Inmunología celular y molecular Edición 10 2022 (Abul Abbas, Andrew Lichtman, Shiv Pillai) (z-lib.org)-495-524 (1)-17-30

Inmunodeficiencias secundarias (adquiridas)
el síndrome de Wiskott Aldrich, el síndrome del linfocito
desnudo y las LAD. El tratamiento sustitutivo de la enzima
para la deficiencia de ADA es un tratamiento habitual. La
inyección de ADA bovina conjugada con polietileno glicol
para prolongar su semivida en el suero ha resultado satisfac­
toria en algunos casos, pero los beneficios suelen ser breves.
En teoría, el tratamiento ideal de los trastornos congéni­
tos de los linfocitos es reemplazar el gen defectuoso en las
células troncales que se autorrenuevan. La reposición del
gen ha tenido éxito en algunos trastornos por inmunodefi­
ciencia. Los principales obstáculos a este tipo de genoterapia
continúan siendo las dificultades para purificar las células
troncales autorrenovables, que son la diana ideal para la
introducción del gen que falta, y la introducción celular de
los genes de forma que se consiga una expresión estable,
duradera y alta. Además, a los receptores de trasplantes se
les debe preparar despojando de células su médula ósea con
el fin de permitir la integración de las células troncales tras­
plantadas y esto conlleva posibles riesgos debido a la reduc­
ción transitoria de eritrocitos. Se ha realizado un progreso
considerable en la genoterapia para la deficiencia de ADA
y la IDCG ligada al cromosoma X utilizando un método de
acondicionamiento leve. Los pacientes con IDCG ligada al
cromosoma X se han tratado satisfactoriamente mediante el
trasplante de células de médula ósea autógena modificadas
para que expresen un gen γc normal. En los primeros ensa­
yos, un pequeño número de los pacientes tratados presentó
una leucemia, aparentemente porque el gen γc introducido
se insertó adyacente a un oncogén y lo activó. La obtención
de nuevos vectores lentivíricos autoinactivadores ha condu­
cido a un tratamiento exitoso con genoterapia, tanto para la
IDCG por deficiencia de ADA como para la IDCG ligada al
cromosoma X.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito
INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS
(ADQUIRIDAS)
Las deficiencias del sistema inmunitario surgen a menudo
debido a anomalías que no son genéticas, sino que se adquieren a lo largo de la vida (tabla 21.6). Las enfermedades por
inmunodeficiencia adquirida son, de hecho, más frecuentes
que las inmunodeficiencias congénitas y se deben a distin­
tos tipos de mecanismos patogénicos. Primero, la inmuno­
supresión puede deberse a una complicación biológica de
otro proceso morboso. Segundo, las también denominadas
inmunodeficiencias iatrogénicas pueden surgir como com­
plicaciones del tratamiento de otras enfermedades. Tercero,
la inmunodeficiencia puede deberse a una infección dirigida
a las células del sistema inmunitario. La más destacada de
ellas es la infección por el VIH, que se describe por separado
más adelante en este capítulo.
Los trastornos en los que la inmunodeficiencia es una
complicación frecuente son la malnutrición, el cáncer y las
infecciones. La malnutrición proteínico calórica es frecuente
en los países de rentas bajas y se acompaña de una altera­
ción de la inmunidad celular y humoral a los microorganis­
mos. Gran parte de la morbilidad y mortalidad que afectan
a las personas mal nutridas se deben a infecciones. La base
de la inmunodeficiencia no se ha establecido bien, pero es
razonable suponer que los trastornos metabólicos globales
de estos individuos, causados por un consumo deficiente de
proteínas, grasas, vitaminas y minerales, influya de forma
adversa en la maduración y función de las células del sis­
tema inmunitario.
TABLA 21.6 Inmunodeficiencias secundarias (adquiridas)
Causa
Mecanismo
Infección por el VIH
Pérdida de linfocitos T CD4+
Malnutrición proteínicocalórica
Alteraciones metabólicas
inhiben la maduración
y función del linfocito
Irradiación y quimioterapia
para el cáncer
Reducción de precursores
linfocíticos en la médula ósea
Metástasis neoplásicas
y leucémicas que
afectan a la médula ósea
Menor sitio para el desarrollo
del leucocito
Inmunodepresión
para trasplantes,
enfermedades
autoinmunes
Menor activación del linfocito,
bloqueo de citocinas,
alteración del tráfico
del leucocito
Pérdida del bazo debida
a traumatismo, anemia
falciforme o cirugía
Reducción de la fagocitosis
de las bacterias
transportadas por la sangre
Los pacientes con un cáncer generalizado avanzado son,
a menudo, proclives a la infección por la alteración de las
respuestas inmunitarias celulares y humorales a diversos
microbios. Los tumores de la médula ósea, como los cánce­
res metastásicos de la médula y las leucemias que surgen en
la médula, pueden interferir en el crecimiento y el desarro­
llo de los linfocitos normales y de otros leucocitos. Además,
los tumores pueden producir sustancias que interfieren en el
desarrollo o función del linfocito.
Varios tipos de infecciones conducen a la inmunosupre­
sión. Se sabe que otros virus diferentes al VIH deterioran las
respuestas inmunitarias; ejemplos de ellos son el virus del
sarampión y el virus linfotrópico T humano 1 (HTLV 1, human
T cell lymphotropic virus 1). Ambos virus pueden infectar a los
linfocitos T, lo que puede constituir la base de sus efectos
inmunosupresores. Como el VIH, el HTLV 1 es un retrovirus
con tropismo por los linfocitos T CD4+; sin embargo, en lugar
de matar a los linfocitos T cooperadores, el HTLV 1 los trans­
forma y produce una neoplasia muy maligna de linfocitos T
denominada leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto.
Los pacientes suelen tener una inmunosupresión intensa
con múltiples infecciones oportunistas. Las infecciones cró­
nicas por Mycobacterium tuberculosis y varios hongos dan lugar
con frecuencia a una anergia frente a muchos antígenos.
Las infecciones parasitarias crónicas también conducen a la
inmunosupresión. Por ejemplo, los niños africanos con palu­
dismo crónico tienen deprimida la función del linfocito T y
esta puede ser una razón por la que estos niños tienen mayor
propensión a sufrir tumores malignos asociados al VEB.
La inmunosupresión iatrogénica suele deberse a tratamientos farmacológicos que matan o inhabilitan a los linfocitos o bloquean la función de citocinas producidas por
células inmunitarias y linfocitos. Algunos fármacos se admi­
nistran de forma intencionada a los pacientes inmunodepri­
midos, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
o para evitar el rechazo de aloinjertos. Los fármacos anti­
inflamatorios e inmunosupresores más usados son los corti­
coides y los inhibidores de la calcineurina, respectivamente,
pero muchos otros se utilizan ahora ampliamente, como los
anticuerpos anticitocínicos (v. caps. 17 y 19). A los pacientes
497
498
Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas
con cáncer se les administran varios antineoplásicos y estos
fármacos suelen ser citotóxicos para las células en prolifera­
ción, como los linfocitos maduros y en desarrollo, así como
para los precursores de leucocitos. De este modo, la quimio­
terapia del cáncer se acompaña casi siempre de un periodo
de inmunosupresión y de riesgo elevado de infección. La
inmunosupresión iatrogénica y los tumores que afectan a la
médula ósea son las causas más frecuentes de inmunodefi­
ciencia en los países de rentas altas.
Otra forma de inmunodeficiencia adquirida se debe a
la falta de bazo causada por una extracción quirúrgica del
órgano tras un traumatismo y como tratamiento de algu­
nas enfermedades hematológicas, como la anemia hemolí­
tica autoinmune y la trombocitopenia autoinmune, en las
que los eritrocitos y las plaquetas son destruidas, respec­
tivamente, por los fagocitos esplénicos, o de un infarto en
la anemia falciforme. Los pacientes sin bazo tienen mayor
proclividad a las infecciones por algunos microorganis­
mos, particularmente bacterias como los neumococos y los
meningococos, que tienen cápsulas ricas en polisacáridos
y son eliminados normalmente mediante opsonización y
fagocitosis. Esta mayor propensión se debe, en parte, a un
defecto en la eliminación fagocítica de los microbios en la
sangre, una importante función fisiológica del bazo, y, en
parte, a respuestas defectuosas de anticuerpos debidas a la
ausencia de linfocitos B de la zona marginal.
VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
Y SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
El SIDA es la enfermedad causada por la infección por el
VIH y se caracteriza por una inmunosupresión profunda con
infecciones oportunistas y tumores malignos asociados, emaciación y trastornos neurocognitivos. El VIH infecta, princi­
palmente, a los linfocitos T CD4+ cooperadores activados. Los
macrófagos y las DC también pueden albergar el virus, pero
con menos eficiencia que los linfocitos T CD4+ activados. El
VIH se convirtió en un patógeno humano hace poco compa­
rado con la mayoría de los otros microorganismos patógenos
humanos conocidos y la epidemia del VIH se identificó por
primera vez en la década de 1980. Sin embargo, el grado de
morbilidad y mortalidad causado por el VIH y la repercusión
global de la infección por el VIH sobre los recursos sanitarios
y la economía son ya enormes y continúan creciendo. El VIH
ha infectado de 70 a 80 millones de personas y ha provocado
la muerte de más de 34 millones de adultos y niños. Aproxi­
madamente, 38 millones de personas viven con la infección
por el VIH y con SIDA, de los que, aproximadamente, el 70%
están en África y el 20% en Asia, y casi 1 millón de perso­
nas mueren de la enfermedad cada año. Una característica
especialmente desoladora de la enfermedad es que alrededor
de la mitad de los, aproximadamente, 3 millones de nuevos
casos anuales ocurren en adultos jóvenes (de 15 a 24 años).
El SIDA ha dejado, aproximadamente, 14 millones de huér­
fanos. Casi 1,7 millones de niños menores de 15 años tienen
el VIH y más del 90% de estos niños contrajo el SIDA de sus
madres durante la vida fetal, el parto o la lactancia materna.
Aproximadamente, 100.000 niños mueren de SIDA cada
año. En la actualidad, no hay ninguna vacuna ni cura para
el SIDA, pero se utilizan antirretrovirales muy eficaces que
controlan la infección. En este apartado del capítulo descri­
biremos las propiedades del VIH, la patogenia de la inmuno­
deficiencia inducida por el VIH y las características clínicas y
epidemiológicas de las enfermedades relacionadas con el VIH.
Generalidades de la virología del VIH
El VIH es un miembro de la familia de los lentivirus de los
retrovirus animales. Los lentivirus, como el virus Visna de
las ovejas y los virus de las inmunodeficiencias bovina, felina
y de los simios, son capaces de infectar de forma latente y
duradera a las células, y de provocar efectos citopáticos a
corto plazo, y todos producen enfermedades mortales y len­
tamente progresivas que abarcan síndromes de emaciación
y alteraciones del SNC. Se han identificado dos tipos muy
estrechamente relacionados de VIH, designados VIH 1 y
VIH 2. El VIH 1 es, con diferencia, la causa más frecuente
de SIDA; el VIH 2, que difiere en su estructura genómica y
antigenicidad, causa una forma de SIDA con una progresión
más lenta que la enfermedad ligada al VIH 1 y está confi­
nado sobre todo a África Occidental.
Estructura y genes del VIH
Una partícula infecciosa de VIH consta de dos cadenas idénti­
cas de ARN dentro de un núcleo de proteínas víricas y rodea­
das de una capa fosfolipídica derivada de la membrana de
la célula hospedadora, pero que incluye proteínas de mem­
brana codificadas por el virus (fig. 21.3). El genoma de ARN
del VIH tiene, aproximadamente, 9,2 kb de longitud y tiene
la disposición básica de las secuencias de ácidos nucleicos
característica de todos los retrovirus conocidos (fig. 21.4). Las
repeticiones terminales largas (LTR, long terminal repeats) en
cada extremo del genoma regulan la expresión de los genes
víricos, la integración del virus en el genoma del hospeda­
dor y la replicación vírica. La secuencia gag codifica proteínas
estructurales del núcleo. La secuencia env codifica la proteína
de la cubierta (Env, envelope) del VIH. Env es un trímero
de tres moléculas de una glucoproteína, gp120, con un tallo de
tres moléculas de gp41, que se inserta en la bicapa lipídica
del virus. La secuencia pol codifica la transcriptasa inversa,
la integrasa y proteasas víricas necesarias para la replicación
vírica. Además de estos genes retrovíricos típicos, el genoma
del VIH 1 contiene seis genes reguladores específicos del
VIH, en concreto, los genes tat, rev, vif, nef, vpr y vpu, cuyos
productos regulan la replicación del virus y la evasión inmu­
nitaria del hospedador de diversas formas. Las funciones de
estos genes se resumen en la figura 21.4 y más adelante.
Ciclo vital del virus
La infección de las células por el VIH comienza cuando la
glucoproteína de la cubierta gp120 del virus se une a dos
proteínas en las células del hospedador, el CD4 y habitualmente un receptor para quimiocinas que actúa como
correceptor (fig. 21.5). Las partículas víricas que inician la
infección están habitualmente en la sangre, el semen u otros
líquidos corporales de un individuo, y se introducen en otro
por medio del contacto sexual, el pinchazo de una aguja o la
vía transplacentaria. Los dos componentes de Env, la sub­
unidad transmembranaria gp41 y la subunidad externa aso­
ciada mediante enlaces no covalentes denominada gp120,
se producen mediante escisión proteolítica de un precursor
gp160. El complejo trimérico media un proceso en múltiples
pasos de fusión de la cubierta del virión con la membrana
de la célula diana (fig. 21.6). El primer paso de este proceso
es la unión de las subunidades gp120 a las moléculas CD4,
lo que induce un cambio tridimensional que promueve la
unión secundaria del gp120 a un receptor para quimioci­
nas, generalmente CCR5 o CXCR4, que actúa como corre­
ceptor para el virus. La unión del VIH al correceptor induce
un cambio tridimensional en gp41, su replegamiento en un
fascículo hexahelicoidal que expone una región hidrófoba,
Virus de la inmunodeficiencia humana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida
Bicapa lipídica
p17 de
la matriz
gp41
gp120
ARN
Transcriptasa
inversa
Proteasa
Integrasa
FIGURA
21.3 Estructura del VIH-1. Se
muestra un virión del VIH-1 a continuación de la
superficie de un linfocito T. El VIH-1 consiste en
dos cadenas idénticas de ARN (el genoma vírico)
y enzimas asociadas, como la transcriptasa inversa, la integrasa y la proteasa, introducidas en un
compuesto nuclear en forma de cono compuesto
de la proteína de la cápside p24 con una matriz
de proteína p17 alrededor, todo rodeado de una
cubierta membranaria fosfolipídica derivada de la
célula hospedadora. Las proteínas de la membrana codificadas por el virus (gp41 y gp120) están
unidas a la cubierta. El CD4 y los receptores para
las quimiocinas situados en la superficie de la célula hospedadora actúan como receptores para el
VIH-1. (Copyright © 2000 por Terese Winslow.)
p24 de la
cápside
Receptor
para quimiocinas
CD4
Superficie
del linfocito T
nef
LTR
gag
vif
pol
vpu
vpr
env
tat
LTR
rev
LTR Transcripción del genoma vírico; integración del ADN vírico en el genoma de la
célula hospedadora; lugar de unión para factores de transcripción del hospedador
gag Núcleo de nucleocápside y proteínas de la matriz
pol
Transcriptasa inversa, proteasa, integrasa y ribonucleasa
env Proteínas de la cubierta vírica (gp120 y gp41)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito
vif
Supera el efecto inhibidor de la enzima de la célula hospedadora (APOBEC3G),
promueve la replicación vírica
vpr Aumenta la replicación vírica y suprime el corte y empalme del ARNm
del hospedador
tat Necesario para el alargamiento de los transcritos víricos
rev Promueve la exportación nuclear de ARN víricos cortados y empalmados
de forma incompleta
vpu Reduce la expresión del CD4 en la célula hospedadora; aumenta la liberación del
virus desde las células; contrarresta el factor de restricción del hospedador teterina
nef Reduce la expresión del CD4 y del MHC clase I en la célula hospedadora;
modula las señales intracelulares para facilitar la replicación del virus; también
contrarresta la teterina
FIGURA 21.4 Genoma del VIH-1. Los genes a lo largo del genoma lineal se indican en forma de bloques
en color. Algunos genes usan algunas de las secuencias de otros genes, como se muestra por el solapamiento de los bloques, pero la ARN-polimerasa de la célula hospedadora los lee de forma diferente. Las secuencias
codificadoras de los genes tat y rev están separadas en el genoma y requieren un corte y empalme para producir ARNm funcional. env, envoltura; gag, antígeno específico de grupo; LTR, repetición terminal larga; nef,
efector negativo; pol, polimerasa; rev, regulador de la expresión de genes víricos; tat, activador de la transcripción; vif, factor de infecciosidad vírica; vpr, proteína vírica R; vpu, proteína vírica u. (Modificado de Greene W:
AIDS and the immune system. Sci Am. 1993;269[3]:98-105. Copyright © 1993 por Scientific American, Inc.)
499
500
Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas
Virión del VIH
Unión del
virión al CD4
y al receptor
para
quimiocinas
Membrana
plasmática
Virión de
VIH nuevo
Fusión de membrana
del VIH a la membrana
celular; entrada
del genoma vírico
en el citoplasma
Citocina
Gp120/gp41
de VIH
Receptor para CD4
quimiocina
Genoma
de ARN
del VIH
Citoplasma
Síntesis de ADN
provírico mediado
por transcriptasa
inversa
Activación citocínica
de la célula;
transcripción del
genoma del VIH;
transporte al
citoplasma
de ARN cortados
y empalmados
o sin procesar
Integración del
provirus en el
genoma celular
Núcleo
Provirus
ADN del
VIH
Expresión
de gp120/gp41
en la superficie
celular;
gemación del
virión maduro
Transcrito
de ARN
del VIH
Estructura del
núcleo del VIH
Síntesis de proteínas
del VIH; ensamblaje de la
estructura nuclear del virión
Proteínas del VIH
FIGURA 21.5 Ciclo vital del VIH. Se muestran los pasos secuenciales en el ciclo vital del VIH, desde la
infección inicial de una célula hospedadora hasta la replicación del virus y la liberación de un nuevo virión. Para
mayor claridad, solo se muestran la producción y la liberación de un nuevo virión. Una célula infectada produce en realidad muchos viriones, cada uno capaz de infectar a las células, lo que amplifica el ciclo infeccioso.
Las citocinas y el antígeno activan la replicación provírica (no mostrado).
denominada péptido de fusión, que después se inserta en
la membrana celular y posibilita que la membrana vírica
se fusione con la membrana de la célula diana. La fusión
puede producirse en otro prefijo celular o en un compar­
timento macropinocítico o endosómico. Después de que el
virus completa su ciclo vital en la célula infectada (descrito
más adelante), se liberan partículas víricas libres de la célula
infectada que se unen a una célula no infectada, lo que pro­
paga la infección. Además, gp120 y gp41, que se expresan
en la membrana plasmática de las células infectadas antes de
que se libere el virus, pueden mediar la fusión intercelular
con una célula sin infectar que exprese el CD4 y los corre­
ceptores, y los genomas del VIH pueden pasar directamente
entre las células fusionadas.
Los receptores más importantes para las quimiocinas que
actúan como correceptores para el VIH son CCR5 y CXCR4.
Se ha observado que más de siete diferentes receptores para
quimiocinas sirven de correceptores para la entrada del VIH
en las células y que otras proteínas pertenecientes a la fami­
lia de receptores de siete dominios transmembrana acopla­
dos a la proteína G, como el receptor para el leucotrieno B4,
también pueden mediar en la infección de las células por el
VIH. Diferentes cepas aisladas del VIH e, incluso, diferentes
cepas del VIH en un mismo individuo, tienen tropismos dis­
tintos por diferentes poblaciones celulares.
Aunque los linfocitos T CD4+ son la principal diana celu­
lar del VIH, algunas cepas del VIH que tienen proteínas Env
con una afinidad muy elevada por CD4 pueden infectar tam­
bién a los macrófagos; estas cepas en ocasiones se denominan
macrófago (M) trópicas. La densidad de CD4 en los macrófa­
gos es 20 veces menor que en los linfocitos T CD4+ y la expre­
sión en la superficie celular del macrófago de CCR5 y CXCR4
también es mucho menor que en los linfocitos T CD4+.
Aunque en cualquier persona infectada hay virus gené­
ticamente diferentes, habitualmente solo se transmite de
manera eficaz una única cepa vírica de un individuo infec­
tado a otro no infectado previamente. El virus transmitido
se denomina cepa fundadora. Las cepas fundadoras que se
transmiten de una persona a otra tienen una afinidad relati­
vamente baja por CD4 y utilizan exclusivamente la molécula
CCR5 como correceptor. Estas cepas, denominadas cepas
T trópicas, entran en los macrófagos con una eficiencia,
aproximadamente, 30 veces menor que las cepas M trópicas.
En la transmisión entre personas casi siempre intervienen
solo cepas T trópicas. La importancia del CCR5 en la infec­
ción por el VIH en vivo se apoya en la observación de que
Virus de la inmunodeficiencia humana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida
Virión del VIH
CD4
Receptor
para
quimiocinas
Membrana celular
del hospedador
Membrana
del VIH
gp41
gp120
CD4
Membrana
del
linfocito T
CCR5/
CXCR4
gp41
activado
Péptido
de fusión
del gp41
gp120 del VIH
se une al CD4
del linfocito T
El cambio tridimensional El cambio tridimensional
de gp120 promueve
de gp41 expone el
la unión al receptor
péptido de fusión, que
para quimiocinas
se introduce en la
membrana del linfocito T
Fusión de
membranas del
virus y de la célula
FIGURA 21.6 Mecanismo de entrada del VIH en una célula. En el modelo dibujado, la unión al CD40
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito
induce cambios tridimensionales secuenciales en gp120 y gp41. Estos cambios promueven la unión del virus
al correceptor (un receptor de quimiocinas) y la fusión del VIH-1 y de las membranas de la célula hospedadora.
El péptido de fusión del gp41 activado contiene aminoácidos hidrófobos que median la inserción en la membrana plasmática de la célula hospedadora.
los individuos que no expresan este receptor en la superficie
celular por una eliminación homocigótica hereditaria de
32 bp en el gen CCR5 son resistentes a la infección por el VIH.
Después de que un virión del VIH ha entrado en una
célula, las enzimas que hay dentro del complejo nucleoproteínico se activan y comienzan el ciclo reproductivo del virus
(v. fig. 21.5). El núcleo nucleoproteínico del virus se rompe,
el genoma de ARN del VIH se transcribe de forma inversa en
ADNbc gracias a la transcriptasa vírica inversa y el ADN del
virus entra en el núcleo. La integrasa vírica también entra
en el núcleo y cataliza la integración del ADN vírico en el
genoma de la célula hospedadora. El ADN del VIH integrado
se denomina provirus. El provirus puede permanecer sin
transcribirse durante meses o años, con poca o ninguna pro­
ducción de nuevas proteínas víricas ni viriones, y de este
modo la infección por el VIH de una célula individual puede
ser latente. Más adelante se describe la contribución de los
virus latentes al reservorio del VIH.
La transcripción de los genes del ADN del provirus integrado está regulada por el LTR situado en posición 5’ en
los genes estructurales del virus y las citocinas y otros estímulos que activan los linfocitos T y los macrófagos aumentan la transcripción de los genes víricos. Los LTR contienen
secuencias señal de poliadenilación, la secuencia promotora
TATA y lugares de unión para dos factores de transcripción
de la célula hospedadora, NF κB y SP1. El inicio de la trans­
cripción del gen del VIH en los linfocitos T está ligado a la
activación de los linfocitos T por el antígeno o por citoci­
nas. Por ejemplo, los activadores policlonales de los linfo­
citos T, como la fitohemaglutinina, y las citocinas, como la
IL 2, el factor de necrosis tumoral (TNF) y la linfotoxina,
estimulan la expresión de los genes del VIH en los linfoci­
tos T infectados; diversas citocinas activadoras de macrófa­
gos, como el IFN γ y el factor estimulador de las colonias de
granulocitos macrófagos (GM CSF, granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor), estimulan la expresión de los genes
del VIH y la replicación del virus en los monocitos y macró­
fagos infectados. El estímulo mediante el TCR y las citocinas
de la transcripción de los genes del VIH conlleva, probable­
mente, la activación del NF κB y su unión a secuencias del
LTR vírico. Este fenómeno es importante para la patogenia
del SIDA, porque la respuesta normal de un linfocito T con
una infección latente a un microbio puede ser el modo en
que acabe la latencia del VIH y comience la producción del
virus.
La proteína Tat es necesaria para la expresión de los genes
del VIH y actúa aumentando la producción de transcritos de
ARNm completos del virus. Incluso en presencia de seña­
les óptimas para iniciar la transcripción, pocas moléculas
de ARNm del VIH, si hay alguna, se sintetizan realmente
sin la acción de Tat, porque la transcripción de los genes del
VIH por la ARN polimerasa de los mamíferos es ineficiente
y el complejo polimerasa se detiene habitualmente antes de
que se complete el ARNm. Tat permite a la ARN polime­
rasa dependiente del ADN permanecer unida a la molécula
de ADN vírico el tiempo suficiente para que se complete la
transcripción y así produzca un ARNm vírico funcional.
La síntesis de partículas víricas infecciosas maduras
comienza después de que se produzcan los transcritos de
ARN vírico completos y se expresen los genes del virus en
forma de proteínas. Los ARNm que codifican las diversas
proteínas del VIH derivan de un solo transcrito completo
mediante fenómenos de corte y empalme. La expresión de
los genes del VIH puede dividirse en un estadio temprano,
durante el cual se expresan genes reguladores, y un estadio
final, durante el cual se expresan genes estructurales y se
empaquetan los genomas completos del virus. Las proteínas
Rev, Tat y Nef son productos génicos tempranos codificados
501
502
Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas
por ARNm completamente cortados y empalmados que se
exportan desde el núcleo y se traducen en proteínas en el
citoplasma poco después de la infección de la célula. Los
genes tardíos son env, gag y pol, que codifican componen­
tes estructurales del virus y se traducen a partir de un solo
ARN cortado y empalmado una sola vez o sin modificar. La
proteína Rev inicia el cambio de la expresión génica inicial a
la tardía promoviendo la exportación de estos ARN génicos
tardíos incompletamente cortados y empalmados fuera del
núcleo. El producto génico de pol es una proteína precursora
que se escinde de forma secuencial para formar las enzimas
transcriptasa inversa, proteasa, ribonucleasa e integrasa.
Como se mencionó antes, la transcriptasa inversa y la inte­
grasa son necesarias para producir una copia en el ADN del
genoma de ARN vírico e integrarlo como un provirus en
el genoma del hospedador. El gen gag codifica una proteína de
55 kDa que es escindida mediante proteolisis en la proteína
de la cápside p24, la proteína de la matriz p17, la proteína de
la nucleocápside p7, el dominio p6 y dos péptidos espaciado­
res, sp1 y sp2, por la acción de la proteasa vírica codificada
por el gen pol. Estos péptidos y proteínas derivados de gag
son necesarios para el ensamblaje de las partículas víricas
infecciosas. El producto primario del gen env es una gluco­
proteína de 160 kDa (gp160) que es escindida por proteasas
celulares presentes dentro del retículo endoplasmático en las
proteínas gp120 y gp41 requeridas para la unión del VIH
a las células, como se expuso antes. El tratamiento farma­
cológico antirretroviral actual de la enfermedad por el VIH
incluye los inhibidores de las enzimas transcriptasa inversa,
proteasa e integrasa.
Tras la transcripción de varios genes víricos se sintetizan
las proteínas víricas en el citoplasma. Entonces comienza el
ensamblaje de las partículas víricas infecciosas empaque­
tando transcritos de ARN de longitud completa del genoma
provírico dentro de un complejo nucleoproteínico que
incluye las proteínas nucleares gag y las enzimas codificadas
por pol requeridas para el siguiente ciclo de integración. Este
complejo nucleoproteínico brota entonces de la membrana
plasmática, capturando Env y glucoproteínas del hospedador
como parte de su cubierta. La producción del virus puede
alcanzar valores suficientemente altos como para provocar
la muerte celular, como se expondrá más adelante.
Patogenia de la infección por el VIH y el SIDA
La enfermedad por el VIH comienza con una infección
aguda, que solo se controla en parte por la respuesta inmunitaria del hospedador, y avanza a una infección crónica
progresiva de los tejidos linfáticos periféricos (fig. 21.7). El
virus suele entrar a través del epitelio de una mucosa. Los
siguientes acontecimientos en la infección pueden dividirse
en varias fases.
La infección aguda (temprana) se caracteriza por una
infección de los linfocitos T CD4+ activados que hay en los
tejidos linfáticos mucosos y por la muerte de muchos linfoci
tos T CD4+ infectados. En las zonas mucosas, principalmente del
tubo digestivo, reside un gran número de linfocitos T CD4+
activados y de memoria que pueden verse infectados por el
VIH. Al cabo de 2 4 semanas de la infección puede destruirse
una gran fracción de los linfocitos T CD4+ de las mucosas.
La transición desde la fase aguda hasta la fase crónica de
la infección está acompañada por la diseminación del virus,
la viremia y el desarrollo de respuestas inmunitarias adaptativas del hospedador. Las DC del epitelio en las zonas de
entrada del virus capturan el virus y después migran a los
ganglios linfáticos. Las DC expresan una proteína con un
dominio lectina de unión a manosa, denominado DC SIGN,
que puede ser particularmente importante en la unión de
la cubierta del VIH, el transporte del virus y la mediación de la
transinfección de los linfocitos T CD4+. Una vez en los teji­
dos linfáticos, las DC pueden pasar el VIH a los linfocitos T
CD4+ a través de un contacto intercelular directo. Al cabo de
unos días de la primera exposición al VIH puede detectarse
replicación vírica en los ganglios y los tejidos linfáticos intes­
tinales. Esta replicación provoca una viremia, durante la
cual hay un gran número de partículas del VIH en la sangre
del paciente, acompañado de un síndrome agudo por el VIH
que abarca varios signos y síntomas inespecíficos típicos de
muchas infecciones víricas (descritos más adelante). La vire­
mia permite al virus diseminarse por todo el cuerpo e infec­
tar a los linfocitos T cooperadores, los macrófagos y las DC
en los tejidos linfáticos periféricos. A medida que se propaga
la infección por el VIH, el sistema inmunitario adaptativo
monta respuestas inmunitarias celulares y humorales dirigi­
das contra los antígenos víricos, que describiremos más ade­
lante. Estas respuestas inmunitarias controlan parcialmente
la infección y la producción de virus, y ese control se refleja
por una reducción de la viremia a cifras bajas, pero detec­
tables, unas 12 semanas después de la exposición primaria.
En la siguiente fase, crónica, de la enfermedad, los ganglios linfáticos, el bazo y el tubo digestivo son los lugares
de replicación del VIH y de destrucción celular continuas
(v. fig. 21.7). Durante este periodo de la enfermedad, el sis­
tema inmunitario sigue controlando la mayoría de las infec­
ciones por microbios oportunistas y hay pocas o ninguna
manifestación clínica de la infección por el VIH. Por tanto,
esta fase de la enfermedad por el VIH se denomina periodo
de latencia clínica. Aunque la mayoría de los linfocitos T de
la sangre periférica no albergan el virus, la destrucción de los
linfocitos T CD4+ dentro de los tejidos linfáticos progresa de
forma estable durante el periodo latente y el número de lin­
focitos T CD4+ sanguíneos circulantes disminuye progresiva­
mente (fig. 21.8). Más del 90% de los cerca de 1012 linfocitos T
del organismo están, normalmente, en los tejidos linfáticos
periféricos y mucosos, y se calcula que el VIH destruye hasta
1 2 × 109 linfocitos T CD4+ al día. Al principio de la enferme­
dad, el organismo puede continuar produciendo linfocitos T
CD4+ nuevos y, por tanto, las células pueden reponerse con
la misma rapidez con que se destruyen. En esta fase pue­
den infectarse hasta el 10% de los linfocitos T CD4+ de los
órganos linfáticos, pero el número de linfocitos T CD4+ cir­
culantes que están infectados en cualquier momento puede
ser menor del 0,1% del total de linfocitos T CD4+ de un indi­
viduo. Finalmente, a lo largo de un periodo de años, el ciclo
continuo de infección vírica, muerte de linfocitos T y nueva
infección lleva a una pérdida inexorable del número de lin­
focitos T CD4+ en los tejidos linfáticos y en la circulación.
Mecanismos de la inmunodeficiencia causada por el VIH
La infección por el VIH afecta finalmente a la función de
los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. Los defectos
más prominentes aparecen en la inmunidad celular debido,
sobre todo, a la destrucción de los linfocitos T CD4+. Pue­
den perderse linfocitos T CD4+ infectados y posiblemente sin
infectar.
Una causa importante de pérdida de linfocitos T CD4+ en
las personas infectadas por el VIH es el efecto directo de la
infección de estas células por el VIH. La muerte de los linfo­
citos T CD4+ se asocia a la producción del virus en las células
infectadas y puede contribuir a la reducción del número de
estas células. Se han descrito varios efectos tóxicos directos
del VIH sobre los linfocitos CD4+ infectados.
Virus de la inmunodeficiencia humana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida
FIGURA 21.7 Progresión de la infección por el VIH. La progresión
de la infección por el VIH se correlaciona con la propagación del virus
desde el lugar inicial de infección a los tejidos linfáticos de todo el cuerpo. La respuesta inmunitaria del hospedador controla temporalmente la
infección aguda, pero no impide el establecimiento de la infección crónica de las células en los tejidos linfáticos. Los estímulos citocínicos inducidos por otros microbios sirven para aumentar la producción del VIH y la
progresión al SIDA. CTL, linfocitos T citotóxicos.
Infección
de tejidos mucosos
•
Linfocito T
CD4+
Célula dendrítica
Muerte
de linfocitos T CD4+
de memoria mucosos
Virus transportado
a ganglios linfáticos
Infección establecida
en tejidos linfáticos,
p. ej., ganglio
linfático
Propagación
de la infección
por todo el cuerpo
Viremia
Respuesta
inmunitaria
Anticuerpos CTL específicos
anti-VIH
frente al VIH
Control parcial de la
replicación vírica
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito
Latencia clínica
Establecimiento de la infección
crónica; concentración del virus
en tejidos linfáticos; producción
baja de virus
Otras infecciones
microbianas; citocinas
Aumento de la
replicación vírica
SIDA
Destrucción de tejido
linfático; eliminación
de linfocitos T CD4+
•
El proceso de producción del virus, con la expresión del
gp41 en la membrana plasmática y la gemación de par­
tículas víricas, puede aumentar la permeabilidad de la
membrana plasmática y provocar la entrada de cantida­
des mortales de calcio, lo que induce la apoptosis o la lisis
osmótica de la célula causada por la entrada de agua.
La producción vírica puede interferir en la síntesis de pro­
teínas celulares y así llevar a la muerte celular.
Se han propuesto mecanismos adicionales a la muerte de
los linfocitos T CD4+ infectados por el virus que explican la
reducción y el deterioro de la función de estas células en los
individuos infectados por el VIH. Un mecanismo se relaciona
con la activación crónica de las células no infectadas por las
infecciones que son frecuentes en los pacientes infectados por
el VIH y también por las citocinas producidas en respuesta
a estas infecciones. La activación crónica de los linfocitos T
puede predisponerlos a la apoptosis; aún no se ha definido
la vía molecular implicada en este tipo de muerte celular
inducida por la activación específicamente en el contexto
del VIH (en general, se pueden eliminar muchos linfoci
tos T CD4+ activados, especialmente linfocitos Th1, mediante
interacciones FASL FAS). La muerte apoptósica de los lin­
focitos activados puede ser responsable de la observación
de que la pérdida de linfocitos T supere en gran medida el
número de células infectadas por el VIH. Como se mencionó
antes, hay CTL específicos frente al VIH en muchos pacien­
tes con SIDA y estas células pueden matar a los linfocitos T
CD4+ infectados, y algunos linfocitos con infección frustrada
podrían morir mediante piroptosis. Además, los anticuerpos
contra las proteínas de la cubierta del VIH pueden unirse
a los linfocitos T CD4+ infectados por el VIH y dirigir a las
células hacia una ADCC. La unión de gp120 al CD4 intrace­
lular recién sintetizado puede interferir en el procesamiento
normal de las proteínas en el retículo endoplasmático y blo­
quear la expresión en la superficie celular del CD4, lo que
hace a las células incapaces de responder al estímulo antigé­
nico. La importancia relativa de estos mecanismos indirectos
de pérdida de linfocitos T CD4+ en los pacientes infectados
por el VIH es incierta y discutida.
Los defectos funcionales del sistema inmunitario de los
individuos infectados por el VIH exacerban la inmunodeficiencia causada por la pérdida de linfocitos T CD4+. Estos
defectos funcionales son una reducción de respuestas de los
linfocitos T a los antígenos y respuestas inmunitarias humo­
rales no neutralizantes y menos intensas, aunque puedan
estar elevadas las concentraciones séricas de Ig. Los defectos
pueden ser el resultado de los efectos directos de la infección
por el VIH sobre los linfocitos T CD4+, como los efectos del
gp120 soluble liberado de la unión de las células infectadas
a las células no infectadas. Por ejemplo, el CD4 que se ha
unido al gp120 puede no estar disponible para interactuar
con las moléculas del MHC clase II situadas en las APC y
así se inhibirían las respuestas de los linfocitos T a los antí­
genos. Además, la unión del gp120 al CD4 puede producir
señales que reduzcan la función del linfocito T cooperador.
503
504
Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas
A
Infección
primaria
1.200
- Síndrome agudo por el VIH
- Diseminación amplia del virus
- Siembra de órganos linfáticos
Muerte
Enfermedades
oportunistas
1.000
108
107
400
Viremia
106 (copias
de ARN de
105 VIH/ml de
plasma)
104
200
103
Latencia clínica
Síntomas
generales
800
Linfocitos
T CD4+/ 600
mm3
0
0
3 6 9 12
Semanas
1
2
3
4
5
6 7
Años
8
9 10 11
102
Anticuerpos contra
la cubierta
B
Anticuerpos
anti-p24
Partículas víricas
en el plasma
CTL específicos
frente a péptidos del VIH
0
3 6 9 12
Semanas
1
2
3
4
5
6 7
Años
8
9 10 11
FIGURA 21.8 Evolución clínica de la enfermedad por el VIH. A, Viremia plasmática, cifras de linfoci
tos T CD4+ en sangre y estadios clínicos de la enfermedad. Alrededor de 12 semanas después de la infección, el
virus de transmisión hemática (viremia plasmática) se reduce a valores muy bajos (detectables solo mediante
análisis sensibles de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa) y permanece de esta
forma durante muchos años. No obstante, la cifra de linfocitos T CD4+ declina de forma estable durante este
periodo de latencia clínica debido a la replicación vírica activa y la infección del linfocito T en los ganglios linfáticos. Cuando las cifras de linfocitos T CD4+ disminuyen por debajo de un valor crítico (∼200/mm3), el riesgo
de infección y otras manifestaciones clínicas del SIDA es alto. B, Respuesta inmunitaria a la infección por el
VIH. Es detectable una respuesta de linfocitos T citotóxicos (CTL) frente al VIH de 2 a 3 semanas después de
la infección inicial, que alcanza un valor máximo a las 9-12 semanas. Se produce una expansión acentuada de
los linfocitos T CD8+ específicos frente al virus durante este tiempo y hasta el 10% de los CTL de un paciente
pueden ser específicos frente al VIH a las 12 semanas. La respuesta inmunitaria humoral al VIH muestra su
valor máximo a las 12 semanas aproximadamente. (A, Tomado de Pantaleo G, Graziosi C, Fauci AS. New con
cepts in the immunopathogenesis of human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med. 1993;328:327335. Copyright © 1993 Massachusetts Medical Society.)
Algunos estudios han demostrado que los pacientes con una
infección por el VIH tienen un número elevado de linfocitos T
reguladores CD4+CD25+, pero aún no está claro si esto es
un hallazgo constante o si estas células contribuyen, en rea­
lidad, al defecto de la inmunidad.
Los macrófagos, las DC y las células dendríticas folicula
res (FDC, follicular dendritic cells) pueden infectarse
o resultar dañadas por el VIH, y las consiguientes anomalías
de estas células también contribuyen a la progresión de la
inmunodeficiencia.
•
Aunque los macrófagos son sensibles a la infección por
el VIH, son relativamente resistentes a los efectos cito­
páticos del VIH. Los macrófagos también pueden infec­
tarse por una vía independiente de gp120/gp41, como
la fagocitosis del virus o de otras células infectadas o la
•
endocitosis mediada por el receptor para el Fc de viriones
de VIH cubiertos de anticuerpos. Puesto que los macrófa­
gos pueden ser infectados, pero generalmente no mueren
por la acción del virus, pueden convertirse en un reservo­
rio para el virus. De hecho, la cantidad de VIH asociados
al macrófago supera la de virus asociados al linfocito T en
algunos tejidos de los pacientes con SIDA, sobre todo el
encéfalo. Los macrófagos infectados por el VIH pueden
tener menoscabadas sus funciones de presentación del
antígeno y de secreción de citocinas.
Las DC también pueden capturar el VIH y posiblemente
también puedan infectarse. Como los macrófagos, las DC
no resultan dañadas directamente por la infección por el
VIH. Sin embargo, estas células forman un contacto íntimo
con los linfocitos T vírgenes durante el curso de la presen­
tación del antígeno. Se ha propuesto que las DC infectan
Virus de la inmunodeficiencia humana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida
•
a los linfocitos T vírgenes durante estos encuentros y pue­
den ser así una vía de diseminación de la infección.
Las FDC de los centros germinales de los ganglios linfáticos
y el bazo atrapan grandes cantidades de VIH en sus superfi­
cies, en parte por la unión de virus cubiertos de anticuer­
pos a través del receptor para el Fc. Aunque las FDC no se
infectan de un modo eficiente, contribuyen a la patogenia
de la inmunodeficiencia asociada al VIH al menos de dos
formas. Primero, la superficie de la FDC es un reservo­
rio para el VIH que puede infectar a los macrófagos y los
linfocitos T CD4+ en los ganglios linfáticos. Segundo, las
funciones normales de la FDC en las respuestas inmuni­
tarias se ven alteradas y pueden ser destruidas finalmen­
te por el virus. Aunque los mecanismos de muerte inducida
por el VIH de las FDC no se conocen, el resultado neto de
la pérdida de la red de FDC en los ganglios linfáticos y el
bazo es una profunda disolución de la arquitectura del sis­
tema linfático periférico. Los linfocitos Tfh de los centros
germinativos también pueden contribuir al reservorio de
VIH, que se analiza en el apartado siguiente.
•
•
•
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito
Reservorios del VIH y recambio vírico
El virus detectado en la sangre de los pacientes lo producen,
sobre todo, los linfocitos T CD4+ de vida corta infectados y, en
menores cantidades, otras células infectadas. Se han obser­
vado tres fases de reducción de la viremia plasmática en los
pacientes tratados con antirretrovirales o que pueden prede­
cirse con modelos matemáticos, y estas curvas de reducción
se han usado para conjeturar la distribución del VIH en dife­
rentes reservorios celulares. Se cree que más del 90% de los
virus plasmáticos los producen linfocitos T CD4+ activados y
de memoria, que son los principales reservorios y fuentes del
virus en los pacientes infectados. Aproximadamente, dos ter­
ceras partes del reservorio de VIH están en el sistema inmuni­
tario mucoso, principalmente en el tubo digestivo, y cerca de
la tercera parte está en los ganglios linfáticos. Aunque se están
realizando intentos de potenciar la inmunidad del hospeda­
dor y eliminar por completo el virus de las personas infecta­
das (a menudo denominado curación del VIH), la resistencia
del reservorio del VIH ha sido un factor de confusión. Muchos
virus latentes del reservorio se mantienen relativamente pro­
tegidos del sistema inmunitario del hospedador. Se ha asu­
mido que los virus latentes en los linfocitos Tfh de las zonas
claras de los centros germinativos están protegidos de los
linfocitos T CD8+ citotóxicos. Algunos virus plasmáticos son
producidos por macrófagos, que tienen un reemplazo más
lento (semivida de ∼2 semanas). Se ha planteado la hipótesis
de que una fracción muy pequeña del virus, quizá tan solo
un 1%, está presente de forma latente en los linfocitos T de
memoria. Debido a la larga vida de los linfocitos de memoria,
podría tardarse décadas en eliminar este reservorio del virus,
aunque se bloquearan nuevas rondas de infección.
Evolución clínica de la infección por el VIH
La evolución de la enfermedad por el VIH puede seguirse
midiendo la cantidad de virus en el plasma del paciente y la
cifra de linfocitos T CD4+ en la sangre (v. fig. 21.8). Se reco­
nocen tres fases.
•
•
Manifestaciones clínicas de la enfermedad por el VIH
Se ha acumulado una gran cantidad de información sobre
la epidemiología y la evolución clínica de la infección por
el VIH. A medida que el tratamiento antirretroviral mejora,
muchas de las manifestaciones clínicas están cambiando. En
el siguiente apartado describiremos las características «clási­
cas» de la infección por el VIH y nos referiremos a los cua­
dros cambiantes cuando sea relevante.
Transmisión del VIH y epidemiología del SIDA
El VIH se transmite de un individuo a otro mediante tres vías
principales:
El contacto sexual es el modo más frecuente de transmisión, bien entre parejas heterosexuales (el modo más fre­
cuente de transmisión en África y Asia) o entre hombres
que mantienen relaciones sexuales con otros hombres.
En el África subsahariana, donde la incidencia de la infec­
ción es la mayor de todo el mundo (se calcula en varios
miles de casos nuevos diarios), más de la mitad de los
individuos infectados son mujeres.
La transmisión de la madre al niño del VIH es responsa­
ble de la mayoría de los casos pediátricos de SIDA. Este
tipo de transmisión es más frecuente dentro del útero
o durante el nacimiento, aunque también es posible la
transmisión a través de la leche materna.
La inoculación en un receptor de sangre o hemoderivados
infectados también es un modo frecuente de transmisión
del VIH. El hecho de compartir agujas entre consumi­
dores de drogas por vía intravenosa es responsable de la
mayoría de los casos de esta forma de transmisión. El VIH
puede continuar siendo infeccioso en una aguja usada
infectada durante 6 semanas en climas templados. Con la
llegada de las pruebas de laboratorio de cribado habitua­
les, las transfusiones de sangre o de hemoderivados en el
ámbito clínico suponen una porción despreciable de las
infecciones por el VIH.
•
La fase aguda, también denominada síndrome del VIH
agudo, es el periodo de viremia caracterizado por síntomas
inespecíficos de infección. Aparece en el 50 70% de los
adultos infectados habitualmente a las 3 6 semanas de la
infección. Hay una cifra máxima de virus en el plasma y
una moderada reducción de la cifra de linfocitos T CD4+,
pero el número de linfocitos T CD4+ sanguíneos vuelve
con frecuencia a la normalidad. En muchos pacientes, sin
embargo, la infección permanece oculta y no hay síntomas.
La fase crónica de la latencia clínica puede durar
muchos años. Durante este tiempo, el virus queda conte­
nido dentro de los tejidos linfáticos y la pérdida de linfo­
citos T CD4+ se corrige reponiendo los progenitores. Los
pacientes son asintomáticos o sufren infecciones leves.
Al cabo de 2 6 meses de la infección, la concentración
plasmática del virus se estabiliza en un punto de ajuste
particular, que difiere entre los pacientes. El valor de ese
punto de ajuste vírico y el número de linfocitos T CD4+
sanguíneos son factores pronósticos útiles de la progre­
sión de la enfermedad. A medida que la enfermedad pro­
gresa, los pacientes se hacen sensibles a otras infecciones
y las respuestas inmunitarias a estas infecciones pueden
estimular la producción del VIH y acelerar la destrucción
de los tejidos linfáticos. Como se expuso antes, la trans­
cripción de los genes del VIH puede potenciarse con estí­
mulos que activan los linfocitos T infectados, como los
antígenos y diversas citocinas. Las citocinas, como el TNF,
que se producen durante la respuesta inmunitaria innata
a infecciones microbianas, fomentan particularmente
bien la producción del VIH. De este modo, el intento del
sistema inmunitario de erradicar otros microbios le lleva
a ser destruido por el VIH, un ejemplo trágico de lo que se
ha denominado «subversión desde dentro».
La enfermedad producida por el VIH progresa hasta la fase fi
nal, denominada SIDA, cuando la cifra de linfocitos T CD4+
505
506
Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas
TABLA 21.7 Manifestaciones clínicas de la infección
por el VIH
Fase de la
enfermedad
Manifestaciones clínicas
Enfermedad aguda
por el VIH
Fiebre, cefaleas, faringitis,
linfadenopatía generalizada,
erupciones cutáneas
Periodo de latencia
clínica
Reducción del número de linfocitos T
CD4+ sanguíneos
SIDA
Infecciones oportunistas:
Protozoos (Toxoplasma,
Cryptosporidium)
Bacterias (Mycobacterium avium,
Nocardia, Salmonella)
Hongos (Candida, Cryptococcus
neoformans, Coccidioides
immitis, Histoplasma capsulatum,
Pneumocystis)
Virus (citomegalovirus, herpes simple,
varicela zóster)
Tumores:
Linfomas (como linfomas de linfocitos
B asociados al VEB)
Sarcoma de Kaposi
Carcinoma de cuello uterino
Trastorno neurocognitivo
Síndrome consuntivo
SIDA, síndrome de inmunodeficiencia adquirida; VEB, virus de EpsteinBarr; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.
disminuye por debajo de las 200 células/mm3. La viremia
del VIH puede aumentar de forma llamativa cuando la re­
plicación vírica en reservorios distintos a los linfocitos T se
acelera sin control. Los pacientes con SIDA sufren combi­
naciones de infecciones oportunistas, neoplasias, caquexia
(síndrome de emaciación del VIH), insuficiencia renal (ne­
fropatía del VIH) y enfermedad del SNC (encefalopatía del
SIDA, denominada actualmente trastorno neurocognitivo
asociado al VIH, o HAND [HIV-associated neurocognitive disorder]) (tabla 21.7). Puesto que los linfocitos T CD4+ co­
operadores son esenciales para las respuestas inmunitarias
celulares y humorales frente a varios microbios, la pérdida
de estos linfocitos es la principal razón de que los pacientes
con SIDA sean proclives a muchos tipos diferentes de infec­
ciones. Además, muchos de los tumores en pacientes con
SIDA tienen una causa vírica y su prevalencia en el marco
del SIDA refleja la incapacidad del paciente infectado por
el VIH de montar una respuesta inmunitaria eficaz contra
los virus oncógenos. A menudo se observa caquexia en los
pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas y pue­
de deberse a los efectos de las citocinas inflamatorias (como
el TNF) sobre el apetito y el metabolismo. La afectación del
SNC en el SIDA puede deberse a la lesión neuronal produ­
cida por el virus o por proteínas víricas desprendidas como
gp120 y Tat, así como a los efectos de citocinas elaboradas
por las células microgliales infectadas.
Aunque este resumen de la evolución clínica es cierto en
los casos más graves, la progresión de la enfermedad es muy
variable y algunos individuos no progresan a lo largo del
tiempo. Los posibles mecanismos que subyacen a la ausen­
cia de progresión a largo plazo se describen más adelante. Es
importante señalar que el tratamiento antirretroviral, cuya
disponibilidad es cada vez mayor, ha cambiado la evolución
de la enfermedad y ha reducido mucho la incidencia de
infecciones oportunistas graves (como Pneumocystis) y tumo­
res (como el sarcoma de Kaposi).
Respuestas inmunitarias al VIH
Inmunidad innata frente al VIH y factores de restricción
del hospedador
Factores de restricción del hospedador inhiben la infección
vírica y muchas proteínas víricas han evolucionado para con­
trarrestar estos factores de restricción. Los factores de restric­
ción del hospedador se aprecian mejor en el contexto global
de las respuestas inmunitarias innatas al VIH. El VIH es detec­
tado por varios receptores de reconocimiento del patrón,
como los TLR y RIG I. Dos sensores clave que reconocen pro­
ductos de la transcripción inversa de los virus al principio de
la infección son la proteína inducible por interferón 16 (IFI16,in
terferon inducible protein 16) y la sintasa de GMP AMP cíclico
(cGAS, cyclic GMP-AMP synthase), y ambas se exponen en el
capítulo 4. IFI16 puede unirse al ADNc derivado del VIH y
enviar señales a través del adaptador estimulador de los genes
del IFN (STING, stimulator of IFN genes), la proteína cinasa
TBK1 y los factores de transcripción IRF3 e IRF7. Estas seña­
les inducen la producción de IFN tipo I y la expresión de fac­
tores de restricción del hospedador como APOBEC3, TRIM5α,
SAMHD1 y teterina, lo que se describe a continuación.
La teterina es un factor del hospedador que impide la
liberación de viriones en algunos tipos de células. Evita el
fenómeno de formación de una pinza en algunos virus como
el VIH y la inhibición del proceso de gemación puede anta­
gonizarse con una proteína del VIH denominada Vpu. Las
células del hospedador incorporan algunos factores de restric
ción en la partícula vírica, como las proteínas polipépti
do 3 parecido al catalítico enzimático de ARNm de apolipo­
proteína B (APOBEC3, apolipoprotein B mRNA editing enzyme
catalytic polypeptide like 3). Esta proteína es una citidina des­
aminasa que interfiere en la replicación vírica en las células
infectadas. La proteína Vif del VIH ayuda a dirigir a las pro­
teínas APOBEC3 hacia la ubicuitinación y su degradación
en el proteosoma y así promueve la replicación del virus. En
las células infectadas, otro importante factor de restricción
del hospedador es TRIM5α, un miembro de la familia TRIM
(estructura tripartita) de ligasas de ubicuitina E3. TRIM5α
interactúa con las proteínas de la cápside del VIH para cau­
sar su pérdida prematura y la degradación en el proteosoma
del complejo de la transcriptasa inversa del virus. También
puede bloquear la translocación nuclear de los complejos
víricos ante de su integración. SAMHD1 (dominio SAM y
dominio HD 1) es una enzima del hospedador que hidroliza
y agota los desoxinucleótido trifosfatos intracelulares y así
impide la síntesis de ADN vírico mediante la transcripción
inversa. La cepa VIH 2 produce una proteína denominada
Vpx que antagoniza la actividad agotadora de SAMHD1.
Se han descrito otras muchas respuestas inmunitarias
innatas frente al VIH. Entre ellas está la producción de
péptidos antimicrobianos (defensinas) y la activación de los
linfocitos NK, las DC (en particular las DC plasmocitoi
des productoras de interferones tipo I) y el sistema del comple
mento.
Respuestas inmunitarias adaptativas frente al VIH
Las respuestas inmunitarias humorales y celulares específicas frente al VIH aparecen después de la infección, pero
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito
Virus de la inmunodeficiencia humana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida
generalmente procuran una protección limitada. La res­
puesta inmunitaria temprana a la infección por el VIH es,
de hecho, similar a la respuesta a otros virus y sirve para
eliminar a la mayoría de los virus presentes en la sangre y en
los linfocitos T circulantes. No obstante, está claro que estas
respuestas inmunitarias no erradican el VIH y la infección
supera finalmente al sistema inmunitario en la mayoría de
los individuos no tratados. A pesar de la escasa eficacia de las
respuestas inmunitarias antivíricas, es importante caracteri­
zarlas por tres razones. En primer lugar, las respuestas inmu­
nitarias pueden ser perjudiciales para el hospedador, por
ejemplo, al estimular la captación de virus opsonizados por
las células no infectadas mediante una endocitosis mediada
por el receptor para el Fc. En segundo lugar, los anticuerpos
contra el VIH son marcadores diagnósticos de la infección
por el VIH que se usan ampliamente para los estudios de
cribado. En tercer lugar, el diseño de vacunas eficaces para
la inmunización contra el VIH requiere conocer los tipos de
respuestas inmunitarias con más probabilidades de proteger
(los correlatos inmunitarios de la protección).
La respuesta inmunitaria adaptativa inicial a la infección
por el VIH se caracteriza por la expansión de los linfocitos T
CD8+ específicos frente a péptidos del VIH. Hasta el 10% o
más de los linfocitos T CD8+ circulantes pueden ser específi­
cos frente a la proteína gag del VIH y otras proteínas víricas
durante la infección aguda. Estos CTL controlan la infección
en la fase inicial (v. fig. 21.8), pero finalmente se muestran
ineficaces por la aparición de mutantes de escape del virus
(variantes con antígenos mutados). Los linfocitos T CD4+
también responden al virus y estos linfocitos T CD4+ pueden
contribuir al control vírico de diferentes formas. Es necesaria
una respuesta de linfocitos T CD4+ eficaz para la cooperación
con la generación de linfocitos T CD8+ de memoria, pero
también se ha demostrado que los linfocitos T CD4+ matan
a las células infectadas por el VIH. La importancia de las res­
puestas de CTL en el control del VIH la subraya la evolución
del virus bajo presión inmunitaria, lo que da lugar a cepas del
virus que han perdido sus epítopos de CTL originales. La
evolución del virus también da lugar a la pérdida de los epí­
topos reconocidos por los linfocitos T CD4+, lo que indica
que tanto los linfocitos CD8+ como los CD4+ contribuyen a
la defensa del hospedador contra los virus.
Las respuestas de anticuerpos a diversos antígenos del VIH
son detectables a las 6-9 semanas de la infección. Las molécu­
las del VIH más inmunógenas que desencadenan respuestas
de anticuerpos parecen ser las glucoproteínas de la cubierta y
hay títulos altos de anticuerpos anti gp120 y anti gp41 en la
mayoría de los individuos infectados por el VIH. Otros anti
cuerpos anti VIH que se encuentran con frecuencia en los
sueros de los pacientes son los anticuerpos frente a p24, la
transcriptasa inversa y los productos gag y pol (v. fig. 20.8).
El efecto de estos anticuerpos sobre la evolución clínica de
la infección por el VIH es incierto. Los primeros anticuerpos
no son neutralizantes y generalmente son malos inhibidores
de la infecciosidad del virus y de sus efectos citopáticos. Los
anticuerpos neutralizadores contra gp120 aparecen de 2 a 3 me­
ses después de la infección primaria, pero incluso estos
anticuerpos no pueden enfrentarse a un virus capaz de cam­
biar rápidamente los epítopos más inmunodominantes de las
glucoproteínas de su cubierta. La secuenciación de los genes
de cadenas pesadas y ligeras de los anticuerpos de los linfoci­
tos B específicos frente a gp140 en individuos que han sido
infectados por el VIH 1 durante algunos años ha revelado la
presencia de anticuerpos ampliamente neutralizantes. Solo
aproximadamente el 10 15% de los individuos con infeccio­
nes crónicas producen, por razones desconocidas, anticuerpos
ampliamente neutralizantes, lo que resulta intrigante. Estos
anticuerpos se unen a un lugar de una proteína vírica que el
virus no puede mutar, por ejemplo, el lugar de unión al CD4
de la gp140. Por tanto, son eficaces eliminadores del virus. Una
característica notable de todos estos anticuerpos es que han
sido seleccionados tras una hipermutación somática extensa,
lo que implica una respuesta de anticuerpos dependiente del
linfocito T cooperador. La implicación es que el repertorio
de linfocitos B vírgenes específicos frente al VIH consiste, sobre
todo, en linfocitos B cuyos receptores para el antígeno se unen
débilmente a algunos epítopos antigénicos como el lugar de
unión al CD4 del gp140. Muchas rondas de hipermutación so­
mática y selección que pueden tener lugar en una infección pro
longada pueden generar al final poblaciones de linfocitos B
que se unan con elevada afinidad al epítopo original reco­
nocido débilmente. Uno de los objetivos de la vacunación es
generar esos anticuerpos ampliamente neutralizantes de afi­
nidad alta, pero ha sido difícil inducir la elevada tasa de hiper­
mutación somática necesaria para conseguir este objetivo y
todavía no se ha conseguido de forma consistente.
Mecanismos de evasión inmunitaria por el VIH
El VIH es el prototipo de microorganismo patógeno infec­
cioso que se evade de las defensas de los hospedadores des­
truyendo su sistema inmunitario. Ya se han descrito algunos
mecanismos mediante los cuales este virus es capaz de esca­
par de los factores de restricción y la inmunidad innata del
hospedador. Además, varias características del VIH pueden
ayudar al virus a evadirse de la inmunidad adaptativa.
El VIH tiene una tasa de mutaciones sumamente alta por
la tendencia al error de la transcripción inversa y de esta
manera puede evitar ser detectado por los anticuerpos o los
linfocitos T generados en respuesta a las proteínas víricas.
Una región de la molécula de gp120, denominada asa V3,
es uno de los componentes antigénicos más variables del
virus; varía incluso en cepas de VIH tomadas del mismo indi­
viduo en diferentes momentos. Muchos epítopos del virus
que podrían servir en potencia de dianas a los anticuerpos
ampliamente neutralizantes están protegidos también por
azúcares voluminosos ligados con enlaces N glucosídicos que
conforman lo que se conoce como el escudo glucano del VIH.
Las células infectadas por el VIH pueden evadirse de los
CTL a través de una reducción de la expresión de las molécu­
las del MHC clase I. La proteína Nef del VIH inhibe la expre­
sión de moléculas del MHC clase I, sobre todo al promover
la interiorización de estas moléculas. En algunos casos se
han demostrado otros mecanismos de inhibición de la inmu­
nidad celular. Como ya se ha comentado, entre ellos están
la inhibición preferente de las citocinas Th1, la activación de
los linfocitos T reguladores y la supresión de las funciones
de la célula dendrítica. No se han establecido los mecanismos
de estas acciones del virus ni su significado patogénico.
Controladores de élite y pacientes que no progresan
a largo plazo: posible participación de los genes del
hospedador
Aunque la mayoría de los individuos infectados por el VIH
sufren finalmente SIDA, alrededor del 1% de ellos no sufren
la enfermedad clínica. Esos sujetos tienen cifras altas de
linfocitos T CD4+ y CD8+, no requieren tratamiento y pue­
den tener una viremia persistente sin enfermedad durante
al menos 10 15 años. En función del grado de viremia,
este grupo puede dividirse en dos subgrupos: los que no
progresan a largo plazo tienen una viremia detectable de,
507
508
Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas
aproximadamente, 5.000 copias de ARN del VIH 1 por mili­
litro de sangre y un subgrupo mucho menor de «controlado­
res de élite» mantiene cargas virales de, aproximadamente,
50 copias o menos de ARN del VIH 1 por mililitro de sangre.
Hay un considerable interés en conocer la base genética del
control del VIH examinando estas cohortes de individuos
con detalle. Hasta ahora se ha propuesto la importante fun­
ción del locus del MHC en la protección de los individuos y
en la evitación de la progresión mediante estudios de aso­
ciación genéticos. Locus específicos del HLA clase I se han
ligado al hecho de que la enfermedad no progrese. Algunos
«controladores de élite» generan respuestas de linfocitos T
CD8+ intensas frente a péptidos muy conservados del virus,
de manera que el virus no puede mutar sin perder su capa­
cidad infecciosa. Hemos mencionado antes la importancia
de la herencia de la eliminación homocigótica de 32 bp del
CCR5 en la protección de la infección y es probable que en
los próximos años se revelen otros factores genéticos que
contribuyan a la resistencia.
Tratamiento y prevención del SIDA y desarrollo
de la vacuna
La investigación activa se ha dirigido a la obtención de fár­
macos que interfieran en el ciclo vital del virus. Actualmente,
el tratamiento de la infección por el VIH y del SIDA consiste
generalmente en una combinación de tres fármacos antirre­
trovirales, que se dirigen a moléculas víricas diana para las que
no existen homólogos humanos. Los primeros antirretrovi­
rales que se utilizaron ampliamente fueron los análogos de
los nucleósidos que se unen a la transcriptasa inversa vírica
e inhiben su actividad. Estos fármacos son los análogos del
nucleósido desoxitimidina, como la AZT (3’ acido 3’ desoxi­
timidina), los análogos del nucleósido desoxicitidina y los
análogos de la desoxiadenosina. Cuando estos fármacos se
utilizan solos, a menudo reducen considerablemente las
concentraciones plasmáticas de ARN del VIH durante varios
meses o años, pero habitualmente no detienen la progre­
sión de la enfermedad inducida por el VIH, en gran parte por
la evolución del virus con formas mutadas de transcriptasa
inversa que son resistentes a los fármacos. Los inhibidores de
la transcriptasa inversa diferentes a los nucleósidos se unen
a la enzima e inhiben su función. Se han obtenido inhibido­
res de la proteasa vírica que bloquean el procesamiento de
las proteínas precursoras en proteínas maduras de la cápside
vírica y del núcleo. Cuando estos inhibidores de proteasas
se usan solos, surgen virus mutados resistentes a sus efec­
tos. No obstante, los inhibidores de la proteasa son ahora
un componente frecuente de un régimen terapéutico de tres
fármacos con dos inhibidores diferentes de la transcriptasa
inversa. Este tratamiento triple, denominado habitualmente
tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) o tra­
tamiento antirretroviral (TAR), ha reducido el ARN plasmá­
tico del virus hasta cifras indetectables en la mayoría de los
pacientes tratados durante años. Ahora también se usa un
inhibidor de la integrasa como parte del tratamiento antirretro­
viral. Los «inhibidores de la entrada», que impiden la entrada
del virus al dirigirse contra el CD4 o el CCR5 en la célula hos­
pedadora, son otra nueva categoría de tratamiento. Los inhi­
bidores de la fusión son fármacos que se dirigen contra gp41
e impiden la fusión de la cubierta vírica con la membrana
plasmática del hospedador. Aunque el tratamiento antirre­
troviral ha reducido los títulos víricos hasta cifras inferiores
al umbral de detección hasta 10 años en algunos pacientes,
es improbable que ese tratamiento pueda eliminar el virus
de todos los reservorios (especialmente de las células infecta­
das desde hace tiempo) y finalmente puede surgir resistencia
a los fármacos. Otros problemas alarmantes asociados a estos
nuevos tratamientos farmacológicos, que dificultarán su uso
en muchas partes del mundo, son su coste elevado y los
importantes efectos adversos. Además, en algunos pacientes
el virus evoluciona para volverse resistente a los fármacos
que recibe. Este problema se aborda a menudo secuenciando
el genoma vírico para identificar las mutaciones que pueden
hacer al virus resistente a los fármacos y cambiando el régi­
men en consecuencia. El uso inconstante de estos fármacos
por los pacientes es también un problema importante. La
profilaxis preexposición (PrPE) utilizando un único compri­
mido que contiene los inhibidores de la transcriptasa inversa
diferentes desde el punto de vista mecanicista está diseñada
para proteger a personas que no tienen el VIH, pero que
tienen riesgo elevado de contraer la enfermedad. Aunque la
PrPE ha sido eficaz en algunos contextos, su uso inconstante
ha sido un problema importante y la implantación de la PrPE
hasta la fecha no ha atenuado la epidemia en aquellas partes
del mundo en las que la necesidad es mayor.
Una proporción de los pacientes que reciben TAR expe­
rimentan una manifestación anómala de la reconstitución
inmunitaria, es decir, una inflamación excesivamente exu­
berante que puede desencadenar el reconocimiento por el
sistema inmunitario de microorganismos patógenos preexis­
tentes. Suele acompañarse de una restauración del recuento
de linfocitos T CD4+ y una disminución de la carga viral.
Este fenómeno clínico se denomina síndrome inflamatorio
de la reconstitución inmunitaria (SIRI).
Las infecciones individuales experimentadas por los
pacientes con SIDA se tratan con la profilaxis, los antibióticos
y las medidas de apoyo adecuadas. A menudo es necesario
un tratamiento antibiótico más intensivo que para infeccio­
nes análogas en hospedadores menos inmunodeprimidos.
Aunque el tratamiento antirretroviral ha incrementado la
tasa de supervivencia después de la infección por el VIH, la
infección crónica por el VIH se asocia a mayor riesgo de mor­
bilidad y mortalidad no relacionada con el SIDA que el que se
observa en personas no infectadas de la misma edad. En estos
pacientes hay un aumento bien documentado de las enfer­
medades cardiovasculares, los trastornos hepáticos, los tras­
tornos neurocognitivos, las nefropatías y algunos cánceres.
Actualmente se considera que la infección crónica por el VIH
es una enfermedad inflamatoria crónica con manifestaciones
que se pueden relacionar con la inflamación local o sistémica.
Se están realizando muchos estudios sobre este síndrome.
Los esfuerzos para evitar la infección por el VIH son
sumamente importantes y potencialmente eficaces para
controlar la epidemia del VIH. En EE. UU., el cribado habi­
tual de los hemoderivados en busca de signos de infección
por el VIH en el donante ha reducido el riesgo de este modo
de transmisión a cifras insignificantes. Las medidas de salud
pública para aumentar el uso del condón y reducir el uso de
agujas contaminadas en los drogadictos por vía intravenosa
son ahora generalizadas. Quizá las medidas preventivas más
eficaces son las campañas para promover el conocimiento
del VIH por parte del público. Ensayos clínicos han demos­
trado que la administración de fármacos antirretrovirales a
madres embarazadas evita la infección de los recién naci­
dos. El uso profiláctico de estos fármacos en los pacientes de
riesgo alto también reduce la frecuencia de infección, como
ya se ha mencionado.
El desarrollo de una vacuna eficaz contra el VIH es una
prioridad de las instituciones dedicadas a la investigación
biomédica en todo el mundo. La tarea se ha complicado por
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito
Virus de la inmunodeficiencia humana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida
la capacidad del virus de mutar y variar mucho sus antígenos
inmunógenos. Es probable que una vacuna eficaz tenga que
estimular respuestas humorales y celulares frente a antíge­
nos víricos. Para conseguir este objetivo, se están intentando
varios abordajes con el fin de obtener la vacuna contra el
VIH. Gran parte del trabajo preliminar se ha centrado en
la infección de macacos con el virus de la inmunodeficien­
cia de los simios (VIS) y se han obtenido vacunas eficaces
contra el VIS. Este éxito es alentador, porque el VIS tiene
una estructura molecular muy parecida a la del VIH y cau­
sa una enfermedad en los macacos que es similar al SIDA de
los seres humanos. Se han probado varias vacunas de virus
vivos con la esperanza de que inducirán intensas respuestas
de CTL. Esas vacunas abarcan virus híbridos recombinantes
no virulentos compuestos de secuencias del VIS y del VIH,
o de virus que se han atenuado mediante eliminaciones de
una o más partes del genoma vírico, como el gen nef. Un
aspecto que preocupa de las vacunas de virus vivos es su
potencial de producir enfermedad si no se atenúan comple­
tamente y quizá de recombinarse con el VIH de tipo natural
para producir una variante patógena. Otro método que evita
estos aspectos preocupantes sobre su seguridad, pero con­
serva su capacidad de inducir la inmunidad mediada por los
CTL, es el uso de vectores víricos recombinantes vivos dife­
rentes al VIH portadores de genes del VIH. También se han
estudiado muchas vacunas de ADN; estas vacunas se compo­
nen de combinaciones de genes estructurales y reguladores
del VIS o del VIH introducidos en vectores de expresión del
ADN en los mamíferos. Las vacunas de linfocitos T dirigidas
a las regiones conservadas del proteoma vírico representan
un método interesante que se está estudiando y actualmente
está en sus primeras fases.
La mayor parte de los intentos de vacunación recientes
suponen vacunas de subunidades recombinantes con tríme
ros de VIH y se dirigen a generar anticuerpos ampliamen
te neutralizantes contra la gp140. Un anticuerpo ampliamente
neutralizante es aquel que puede prevenir la infectividad de
un gran número de cepas del VIH y, por tanto, un anticuerpo
de este tipo tendría que reconocer alguna parte de la gp140,
como el sitio de unión al CD4, que esté muy conservada.
Actualmente se están realizando ensayos en seres humanos
con trímeros de gp140 recombinantes en vectores adenovíri­
cos, basados en cepas de adenovirus con una seroprevalencia
baja en el ser humano. Un abordaje interesante e inventivo
ha sido la identificación de genes de Ig reorganizados que
codifican anticuerpos humanos monoclonales ampliamente
neutralizantes derivados de linfocitos B clonales individuales
aislados de un grupo de pacientes con progresión crónica.
Estos anticuerpos se pueden originar demasiado tarde como
para que sean útiles para los pacientes que los generan, pero
ofrecen lecciones sobre cómo evolucionan estos anticuerpos
en vivo y han sido importantes para los intentos actuales
de generación de vacunas. Es posible identificar linfocitos B
vírgenes que han reorganizado los genes de las cadenas
pesadas y ligeras de las Ig que pueden presentar mutaciones
somáticas después de la activación y dar lugar a estos anti­
cuerpos ampliamente neutralizantes que confieren protec­
ción específica. Estos avances han llevado al diseño racional
de inmunógenos de gp140, basados en la biología estructu­
ral, que teóricamente pueden activar los linfocitos B de tal
manera que se facilite la evolución escalonada de anticuer­
pos ampliamente neutralizantes con mutaciones somáticas.
Sorprendentemente, estos métodos prometedores han sido
útiles en ratones diseñados mediante ingeniería genética
para expresar genes de Ig humanos y es posible que algún
día se puedan aplicar en la práctica clínica.
Otros métodos para proteger frente al VIH incluyen el uso
de inmunidad pasiva con mezclas de anticuerpos amplia­
mente neutralizantes, obtenidos como ya se ha descrito, que
se han generado con técnicas recombinantes para su uso clí­
nico. Los primeros estudios clínicos han sido prometedores.
La inmunoprofilaxis con vectores es una forma de inmu­
nidad en la que el hospedador sintetiza una proteína que
puede mediar la protección inmunitaria tras la inyección de
ADN específico en el músculo esquelético. En uno de los
abordajes que se está probando en un ensayo clínico se han
clonado genes de las cadenas pesada y ligera de Ig que codi­
fican un anticuerpo ampliamente neutralizante frente al VIH
en un vector asociado a adenovirus y este ADN se ha inyec­
tado en el músculo de voluntarios. Un método alternativo
que ha ido bien en modelos de simios es la expresión en el
hospedador de un gen de fusión compuesto de CD4 Ig ligado
a un pequeño sulfopéptido simulador de CCR5. Esta pro­
teína de fusión impide eficazmente la entrada del VIS en los
linfocitos T CD4+. Es posible que, si ninguna vacuna frente
al VIH se muestra eficaz, la inmunoprofilaxis con vectores
pueda utilizarse para contener la propagación del VIH.
RESUMEN
•
•
•
•
•
•
•
Las enfermedades por inmunodeficiencia se deben
a defectos congénitos o adquiridos de los linfocitos,
los fagocitos y otros mediadores de las inmunidades
innata y adaptativa. Estas enfermedades se asocian a
mayor propensión a la infección, cuya naturaleza y
gravedad dependen, en gran medida, del componente
del sistema inmunitario que sea anómalo y del grado
de la anomalía.
Los trastornos de la inmunidad innata son los defec­
tos de la actividad microbicida de los fagocitos (p. ej.,
enfermedad granulomatosa crónica o síndrome de
Chédiak Higashi), la migración y adhesión del leuco­
cito (p. ej., deficiencia de la adhesión del leucocito), las
señales del receptor tipo Toll y el complemento.
Las inmunodeficiencias combinadas graves son los de­
fectos en el desarrollo del linfocito que afectan a los
linfocitos T y B, y se deben a señales defectuosas de
las citocinas, un metabolismo anómalo de las purinas,
una recombinación V(D)J defectuosa y mutaciones
que afectan a la maduración del linfocito T.
Las inmunodeficiencias de anticuerpos son las enfer­
medades causadas por una maduración o activación de­
fectuosa del linfocito B y defectos en la colaboración
entre los linfocitos T y B (síndrome de hipergamma­
globulinemia M ligado al cromosoma X).
Las inmunodeficiencias del linfocito T son enferme­
dades en las que es defectuosa la expresión de molé­
culas del complejo mayor de histocompatibilidad, hay
trastornos de las señales del linfocito T y enfermeda­
des raras que afectan a las funciones de los linfocitos T
citotóxicos y de los linfocitos NK (natural killer).
El tratamiento de las inmunodeficiencias congénitas
consiste en transfusiones de anticuerpos, trasplante
de célula troncal o la restitución de enzimas. La geno­
terapia podrá ofrecer mejores tratamientos en el fu
turo.
Las inmunodeficiencias adquiridas se deben a infec­
ciones, malnutrición, cáncer diseminado y tratamien­
tos inmunosupresores para el rechazo del trasplante o
las enfermedades autoinmunes.
509
510
Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas
•
•
•
•
•
•
•
El SIDA es una inmunodeficiencia grave causada por
una infección por el VIH. Este retrovirus infecta a los
linfocitos T CD4+, los macrófagos y las células dendrí­
ticas, y causa una disfunción progresiva del sistema
inmunitario. La mayor parte de la inmunodeficiencia
en el SIDA puede atribuirse a la pérdida de linfocitos T
CD4+.
El VIH entra en las células al unirse a la molécula CD4
y un correceptor de la familia de receptores de qui­
miocinas. Tras la entrada en la célula, el genoma vírico
se transcribe de forma inversa en ADN y se incorpora
en el genoma celular. La transcripción de genes del
virus y la reproducción vírica se estimulan por señales
que activan normalmente la célula hospedadora. La
producción del virus se acompaña de la muerte de las
células infectadas.
La fase aguda de la infección se caracteriza por la
muerte de los linfocitos T CD4+ activados y de memo­
ria en los tejidos mucosos y la diseminación del virus
a los ganglios linfáticos. En la fase latente posterior,
hay una replicación vírica reducida en los tejidos lin­
fáticos y una pérdida lenta y progresiva de linfocitos T.
La activación persistente de los linfocitos T promueve
su muerte, lo que conduce a su pérdida rápida y a una
inmunodeficiencia en la fase crónica de la infección.
La pérdida de linfocitos T CD4+ en los individuos infec­
tados por el VIH se debe, sobre todo, a efectos citopáti­
cos directos del virus.
Hay varios reservorios del VIH en los individuos infec­
tados, como los linfocitos T CD4+ activados de vida
corta, los macrófagos de vida larga, los linfocitos T
cooperadores foliculares y los linfocitos T de memoria
infectados de forma latente y de vida larga, especial­
mente en localizaciones mucosas.
La pérdida de linfocitos T CD4+ inducida por el VIH
da lugar a una mayor propensión a la infección por
varios microorganismos oportunistas. Además, los pa­
cientes infectados por el VIH tienen mayor incidencia
de tumores, particularmente de sarcoma de Kaposi
y de linfomas de linfocitos B asociados al VEB, y de
encefalopatía. La incidencia de estas complicaciones se
ha reducido mucho con el tratamiento antirretroviral.
El VIH tiene una elevada frecuencia de mutaciones, lo
que permite al virus evadirse de las respuestas inmu­
nitarias del hospedador y volverse resistente a los
tratamientos farmacológicos. La variabilidad genética
también supone un problema para el diseño de una
vacuna eficaz contra el VIH. La infección por el VIH
puede tratarse con una combinación de inhibidores de
las enzimas víricas.
LE C TURAS RE C O M EN D A D A S
*Indica publicaciones de interés histórico, que generalmente
describen el descubrimiento de un fenómeno o un proceso que
posteriormente se mostró que tenía una importancia funda­
mental en el sistema inmunitario. Muchos de estos descubri­
mientos (pero no todos) hicieron merecedores del Premio Nobel
a sus descubridores. La naturaleza del descubrimiento se resume
brevemente en cada referencia.
Inmunodeficiencias congénitas (primarias)
Bogaert DJ, Dullaers M, Lambrecht BN, et al. Genes associated with
common variable immunodeficiency: One diagnosis to rule
them all? J Med Genet. 2016;53:575–590.
*Bruton OC. Agammaglobulinemia. Pediatrics. 1952;9:722–728.
(Primera descripción de una inmunodeficiencia humana.)
Casanova JL, Abel L. Human genetics of infectious diseases: uni­
que insights into immunological redundancy. Semin Immunol.
2018;36:1–12.
Castagnoli R, Delmonte OM, Calzoni E, Notarangelo LD. Hemato­
poietic stem cell transplantation in primary immunodeficiency
diseases: Current status and future perspectives. Front Pediatr.
2019;7:295.
Delmonte OM, Castagnoli R, Calzoni E, Notarangelo LD. Inborn
errors of immunity with immune dysregulation: from bench to
bedside. Front Pediatr. 2019;7:353.
Fischer A, Rausell A. What do primary immunodeficiencies tell us
about the essentiality/redundancy of immune responses? Semin
Immunol. 2018;36:13–16.
High KA, Roncarolo MG. Gene therapy. N Engl J Med.
2019;381:455–464.
Jouanguy E, Beziat V, Mogensen TH, et al. Human inborn
errors of immunity to herpes viruses. Curr Opin Immunol.
2020;62:106–122.
Marciano BE, Holland SM. Primary immunodeficiency diseases:
current and emerging therapeutics. Front Immunol. 2017;8:937.
Meyts I, Bosch B, Bolze A, et al. Exome and genome sequen­
cing for inborn errors of immunity. J Allergy Clin Immunol.
2016;138:957–969.
Picard C, Al Herz W, Bousfiha A, et al. Primary immunodefi­
ciency diseases: an update on the classification from the
International Union of Immunological Societies Expert Com­
mittee for Primary Immunodeficiency 2015. J Clin Immunol.
2015;35:696–726.
Schmidt RE, Grimbacher B, Witte T. Autoimmunity and primary
immunodeficiency: Two sides of the same coin? Nat Rev Rheumatol. 2017;14:7–18.
VIH y SIDA
Altfeld M, Gale Jr. M. Innate immunity against HIV 1 infection. Nat
Immunol. 2015;16:554–562.
Bekker LG, Tatoud R, Dabis F, et al. The complex challenges of HIV
vaccine development require renewed and expanded global
commitment. Lancet. 2020;395:384–388.
Boritz EA, Douek DC. Perspectives on human immunodefi­
ciency virus (HIV) cure: HIV persistence in tissue. J Infect Dis.
2017;215:S128–S133.
Caskey M, Klein F, Nussenzweig MC. Broadly neutralizing
anti HIV 1 monoclonal antibodies in the clinic. Nat Med.
2019;25:547–553.
Cohn LB, Chomont N, Deeks SG. The biology of the HIV 1 latent
reservoir and implications for cure strategies. Cell Host Microbe.
2020;27:519–530.
Goulder PJ, Lewin SR, Leitman EM. Paediatric HIV infection: the
potential for cure. Nat Rev Immunol. 2016;16:259–271.
Haynes BF, Burton DR, Mascola JR. Multiple roles for HIV broadly
neutralizing antibodies. Sci Transl Med. 2019;11:eaaz2686.
McBrien JB, Kumar NA, Silvestri G. Mechanisms of CD8(+) T
cell mediated suppression of HIV/SIV replication. Eur J Immunol. 2018;48:898–914.
McMichael AJ, Picker LJ. Unusual antigen presentation offers
new insight into HIV vaccine design. Curr Opin Immunol.
2017;46:75–81.
Ndung'u T, McCune JM, Deeks SG. Why and where an HIV
cure is needed and how it might be achieved. Nature.
2019;576:397–405.
Sengupta S, Siliciano RF. Targeting the latent reservoir for HIV 1.
Immunity. 2018;48:872–895.
Stephenson KE, D'Couto HT, Barouch DH. New concepts in HIV 1
vaccine development. Curr Opin Immunol. 2016;41:39–46.