21.7 Manifestaciones clínicas de la infección por el VIH Fase de la enfermedad Manifestaciones clínicas Enfermedad aguda por el VIH Fiebre, cefaleas, faringitis, linfadenopatía generalizada, erupciones cutáneas Periodo de latencia clínica Reducción del número de linfocitos T CD4+ sanguíneos SIDA Infecciones oportunistas: Protozoos (Toxoplasma, Cryptosporidium) Bacterias (Mycobacterium avium, Nocardia, Salmonella) Hongos (Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Pneumocystis) Virus (citomegalovirus, herpes simple, varicela zóster) Tumores: Linfomas (como linfomas de linfocitos B asociados al VEB) Sarcoma de Kaposi Carcinoma de cuello uterino Trastorno neurocognitivo Síndrome consuntivo SIDA, síndrome de inmunodeficiencia adquirida; VEB, virus de EpsteinBarr; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana. disminuye por debajo de las 200 células/mm3. La viremia del VIH puede aumentar de forma llamativa cuando la re­ plicación vírica en reservorios distintos a los linfocitos T se acelera sin control. Los pacientes con SIDA sufren combi­ naciones de infecciones oportunistas, neoplasias, caquexia (síndrome de emaciación del VIH), insuficiencia renal (ne­ fropatía del VIH) y enfermedad del SNC (encefalopatía del SIDA, denominada actualmente trastorno neurocognitivo asociado al VIH, o HAND [HIV-associated neurocognitive disorder]) (tabla 21.7). Puesto que los linfocitos T CD4+ co­ operadores son esenciales para las respuestas inmunitarias celulares y humorales frente a varios microbios, la pérdida de estos linfocitos es la principal razón de que los pacientes con SIDA sean proclives a muchos tipos diferentes de infec­ ciones. Además, muchos de los tumores en pacientes con SIDA tienen una causa vírica y su prevalencia en el marco del SIDA refleja la incapacidad del paciente infectado por el VIH de montar una respuesta inmunitaria eficaz contra los virus oncógenos. A menudo se observa caquexia en los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas y pue­ de deberse a los efectos de las citocinas inflamatorias (como el TNF) sobre el apetito y el metabolismo. La afectación del SNC en el SIDA puede deberse a la lesión neuronal produ­ cida por el virus o por proteínas víricas desprendidas como gp120 y Tat, así como a los efectos de citocinas elaboradas por las células microgliales infectadas. Aunque este resumen de la evolución clínica es cierto en los casos más graves, la progresión de la enfermedad es muy variable y algunos individuos no progresan a lo largo del tiempo. Los posibles mecanismos que subyacen a la ausen­ cia de progresión a largo plazo se describen más adelante. Es importante señalar que el tratamiento antirretroviral, cuya disponibilidad es cada vez mayor, ha cambiado la evolución de la enfermedad y ha reducido mucho la incidencia de infecciones oportunistas graves (como Pneumocystis) y tumo­ res (como el sarcoma de Kaposi). Respuestas inmunitarias al VIH Inmunidad innata frente al VIH y factores de restricción del hospedador Factores de restricción del hospedador inhiben la infección vírica y muchas proteínas víricas han evolucionado para con­ trarrestar estos factores de restricción. Los factores de restric­ ción del hospedador se aprecian mejor en el contexto global de las respuestas inmunitarias innatas al VIH. El VIH es detec­ tado por varios receptores de reconocimiento del patrón, como los TLR y RIG I. Dos sensores clave que reconocen pro­ ductos de la transcripción inversa de los virus al principio de la infección son la proteína inducible por interferón 16 (IFI16,in terferon inducible protein 16) y la sintasa de GMP AMP cíclico (cGAS, cyclic GMP-AMP synthase), y ambas se exponen en el capítulo 4. IFI16 puede unirse al ADNc derivado del VIH y enviar señales a través del adaptador estimulador de los genes del IFN (STING, stimulator of IFN genes), la proteína cinasa TBK1 y los factores de transcripción IRF3 e IRF7. Estas seña­ les inducen la producción de IFN tipo I y la expresión de fac­ tores de restricción del hospedador como APOBEC3, TRIM5α, SAMHD1 y teterina, lo que se describe a continuación. La teterina es un factor del hospedador que impide la liberación de viriones en algunos tipos de células. Evita el fenómeno de formación de una pinza en algunos virus como el VIH y la inhibición del proceso de gemación puede anta­ gonizarse con una proteína del VIH denominada Vpu. Las células del hospedador incorporan algunos factores de restric ción en la partícula vírica, como las proteínas polipépti do 3 parecido al catalítico enzimático de ARNm de apolipo­ proteína B (APOBEC3, apolipoprotein B mRNA editing enzyme catalytic polypeptide like 3). Esta proteína es una citidina des­ aminasa que interfiere en la replicación vírica en las células infectadas. La proteína Vif del VIH ayuda a dirigir a las pro­ teínas APOBEC3 hacia la ubicuitinación y su degradación en el proteosoma y así promueve la replicación del virus. En las células infectadas, otro importante factor de restricción del hospedador es TRIM5α, un miembro de la familia TRIM (estructura tripartita) de ligasas de ubicuitina E3. TRIM5α interactúa con las proteínas de la cápside del VIH para cau­ sar su pérdida prematura y la degradación en el proteosoma del complejo de la transcriptasa inversa del virus. También puede bloquear la translocación nuclear de los complejos víricos ante de su integración. SAMHD1 (dominio SAM y dominio HD 1) es una enzima del hospedador que hidroliza y agota los desoxinucleótido trifosfatos intracelulares y así impide la síntesis de ADN vírico mediante la transcripción inversa. La cepa VIH 2 produce una proteína denominada Vpx que antagoniza la actividad agotadora de SAMHD1. Se han descrito otras muchas respuestas inmunitarias innatas frente al VIH. Entre ellas está la producción de péptidos antimicrobianos (defensinas) y la activación de los linfocitos NK, las DC (en particular las DC plasmocitoi des productoras de interferones tipo I) y el sistema del comple mento. Respuestas inmunitarias adaptativas frente al VIH Las respuestas inmunitarias humorales y celulares específicas frente al VIH aparecen después de la infección, pero © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito Virus de la inmunodeficiencia humana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida generalmente procuran una protección limitada. La res­ puesta inmunitaria temprana a la infección por el VIH es, de hecho, similar a la respuesta a otros virus y sirve para eliminar a la mayoría de los virus presentes en la sangre y en los linfocitos T circulantes. No obstante, está claro que estas respuestas inmunitarias no erradican el VIH y la infección supera finalmente al sistema inmunitario en la mayoría de los individuos no tratados. A pesar de la escasa eficacia de las respuestas inmunitarias antivíricas, es importante caracteri­ zarlas por tres razones. En primer lugar, las respuestas inmu­ nitarias pueden ser perjudiciales para el hospedador, por ejemplo, al estimular la captación de virus opsonizados por las células no infectadas mediante una endocitosis mediada por el receptor para el Fc. En segundo lugar, los anticuerpos contra el VIH son marcadores diagnósticos de la infección por el VIH que se usan ampliamente para los estudios de cribado. En tercer lugar, el diseño de vacunas eficaces para la inmunización contra el VIH requiere conocer los tipos de respuestas inmunitarias con más probabilidades de proteger (los correlatos inmunitarios de la protección). La respuesta inmunitaria adaptativa inicial a la infección por el VIH se caracteriza por la expansión de los linfocitos T CD8+ específicos frente a péptidos del VIH. Hasta el 10% o más de los linfocitos T CD8+ circulantes pueden ser específi­ cos frente a la proteína gag del VIH y otras proteínas víricas durante la infección aguda. Estos CTL controlan la infección en la fase inicial (v. fig. 21.8), pero finalmente se muestran ineficaces por la aparición de mutantes de escape del virus (variantes con antígenos mutados). Los linfocitos T CD4+ también responden al virus y estos linfocitos T CD4+ pueden contribuir al control vírico de diferentes formas. Es necesaria una respuesta de linfocitos T CD4+ eficaz para la cooperación con la generación de linfocitos T CD8+ de memoria, pero también se ha demostrado que los linfocitos T CD4+ matan a las células infectadas por el VIH. La importancia de las res­ puestas de CTL en el control del VIH la subraya la evolución del virus bajo presión inmunitaria, lo que da lugar a cepas del virus que han perdido sus epítopos de CTL originales. La evolución del virus también da lugar a la pérdida de los epí­ topos reconocidos por los linfocitos T CD4+, lo que indica que tanto los linfocitos CD8+ como los CD4+ contribuyen a la defensa del hospedador contra los virus. Las respuestas de anticuerpos a diversos antígenos del VIH son detectables a las 6-9 semanas de la infección. Las molécu­ las del VIH más inmunógenas que desencadenan respuestas de anticuerpos parecen ser las glucoproteínas de la cubierta y hay títulos altos de anticuerpos anti gp120 y anti gp41 en la mayoría de los individuos infectados por el VIH. Otros anti cuerpos anti VIH que se encuentran con frecuencia en los sueros de los pacientes son los anticuerpos frente a p24, la transcriptasa inversa y los productos gag y pol (v. fig. 20.8). El efecto de estos anticuerpos sobre la evolución clínica de la infección por el VIH es incierto. Los primeros anticuerpos no son neutralizantes y generalmente son malos inhibidores de la infecciosidad del virus y de sus efectos citopáticos. Los anticuerpos neutralizadores contra gp120 aparecen de 2 a 3 me­ ses después de la infección primaria, pero incluso estos anticuerpos no pueden enfrentarse a un virus capaz de cam­ biar rápidamente los epítopos más inmunodominantes de las glucoproteínas de su cubierta. La secuenciación de los genes de cadenas pesadas y ligeras de los anticuerpos de los linfoci­ tos B específicos frente a gp140 en individuos que han sido infectados por el VIH 1 durante algunos años ha revelado la presencia de anticuerpos ampliamente neutralizantes. Solo aproximadamente el 10 15% de los individuos con infeccio­ nes crónicas producen, por razones desconocidas, anticuerpos ampliamente neutralizantes, lo que resulta intrigante. Estos anticuerpos se unen a un lugar de una proteína vírica que el virus no puede mutar, por ejemplo, el lugar de unión al CD4 de la gp140. Por tanto, son eficaces eliminadores del virus. Una característica notable de todos estos anticuerpos es que han sido seleccionados tras una hipermutación somática extensa, lo que implica una respuesta de anticuerpos dependiente del linfocito T cooperador. La implicación es que el repertorio de linfocitos B vírgenes específicos frente al VIH consiste, sobre todo, en linfocitos B cuyos receptores para el antígeno se unen débilmente a algunos epítopos antigénicos como el lugar de unión al CD4 del gp140. Muchas rondas de hipermutación so­ mática y selección que pueden tener lugar en una infección pro longada pueden generar al final poblaciones de linfocitos B que se unan con elevada afinidad al epítopo original reco­ nocido débilmente. Uno de los objetivos de la vacunación es generar esos anticuerpos ampliamente neutralizantes de afi­ nidad alta, pero ha sido difícil inducir la elevada tasa de hiper­ mutación somática necesaria para conseguir este objetivo y todavía no se ha conseguido de forma consistente. Mecanismos de evasión inmunitaria por el VIH El VIH es el prototipo de microorganismo patógeno infec­ cioso que se evade de las defensas de los hospedadores des­ truyendo su sistema inmunitario. Ya se han descrito algunos mecanismos mediante los cuales este virus es capaz de esca­ par de los factores de restricción y la inmunidad innata del hospedador. Además, varias características del VIH pueden ayudar al virus a evadirse de la inmunidad adaptativa. El VIH tiene una tasa de mutaciones sumamente alta por la tendencia al error de la transcripción inversa y de esta manera puede evitar ser detectado por los anticuerpos o los linfocitos T generados en respuesta a las proteínas víricas. Una región de la molécula de gp120, denominada asa V3, es uno de los componentes antigénicos más variables del virus; varía incluso en cepas de VIH tomadas del mismo indi­ viduo en diferentes momentos. Muchos epítopos del virus que podrían servir en potencia de dianas a los anticuerpos ampliamente neutralizantes están protegidos también por azúcares voluminosos ligados con enlaces N glucosídicos que conforman lo que se conoce como el escudo glucano del VIH. Las células infectadas por el VIH pueden evadirse de los CTL a través de una reducción de la expresión de las molécu­ las del MHC clase I. La proteína Nef del VIH inhibe la expre­ sión de moléculas del MHC clase I, sobre todo al promover la interiorización de estas moléculas. En algunos casos se han demostrado otros mecanismos de inhibición de la inmu­ nidad celular. Como ya se ha comentado, entre ellos están la inhibición preferente de las citocinas Th1, la activación de los linfocitos T reguladores y la supresión de las funciones de la célula dendrítica. No se han establecido los mecanismos de estas acciones del virus ni su significado patogénico. Controladores de élite y pacientes que no progresan a largo plazo: posible participación de los genes del hospedador Aunque la mayoría de los individuos infectados por el VIH sufren finalmente SIDA, alrededor del 1% de ellos no sufren la enfermedad clínica. Esos sujetos tienen cifras altas de linfocitos T CD4+ y CD8+, no requieren tratamiento y pue­ den tener una viremia persistente sin enfermedad durante al menos 10 15 años. En función del grado de viremia, este grupo puede dividirse en dos subgrupos: los que no progresan a largo plazo tienen una viremia detectable de, 507 508 Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas aproximadamente, 5.000 copias de ARN del VIH 1 por mili­ litro de sangre y un subgrupo mucho menor de «controlado­ res de élite» mantiene cargas virales de, aproximadamente, 50 copias o menos de ARN del VIH 1 por mililitro de sangre. Hay un considerable interés en conocer la base genética del control del VIH examinando estas cohortes de individuos con detalle. Hasta ahora se ha propuesto la importante fun­ ción del locus del MHC en la protección de los individuos y en la evitación de la progresión mediante estudios de aso­ ciación genéticos. Locus específicos del HLA clase I se han ligado al hecho de que la enfermedad no progrese. Algunos «controladores de élite» generan respuestas de linfocitos T CD8+ intensas frente a péptidos muy conservados del virus, de manera que el virus no puede mutar sin perder su capa­ cidad infecciosa. Hemos mencionado antes la importancia de la herencia de la eliminación homocigótica de 32 bp del CCR5 en la protección de la infección y es probable que en los próximos años se revelen otros factores genéticos que contribuyan a la resistencia. Tratamiento y prevención del SIDA y desarrollo de la vacuna La investigación activa se ha dirigido a la obtención de fár­ macos que interfieran en el ciclo vital del virus. Actualmente, el tratamiento de la infección por el VIH y del SIDA consiste generalmente en una combinación de tres fármacos antirre­ trovirales, que se dirigen a moléculas víricas diana para las que no existen homólogos humanos. Los primeros antirretrovi­ rales que se utilizaron ampliamente fueron los análogos de los nucleósidos que se unen a la transcriptasa inversa vírica e inhiben su actividad. Estos fármacos son los análogos del nucleósido desoxitimidina, como la AZT (3’ acido 3’ desoxi­ timidina), los análogos del nucleósido desoxicitidina y los análogos de la desoxiadenosina. Cuando estos fármacos se utilizan solos, a menudo reducen considerablemente las concentraciones plasmáticas de ARN del VIH durante varios meses o años, pero habitualmente no detienen la progre­ sión de la enfermedad inducida por el VIH, en gran parte por la evolución del virus con formas mutadas de transcriptasa inversa que son resistentes a los fármacos. Los inhibidores de la transcriptasa inversa diferentes a los nucleósidos se unen a la enzima e inhiben su función. Se han obtenido inhibido­ res de la proteasa vírica que bloquean el procesamiento de las proteínas precursoras en proteínas maduras de la cápside vírica y del núcleo. Cuando estos inhibidores de proteasas se usan solos, surgen virus mutados resistentes a sus efec­ tos. No obstante, los inhibidores de la proteasa son ahora un componente frecuente de un régimen terapéutico de tres fármacos con dos inhibidores diferentes de la transcriptasa inversa. Este tratamiento triple, denominado habitualmente tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) o tra­ tamiento antirretroviral (TAR), ha reducido el ARN plasmá­ tico del virus hasta cifras indetectables en la mayoría de los pacientes tratados durante años. Ahora también se usa un inhibidor de la integrasa como parte del tratamiento antirretro­ viral. Los «inhibidores de la entrada», que impiden la entrada del virus al dirigirse contra el CD4 o el CCR5 en la célula hos­ pedadora, son otra nueva categoría de tratamiento. Los inhi­ bidores de la fusión son fármacos que se dirigen contra gp41 e impiden la fusión de la cubierta vírica con la membrana plasmática del hospedador. Aunque el tratamiento antirre­ troviral ha reducido los títulos víricos hasta cifras inferiores al umbral de detección hasta 10 años en algunos pacientes, es improbable que ese tratamiento pueda eliminar el virus de todos los reservorios (especialmente de las células infecta­ das desde hace tiempo) y finalmente puede surgir resistencia a los fármacos. Otros problemas alarmantes asociados a estos nuevos tratamientos farmacológicos, que dificultarán su uso en muchas partes del mundo, son su coste elevado y los importantes efectos adversos. Además, en algunos pacientes el virus evoluciona para volverse resistente a los fármacos que recibe. Este problema se aborda a menudo secuenciando el genoma vírico para identificar las mutaciones que pueden hacer al virus resistente a los fármacos y cambiando el régi­ men en consecuencia. El uso inconstante de estos fármacos por los pacientes es también un problema importante. La profilaxis preexposición (PrPE) utilizando un único compri­ mido que contiene los inhibidores de la transcriptasa inversa diferentes desde el punto de vista mecanicista está diseñada para proteger a personas que no tienen el VIH, pero que tienen riesgo elevado de contraer la enfermedad. Aunque la PrPE ha sido eficaz en algunos contextos, su uso inconstante ha sido un problema importante y la implantación de la PrPE hasta la fecha no ha atenuado la epidemia en aquellas partes del mundo en las que la necesidad es mayor. Una proporción de los pacientes que reciben TAR expe­ rimentan una manifestación anómala de la reconstitución inmunitaria, es decir, una inflamación excesivamente exu­ berante que puede desencadenar el reconocimiento por el sistema inmunitario de microorganismos patógenos preexis­ tentes. Suele acompañarse de una restauración del recuento de linfocitos T CD4+ y una disminución de la carga viral. Este fenómeno clínico se denomina síndrome inflamatorio de la reconstitución inmunitaria (SIRI). Las infecciones individuales experimentadas por los pacientes con SIDA se tratan con la profilaxis, los antibióticos y las medidas de apoyo adecuadas. A menudo es necesario un tratamiento antibiótico más intensivo que para infeccio­ nes análogas en hospedadores menos inmunodeprimidos. Aunque el tratamiento antirretroviral ha incrementado la tasa de supervivencia después de la infección por el VIH, la infección crónica por el VIH se asocia a mayor riesgo de mor­ bilidad y mortalidad no relacionada con el SIDA que el que se observa en personas no infectadas de la misma edad. En estos pacientes hay un aumento bien documentado de las enfer­ medades cardiovasculares, los trastornos hepáticos, los tras­ tornos neurocognitivos, las nefropatías y algunos cánceres. Actualmente se considera que la infección crónica por el VIH es una enfermedad inflamatoria crónica con manifestaciones que se pueden relacionar con la inflamación local o sistémica. Se están realizando muchos estudios sobre este síndrome. Los esfuerzos para evitar la infección por el VIH son sumamente importantes y potencialmente eficaces para controlar la epidemia del VIH. En EE. UU., el cribado habi­ tual de los hemoderivados en busca de signos de infección por el VIH en el donante ha reducido el riesgo de este modo de transmisión a cifras insignificantes. Las medidas de salud pública para aumentar el uso del condón y reducir el uso de agujas contaminadas en los drogadictos por vía intravenosa son ahora generalizadas. Quizá las medidas preventivas más eficaces son las campañas para promover el conocimiento del VIH por parte del público. Ensayos clínicos han demos­ trado que la administración de fármacos antirretrovirales a madres embarazadas evita la infección de los recién naci­ dos. El uso profiláctico de estos fármacos en los pacientes de riesgo alto también reduce la frecuencia de infección, como ya se ha mencionado. El desarrollo de una vacuna eficaz contra el VIH es una prioridad de las instituciones dedicadas a la investigación biomédica en todo el mundo. La tarea se ha complicado por © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito Virus de la inmunodeficiencia humana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida la capacidad del virus de mutar y variar mucho sus antígenos inmunógenos. Es probable que una vacuna eficaz tenga que estimular respuestas humorales y celulares frente a antíge­ nos víricos. Para conseguir este objetivo, se están intentando varios abordajes con el fin de obtener la vacuna contra el VIH. Gran parte del trabajo preliminar se ha centrado en la infección de macacos con el virus de la inmunodeficien­ cia de los simios (VIS) y se han obtenido vacunas eficaces contra el VIS. Este éxito es alentador, porque el VIS tiene una estructura molecular muy parecida a la del VIH y cau­ sa una enfermedad en los macacos que es similar al SIDA de los seres humanos. Se han probado varias vacunas de virus vivos con la esperanza de que inducirán intensas respuestas de CTL. Esas vacunas abarcan virus híbridos recombinantes no virulentos compuestos de secuencias del VIS y del VIH, o de virus que se han atenuado mediante eliminaciones de una o más partes del genoma vírico, como el gen nef. Un aspecto que preocupa de las vacunas de virus vivos es su potencial de producir enfermedad si no se atenúan comple­ tamente y quizá de recombinarse con el VIH de tipo natural para producir una variante patógena. Otro método que evita estos aspectos preocupantes sobre su seguridad, pero con­ serva su capacidad de inducir la inmunidad mediada por los CTL, es el uso de vectores víricos recombinantes vivos dife­ rentes al VIH portadores de genes del VIH. También se han estudiado muchas vacunas de ADN; estas vacunas se compo­ nen de combinaciones de genes estructurales y reguladores del VIS o del VIH introducidos en vectores de expresión del ADN en los mamíferos. Las vacunas de linfocitos T dirigidas a las regiones conservadas del proteoma vírico representan un método interesante que se está estudiando y actualmente está en sus primeras fases. La mayor parte de los intentos de vacunación recientes suponen vacunas de subunidades recombinantes con tríme ros de VIH y se dirigen a generar anticuerpos ampliamen te neutralizantes contra la gp140. Un anticuerpo ampliamente neutralizante es aquel que puede prevenir la infectividad de un gran número de cepas del VIH y, por tanto, un anticuerpo de este tipo tendría que reconocer alguna parte de la gp140, como el sitio de unión al CD4, que esté muy conservada. Actualmente se están realizando ensayos en seres humanos con trímeros de gp140 recombinantes en vectores adenovíri­ cos, basados en cepas de adenovirus con una seroprevalencia baja en el ser humano. Un abordaje interesante e inventivo ha sido la identificación de genes de Ig reorganizados que codifican anticuerpos humanos monoclonales ampliamente neutralizantes derivados de linfocitos B clonales individuales aislados de un grupo de pacientes con progresión crónica. Estos anticuerpos se pueden originar demasiado tarde como para que sean útiles para los pacientes que los generan, pero ofrecen lecciones sobre cómo evolucionan estos anticuerpos en vivo y han sido importantes para los intentos actuales de generación de vacunas. Es posible identificar linfocitos B vírgenes que han reorganizado los genes de las cadenas pesadas y ligeras de las Ig que pueden presentar mutaciones somáticas después de la activación y dar lugar a estos anti­ cuerpos ampliamente neutralizantes que confieren protec­ ción específica. Estos avances han llevado al diseño racional de inmunógenos de gp140, basados en la biología estructu­ ral, que teóricamente pueden activar los linfocitos B de tal manera que se facilite la evolución escalonada de anticuer­ pos ampliamente neutralizantes con mutaciones somáticas. Sorprendentemente, estos métodos prometedores han sido útiles en ratones diseñados mediante ingeniería genética para expresar genes de Ig humanos y es posible que algún día se puedan aplicar en la práctica clínica. Otros métodos para proteger frente al VIH incluyen el uso de inmunidad pasiva con mezclas de anticuerpos amplia­ mente neutralizantes, obtenidos como ya se ha descrito, que se han generado con técnicas recombinantes para su uso clí­ nico. Los primeros estudios clínicos han sido prometedores. La inmunoprofilaxis con vectores es una forma de inmu­ nidad en la que el hospedador sintetiza una proteína que puede mediar la protección inmunitaria tras la inyección de ADN específico en el músculo esquelético. En uno de los abordajes que se está probando en un ensayo clínico se han clonado genes de las cadenas pesada y ligera de Ig que codi­ fican un anticuerpo ampliamente neutralizante frente al VIH en un vector asociado a adenovirus y este ADN se ha inyec­ tado en el músculo de voluntarios. Un método alternativo que ha ido bien en modelos de simios es la expresión en el hospedador de un gen de fusión compuesto de CD4 Ig ligado a un pequeño sulfopéptido simulador de CCR5. Esta pro­ teína de fusión impide eficazmente la entrada del VIS en los linfocitos T CD4+. Es posible que, si ninguna vacuna frente al VIH se muestra eficaz, la inmunoprofilaxis con vectores pueda utilizarse para contener la propagación del VIH. RESUMEN • • • • • • • Las enfermedades por inmunodeficiencia se deben a defectos congénitos o adquiridos de los linfocitos, los fagocitos y otros mediadores de las inmunidades innata y adaptativa. Estas enfermedades se asocian a mayor propensión a la infección, cuya naturaleza y gravedad dependen, en gran medida, del componente del sistema inmunitario que sea anómalo y del grado de la anomalía. Los trastornos de la inmunidad innata son los defec­ tos de la actividad microbicida de los fagocitos (p. ej., enfermedad granulomatosa crónica o síndrome de Chédiak Higashi), la migración y adhesión del leuco­ cito (p. ej., deficiencia de la adhesión del leucocito), las señales del receptor tipo Toll y el complemento. Las inmunodeficiencias combinadas graves son los de­ fectos en el desarrollo del linfocito que afectan a los linfocitos T y B, y se deben a señales defectuosas de las citocinas, un metabolismo anómalo de las purinas, una recombinación V(D)J defectuosa y mutaciones que afectan a la maduración del linfocito T. Las inmunodeficiencias de anticuerpos son las enfer­ medades causadas por una maduración o activación de­ fectuosa del linfocito B y defectos en la colaboración entre los linfocitos T y B (síndrome de hipergamma­ globulinemia M ligado al cromosoma X). Las inmunodeficiencias del linfocito T son enferme­ dades en las que es defectuosa la expresión de molé­ culas del complejo mayor de histocompatibilidad, hay trastornos de las señales del linfocito T y enfermeda­ des raras que afectan a las funciones de los linfocitos T citotóxicos y de los linfocitos NK (natural killer). El tratamiento de las inmunodeficiencias congénitas consiste en transfusiones de anticuerpos, trasplante de célula troncal o la restitución de enzimas. La geno­ terapia podrá ofrecer mejores tratamientos en el fu turo. Las inmunodeficiencias adquiridas se deben a infec­ ciones, malnutrición, cáncer diseminado y tratamien­ tos inmunosupresores para el rechazo del trasplante o las enfermedades autoinmunes. 509 510 Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas • • • • • • • El SIDA es una inmunodeficiencia grave causada por una infección por el VIH. Este retrovirus infecta a los linfocitos T CD4+, los macrófagos y las células dendrí­ ticas, y causa una disfunción progresiva del sistema inmunitario. La mayor parte de la inmunodeficiencia en el SIDA puede atribuirse a la pérdida de linfocitos T CD4+. El VIH entra en las células al unirse a la molécula CD4 y un correceptor de la familia de receptores de qui­ miocinas. Tras la entrada en la célula, el genoma vírico se transcribe de forma inversa en ADN y se incorpora en el genoma celular. La transcripción de genes del virus y la reproducción vírica se estimulan por señales que activan normalmente la célula hospedadora. La producción del virus se acompaña de la muerte de las células infectadas. La fase aguda de la infección se caracteriza por la muerte de los linfocitos T CD4+ activados y de memo­ ria en los tejidos mucosos y la diseminación del virus a los ganglios linfáticos. En la fase latente posterior, hay una replicación vírica reducida en los tejidos lin­ fáticos y una pérdida lenta y progresiva de linfocitos T. La activación persistente de los linfocitos T promueve su muerte, lo que conduce a su pérdida rápida y a una inmunodeficiencia en la fase crónica de la infección. La pérdida de linfocitos T CD4+ en los individuos infec­ tados por el VIH se debe, sobre todo, a efectos citopáti­ cos directos del virus. Hay varios reservorios del VIH en los individuos infec­ tados, como los linfocitos T CD4+ activados de vida corta, los macrófagos de vida larga, los linfocitos T cooperadores foliculares y los linfocitos T de memoria infectados de forma latente y de vida larga, especial­ mente en localizaciones mucosas. La pérdida de linfocitos T CD4+ inducida por el VIH da lugar a una mayor propensión a la infección por varios microorganismos oportunistas. Además, los pa­ cientes infectados por el VIH tienen mayor incidencia de tumores, particularmente de sarcoma de Kaposi y de linfomas de linfocitos B asociados al VEB, y de encefalopatía. La incidencia de estas complicaciones se ha reducido mucho con el tratamiento antirretroviral. El VIH tiene una elevada frecuencia de mutaciones, lo que permite al virus evadirse de las respuestas inmu­ nitarias del hospedador y volverse resistente a los tratamientos farmacológicos. La variabilidad genética también supone un problema para el diseño de una vacuna eficaz contra el VIH. La infección por el VIH puede tratarse con una combinación de inhibidores de las enzimas víricas. LE C TURAS RE C O M EN D A D A S *Indica publicaciones de interés histórico, que generalmente describen el descubrimiento de un fenómeno o un proceso que posteriormente se mostró que tenía una importancia funda­ mental en el sistema inmunitario. Muchos de estos descubri­ mientos (pero no todos) hicieron merecedores del Premio Nobel a sus descubridores. La naturaleza del descubrimiento se resume brevemente en cada referencia. Inmunodeficiencias congénitas (primarias) Bogaert DJ, Dullaers M, Lambrecht BN, et al. Genes associated with common variable immunodeficiency: One diagnosis to rule them all? J Med Genet. 2016;53:575–590. *Bruton OC. Agammaglobulinemia. Pediatrics. 1952;9:722–728. (Primera descripción de una inmunodeficiencia humana.) Casanova JL, Abel L. 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