Revisión Bibliográfica, Junio 2021. Elaborado por Dulce Aguayo, ddanielaaguayo@gmail.com Pacientes bajo tratamiento con antirresortivos óseos. (Osteonecrosis Maxilar por Medicamentos MRONJ) En el 2014, la Asociación Americana de Cirugía Oral y Maxilofacial (AAOMS) reemplazó la denominación “osteonecrosis asociada a bifosfonatos” por la de “osteonecrosis de los maxilares asociada a medicamentos (MRONJ)” para incluir los casos de pacientes tratados con los fármacos de anticuerpos monoclonales: denosumab (DS), así como también los fármacos antiangiogénicos (AG), que podrían causar la misma incidencia y prevalencia de MRONJ, tanto en osteoporosis, como en tratamientos de pacientes bajo tratamiento oncológico y terapias dirigidas.1 Los medicamentos antirresortivos incluyen los bifosfonatos (BP) y el denosumab (DS); y entre los fármacos antiangiogénicos se encuentran los: bevacizumab, sunitinib, everolimus, talidomida y aflibercept.2 Que es un medicamento antirresortivo Oseo? Son un tipo de medicamento que ralentiza la pérdida gradual de huesos. (El estrógeno, los bisfosfonatos, los moduladores selectivos del receptor de estrógeno y la calcitonina, el denosumab, son agentes antirresortivos). Bisfosfonatos (BP). Son fármacos análogos sintéticos del pirofosfato, que regulan el metabolismo óseo del calcio y del fósforo, uniéndose a la hidroxiapatita e inhibiendo su reabsorción por los osteoclastos. Están indicados en pacientes con osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia maligna, enfermedad ósea metastásica y mieloma múltiple, entre otros. La vida media de los BP en circulación es bastante corta, oscila entre 30 minutos y 2 horas; sin embargo, una vez que se han incorporado al tejido óseo, pueden persistir más de 10 años. Esta característica constituye una variable determinante para su poder residual.1 Denosumab. (Un anticuerpo monoclonal anti-RANKL) Es un agente modificador óseo que reduce el riesgo de eventos relacionados con el esqueleto (SRE, por su sigla en inglés, skeletal-related events) en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos, y generalmente es bien tolerado. Sin embargo, la hipocalcemia, la MRONJ y la fractura atípica son efectos potenciales e importantes de la terapia con denosumab. En cuanto a su mecanismo de acción, la remodelación ósea normal es un equilibrio entre la reabsorción ósea y la formación ósea, mediada por la función y la supervivencia de los osteoclastos. En pacientes con metástasis óseas, los factores liberados por las células tumorales dan como resultado la desregulación de la vía de señalización RANK/RANKL, lo que conduce a la destrucción ósea.3 La inhibición de RANKL mediada por denosumab suprime el desarrollo y la función de los osteoclastos, lo que a su vez reduce la destrucción ósea inducida por el cáncer y disminuye el crecimiento del tumor óseo.3 Este medicamento produce una desactivación no reversible de los osteoclastos que persiste hasta la muerte celular de estos. En general, el efecto del fármaco es de 2 a 5 meses de duración después de la administración, con una vida media de aproximadamente 25 días.3 Se Usa en mujeres posmenopáusicas y en varones con riesgo elevado de fracturas, en pérdida ósea asociada con la supresión hormonal, en hombres con cáncer de próstata con riesgo elevado de fracturas, en hombres con cáncer de próstata sometidos a supresión hormonal. Éste medicamento reduce significativamente el riesgo de fracturas vertebrales, prevención de eventos relacionados con el esqueleto (fractura patológica, radioterapia ósea, compresión de la médula espinal o cirugía ósea), pac. con neoplasias avanzadas con afectación ósea, adolescentes con el esqueleto maduro con tumor de células gigantes de hueso no resecable o cuando la resección quirúrgica implique morbilidad grave. Fármacos antiangiogénicos: Están indicados para el tratamiento de patologías oncológicas, ya que inhiben diversos mecanismos implicados en la neoangiogénesis tumoral. Estos medicamentos no tienden a acumularse en el hueso.2 Bevacizumab. Es un medicamento que reduce la acción de los inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y produce disminución de la angiogénesis. El factor VEGF es esencial para la formación, la autorregulación y la supervivencia de los osteoclastos. Por lo tanto, cualquier alteración de este factor da como resultado una disminución en la capacidad de reparación ósea.4 Factores de riesgo Pacientes con mieloma múltiple (MM) tienen el mayor riesgo de presentación de OMRB, que se incrementa un 9% por cada década que aumente la edad. En segundo lugar estarían las pacientes con cáncer de mama. 5. Los pacientes con tratamiento concomitante con corticoesteroides parecen tener un mayor riesgo de osteonecrosis. 6. La vía intravenosa en pacientes oncológicos, los bisfosfonatos de mayor potencia (ácido zoledrónico), y un mayor tiempo de empleo y/o dosis se asocian con una mayor frecuencia de presentación de OMRB. 7. Las osteonecrosis suelen presentarse en pacientes que han tomado bisfosfonatos orales durante más de tres años, con un tiempo medio de consumo de 5,6 años (rango: 3,3-10,2 años). En cambio, el tiempo de utilización de los pacientes con osteonecrosis en relación con los bisfosfonatos intravenosos puede ser inferior a 1 año (9,3 meses para el ácido zoledrónico y 14,1 meses para el pamidronato). 8. En las osteonecrosis en relación con los aminobisfosfonatos intravenosos los antecedentes de cirugía dentoalveolar multiplican por siete la posibilidad de presentación de OMRB, mientras la presencia de patología inflamatoria (dental o periodontal) incrementa en el mismo porcentaje esta posibilidad. 9. En las osteonecrosis en relación con aminobisfosfonatos orales, mucho más infrecuentes, el 50% de los casos se presentan espontáneamente (sin antecedentes de cirugía dentoalveolar), localizándose mayoritariamente en los segmentos posteriores de la mandíbula. 10. Los efectos de los aminobisfosfonatos intravenosos sobre el hueso pueden persistir incluso 10 años después de suspendido el tratamiento. 11. La utilización de aminobisfosfonatos intravenosos para las indicaciones clásicas de los orales (osteoporosis, prevención de fracturas de cadera y vertebrales: lometa, 5 mg una dosis anual, durante tres años), parece tener el mismo comportamiento con respecto a las osteonecrosis que el empleo de bisfosfonatos orales. 12. Otros tratamientos o enfermedades concurrentes (Diabetes, Tabaco, Alcohol, Higiene oral, Quimioterapia ...), pueden suponer un incremento en el riesgo.13. Posibles maniobras odontológicas invasivas con manipulación ósea franca o en forma espontánea en pacientes portadores de prótesis desadaptadas, que generarían zonas de sobrecompresión en el terreno edéntulo que impliquen trauma de tejidos blandos transferidos a tejidos duros comprometiendo el normal funcionamiento del remodelamiento óseo.14,15 Etiopatogenia 16 La etiopatogenia de la ONM se desconoce. No obstante, se ha descrito una serie de factores relacionados con esta enfermedad, que describiremos a continuación: 3.a. Alteración de la inmunidad y de los mecanismos reparadores, debidos a la neoplasia. 3.b. Compromiso vascular. 3.c. Bajo recambio óseo. 3.d. Toxicidad ósea de los bisfosfonatos. 3.e. Toxicidad de los bisfosfonatos en los tejidos blandos. 3.f. Otros. 3.a. Alteración de la inmunidad y de los mecanismos reparadores, debidos a la neoplasia: En más del 95% de los pacientes con ONM existe una neoplasia como enfermedad de base. Cuando existen metástasis, la enfermedad neoplásica por sí misma incrementa el riesgo de infección y se asocia a una alteración en la curación de los tejidos. Por otra parte, los pacientes con neoplasia suelen recibir medicación con efecto inhibidor sobre la inmunidad, como los inmunosupresores o los corticoides; y todo ello, en su conjunto, predispone a los pacientes oncológicos a desarrollar osteomielitis oral o a sufrir infecciones en los lugares donde se realizan extracciones dentales. De hecho, en la ONM existe un importante componente infeccioso, sobre todo por el Actinomyces. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que todos estos factores han estado presentes durante décadas atrás, y, por lo tanto, por sí mismos no explican la emergencia de la ONM en los últimos años, aunque puedan contribuir a ella.16 3.b. Compromiso vascular: Dado que a la enfermedad se le ha denominado ONM, se ha estipulado que el compromiso vascular era una de las claves en su etiopatogenia. Aunque no conocemos la etiología de la ONM, sí sabemos que en la reducción de la vascularización que existe en mayor o menor medida no es el único factor etiopatogénico. Así, Hansen ha informado de la normalidad del patrón vascular en 7 de 8 biopsias de pacientes con ONM, hallazgos similares a los descritos por otros autores. Por alguna razón que se nos escapa, ha habido tendencia a equiparar la ONM a la necrosis avascular del hueso en otros lugares, como en la cadera, cuando no existe ningún paralelismo clínico ni fisiopatológico entre ambas entidades. Puesto que en los pacientes con ONM se produce una alteración en la mucosa, mostrándose en la mayoría de ellos el hueso expuesto, se ha investigado el posible efecto de los bisfosfonatos sobre la proliferación celular. Existe alguna evidencia de que los bisfosfonatos a dosis elevadas, por ejemplo el zoledronato, inhiben dicha proliferación, pero es improbable que este efecto sea en sí mismo el principal agente etiológico en la ONM. 3.c. Bajo recambio óseo: Se ha sugerido que un recambio óseo bajo pudiera ser un factor etiopatogénico que contribuiría al desarrollo de la ONM. De esta forma se postula la hipótesis de que los bisfosfonatos, que actúan inhibiendo la resorción ósea, al utilizarse a dosis muy elevadas en los pacientes neoplásicos (precisamente en los que más frecuentemente se han descrito los casos de ONM) favorecen el desarrollo de la enfermedad maxilar; pero es difícil consolidar una hipótesis en la que la reducción del recambio óseo conduzca a una alteración en la curación de los tejidos blandos después de una intervención dental. En los estudios histopatológicos óseos de pacientes con ONM no se ha observado “hueso congelado”. Varios autores han descrito la existencia de resorción activa en más de la mitad de los pacientes con ONM. Buscando similitud con otras enfermedades óseas, en el hipoparatiroidismo primario (en el que existe un bajo recambio óseo) no se han descrito casos de ONM, pero en la osteoporosis sí se han publicado algunos casos de osteomielitis y osteonecrosis. En estos casos se ha atribuído el desarrollo de estas lesiones a la obliteración de la médula ósea por el hueso esclerótico. La ONM se ha descrito cuando los bisfosfonatos ya estaban comercializados y utilizándose en la práctica clínica diaria. Durante el desarrollo de los ensayos clínicos no se describieron casos de esta enfermedad. Tan sólo recientemente con el ácido zoledrónico, en el estudio HORIZON17-19, se constató que no existía aumento en el riesgo de ONM, ya que, al final del estudio, se recogieron en el estudio 2 casos, uno en la rama que recibió el fármaco y otro en la rama que recibió placebo. Finalmente, si la lesión es por una inhibición de la resorción ósea, debe tenerse en cuenta que se están estudiando nuevos fármacos para el tratamiento de la osteoporosis, como el denosumab o los inhibidores de la catepsina K, que también reducen de forma importante el recambio óseo y en los que, al menos de momento, no se han descrito casos de ONM. 3.d. Toxicidad ósea de los bisfosfonatos: Los bisfosfonatos son fármacos cuya acción sobre el remodelado óseo es inhibir la actividad de los osteoclastos. Por ello se ha pensado que la ONM podría constituir una manifestación ósea de esta supresión del remodelado óseo, máxime cuando se utilizan a dosis muy elevadas. Estudios histológicos realizados en pacientes con ONM han mostrado la existencia de lagunas osteocíticas vacías, osteocitos necróticos, pero también lagunas conteniendo osteocitos sanos. Incluso existen estudios que indican que los bisfosfonatos reducen la apoptosis de los osteocitos. Como la ONM se ha observado sobre todo con los bisfosfonatos más potentes, administrados por vía intravenosa y a dosis muy elevadas, todo esto, unido a los hallazgos histológicos, ha permitido elaborar la hipótesis de la toxicidad directa de los bisfosfonatos sobre el hueso. Sin embargo, en contra de la misma va el hecho de la afectación exclusiva de los maxilares y no de otros huesos, en los que los bisfosfonatos actuarían por igual. Por otra parte, no se ha descrito una disminución de la capacidad de reparación de las fracturas ni en los pacientes afectos de ONM ni en los diferentes ensayos realizados con bisfosfonatos aunque un reciente estudio de cohortes demuestra una asociación significativa entre el uso de bisfosfonatos y la pseudoartrosis en fractura de húmero, si bien la incidencia en términos absolutos es ínfima. En otro estudio, Abrahamsen y cols. describen que más de 6 años de tratamiento con alendronato no aumenta el riesgo de fractura de fémur. 16 3.e. Toxicidad de los bisfosfonatos en los tejidos blandos: Otra teoría que se ha publicado recientemente es que los bisfosfonatos se acumularían en el hueso alveolar, ya sea en la mandíbula como en el maxilar, produciendo toxicidad del tejido blando circundante. Los bisfosfonatos no sólo actúan sobre el hueso (aunque es en el tejido óseo donde fundamentalmente ejercen su acción), sino también en otras células. Por una parte, la reacción de fase aguda que habitualmente ocurre tras la administración intravenosa de bisfosfonatos produce una inhibición del enzima farnesil-pirofosfato-sintetasa (FPP), que en los monocitos inducen la activación de las células Tγ,δ. Se han descrito efectos similares en otras células, como macrófagos, células endoteliales, células tumorales y osteoblastos. Estos efectos están relacionados con la potencia de los bisfosfonatos y el tiempo de exposición de las células a estos fármacos, lo que sugiere que se produzca una acumulación gradual de este fármaco en las células con el paso del tiempo. En otro estudio se demostró que la proliferación de los osteoblastos existentes en el ligamento periodontal disminuía a medida que aumentaba la concentración de alendronato en el medio de cultivo. En los macrófagos y otras células, los bisfosfonatos penetran en las mismas por un proceso de endocitosis que es unidireccional, y que al no existir un mecanismo para eliminar este fármaco, conduciría a su acumulación. Por último, debe tenerse también en cuenta que se ha documentado muy bien la posibilidad de inflamación gastrointestinal, esofagitis y úlceras, que se observaban con mayor frecuencia cuando los bifosfonatos se administraban por vía oral a diario. Este efecto secundario probablemente representa una toxicidad por contacto similar las ulceraciones orales observadas el chupar los comprimidos de bifosfonatos. 16 3.f. Otros: Por otra parte, Kamaishi y cols. publicaron en 2007 una serie de 31 casos de los cuales 18 (58%) eran diabéticos o tenían una alteración de la glucosa en ayunas, mientras que en el grupo control, constituido por pacientes oncológicos tratados con bisfosfonatos y sin ONM, la prevalencia de diabetes fue del 12% y en la población general del 16%. De estos pacientes, en 2 casos (6,4%) no existía neoplasia como enfermedad de base (1 osteoporosis y 1 artritis reumatoide). Los autores concluyen que la diabetes puede ser un factor de riesgo para la ONM y sugieren posibles mecanismos fisiopatológicos por los que la diabetes puede incrementar el efecto de los bisfosfonatos. Estos factores etiopatogénicos no son excluyentes entre sí. De hecho, posiblemente la ONM sea una enfermedad cuya etiopatogenia sea multifactorial. Por otra parte, también debe tenerse en cuenta que hasta en un 70% de los casos existe una manipulación dental en estos pacientes: exodoncias, implantes, etc. pero que en un 30% se observa la ONM sin esta manipulación. 16 Criterios clínicos de Dx: Paciente que ha recibido, está recibiendo o recibió bisfosfonatos intravenosos u orales sin antecedentes previos de radioterapia en el territorio maxilofacial. Ningún antecedente de radioterapia mandibular. La existencia de un antecedente previo de radioterapia cérvico-facial conllevará un diagnóstico diferencial comprometido entre una osteonecrosis física, química o mixta.13 Presencia de una o varias lesiones ulceradas con exposición ósea en el maxilar superior y/o la mandíbula de más de ocho semanas de evolución (AAOMS, 2006). 13 Ausencia de cicatrización durante un periodo de al menos, 6 semanas.13 Si no se conoce el tiempo en que inició la lesión, ésta se comenzará a contar a partir del tiempo en el que el clínico la diagnosticó. Esta exposición ósea puede ser asintomática y autolimitada en su tamaño, o acompañarse de dolor, aumento en su extensión y formación de secuestros óseos. 13 Algunos casos de OMRB pueden presentarse sin una exposición ósea franca, predominando el dolor de origen no filiado, con o sin pequeñas fístulas orales.13 Pruebas complementarias Tomografía Computarizada (TC). Puede posibilitar un diagnóstico precoz, y definir la verdadera extensión de la osteonecrosis, confirmando también el estadio clínico y, por lo tanto, orientando hacia el tratamiento específico para cada caso. 13 Ortopantomografía. Técnica de imagen más utilizada. Puede no aportar información en estadios precoces de la OMRB.13 La Resonancia Magnética (RM) una técnica complementaria para valorar la afectación del hueso medular y partes blandas.13 Estudio histológico. Biopsia. La biopsia del hueso expuesto se hará obligatoriamente ante la sospecha de que el origen de la lesión guarde relación con la patología que motivó la utilización intravenosa de los bisfosfonatos, de modo primario o metastático, especialmente si se trata de enfermos con antecedentes de mieloma múltiple.13 En los pacientes en tratamiento con bisfosfonatos orales se deberá hacer una biopsia ante la mínima sospechosa clínica de que se trate de un carcinoma epidermoide oral, de acuerdo con las indicaciones habituales en estos casos.1 Marcadores bioquímicos de remodelado óseo y ONM 20 En un estudio publicado por Marx y cols., determinaron el marcador bioquímico de remodelado óseo, “telopéptido C-terminal del colágeno de tipo I” en suero (CTX) y en ayunas, y observaron que existía una correlación entre sus niveles y la duración del uso de los bifosfonatos orales, sugiriendo que un incremento en los valores de CTX séricos indicarían una recuperación del remodelado óseo, lo cual se producía cuando el bifosfonato se suspendía. Además, estratificaron el riesgo relativo de sufrir ONM, de tal manera que valores inferiores a 100 pg/ml representarían un riesgo elevado, entre 100 pg/ml y 150 pg/ml un riesgo intermedio y valores superiores a 150 pg/ml un riesgo bajo. Los niveles séricos de CTX aumentaron entre 25,9 pg/ml y 26,4 pg/ml por cada mes de vacaciones terapéuticas, indicando, según los autores, una recuperación del remodelado óseo. Los valores elevados de CTX séricos por encima de 150 pg/ml podrían utilizarse como guía para los procedimientos quirúrgicos orales, ya que los autores observaron una curación de las lesiones bucales, ya fuese de forma espontánea o después de recibir el correspondiente tratamiento, o, de otra manera, retrasando las intervenciones quirúrgicas en la boca en aquellos pacientes que tenían valores séricos de CTX inferiores a 150 pg/ml. Este estudio ha sido posteriormente criticado por otros autores, quienes no están de acuerdo en las recomendaciones realizadas por Marx y cols. Incluso el grupo de trabajo de la ASBMR (American Society for Bone and Mineral Research), que había publicado recientemente un documento de posición sobre la ONM, publicó un addendum en el que aclaraba que los valores de CTX séricos no podían tomarse como un “patrón oro” que permitiera predecir o no el desarrollo de la ONM tras una intervención quirúrgica dental 20. Bisfosfonatos intravenosos en pacientes oncológicos Una de las teorías patogénicas del ONRB es el depósito del fármaco en los osteoclastos, que explica por qué la dosis acumulada es un factor de riesgo en relación directa y porqué se puede encontrar ONRB en pacientes que han suspendido el tratamiento hace años. Por otro lado, no se han publicado casos por debajo de los 6 meses de administración del fármaco. Por esto, podríamos considerar que el hueso durante las primeras semanas de tratamiento se comporta como sano, con idéntica capacidad de regeneración. Proponemos, por tanto que no se contraindiquen los procedimientos invasivos que puedan ser necesarios durante los primeros 3 meses. Hay que tener en cuenta que la situación clínica de base de estos pacientes hace necesario el inicio inmediato del tratamiento por lo que este no podría diferirse por aplicar las medidas preventivas (hipercalcemia maligna, mieloma, metástasis osteolíticas...).15 Estadíos clínicos y tratamientos de la ONM, La AAOMS (La Academia Americana de Cirujanos Orales y Maxilofaciales ha descrito los siguientes estadíos clínicos: La AAOMS estableció los siguientes grupos de acuerdo con sus características clínicas en 4 estadios (0, 1, 2 y 3) de acuerdo con el aspecto clínico y radiológico de la lesión osteonecrótica. Estadio 0: No hay exposición de hueso necrótico pero hay síntomas clínicos inespecíficos. (Dolor sin causa aparente).22 Inicialmente todos pacientes fueron tratados de forma conservadora, suprimiendo el fármaco en consideración con el médico tratante, retirando las prótesis mucosoportadas e implementando las medidas de higiene oral con clorhexidina tópica y antibioterapia empírica en algunos casos..22 Además, según la gradación de cada uno de los casos, se manejaron de la siguiente forma: en el Estadio I, solo se aplicó el tratamiento básico más antibioterapia empírica (incluidos los estadios 0 con dolor sin causa aparente). 22 Estadío I: Exposición de hueso necrótico, asintomática y sin signos de infección.13 Cuantificación en milímetros del tamaño de la exposición. Sugerir, si fuera posible, la suspensión del aminobisfosfonato por parte del especialista que lo prescribió. Pautar enjuagues con colutorio de clorhexidina al 0,12% o al 0,2% cada 12 horas durante 15 días. 22 Control evolutivo a los 15 días: Igual o menor tamaño de exposición que en el momento del diagnóstico: mantener la misma pauta durante otros 15 días. Incremento en el tamaño de la exposición, dolor o signos de infección: aplicar el tratamiento de estadio 2. 13 Control evolutivo al mes: Mejoría o resolución: sugerir al especialista correspondiente la restauración del aminobisfosfonato si la situación clínica del paciente lo aconseja.13 Aplicar rigurosamente las normas de prevención. Incremento en el tamaño de la exposición, dolor o signos de infección: aplicar el tratamiento de estadio 2.13 Estadío II: Exposición de hueso necrótico, dolor y signos evidentes de infección. Podría incluirse en este estadio a aquellos pacientes con proceso doloroso en los maxilares no atribuible a otra causa y con signos radiológicos de osteonecrosis.13 En la OMAB grado 2 se toma cultivo y realizamos el mismo tratamiento que en el estadio 1, asociando ciclos de tratamiento antibiótico empírico con amoxicilinaclavulánico (875/125 mg) cada 8 h durante 10-15 días hasta la desaparición de los signos agudos de infección.22 Cuantificación en milímetros del tamaño de la exposición. Recomendar, si fuera posible, la suspensión del aminobisfosfonato por parte del especialista que lo prescribió. Pautar enjuagues con colutorio de clorhexidina al 0,12% o al 0,2% cada 12 horas durante 15 días. Administrar antibioterapia oral de manera empírica (mientras no se disponga de resultados de cultivo y antiobiograma)y realizar antibiograma: Primera indicación: Amoxicilina/ácido clavulánico 2.000/125 mgrs. cada 12 horas, durante 15 días. En los protocolos de EEUU: Penicilina VK 500 mgrs. cada 8 horas.13 Pacientes alérgicos a Penicilina: Levofloxacino 500 mgrs. cada 24 horas, durante 15 días. 13 Alternativa: Azitromicina. Administrar anti-inflamatorios no esteroideos (AINES) por vía oral. Control evolutivo a los 15 días: Menor tamaño de exposición, desaparición o mejoría del dolor, desaparición de los signos flogóticos: pasar a tratamiento de estadio l. Persistencia o agravamiento de la sintomatología: Mantener la misma pauta de tratamiento durante otros 15 días. Solicitar estudio complementario: TC (aunque se disponga de estudio previo).13 Control evolutivo al mes: Desaparición del dolor, desaparición de los signos flogóticos: pasar a tratamiento de estadio 1. Promover, si la situación clínica lo requiere, la reincorporación del tratamiento con el aminobisfosfonato. Aplicar rigurosamente las normas de prevención. Persistencia o agravamiento de la sintomatología: valorar la necesidad del tratamiento recomendado para el estadio 3.13 Estadío III: Presencia de hueso expuesto o necrótico en pacientes con dolor, infección y uno o más de los siguientes signos clínicos o radiográficas: fractura patológica, fístula extra-oral u osteolisis que se extiende al borde inferior.13 Recomendar, si fuera posible, la suspensión del aminobisfosfonato por parte del especialista que lo prescribió. Administrar antibioterapia oral y enjuagues con clorhexidina según la pauta recogida en el estadio 2.13. Bajo anestesia local, si fuera posible, eliminar el secuestro óseo incluyendo, si precisara, la exodoncia de los dientes involucrados, irrigación del lecho quirúrgico con clorhexidina 0,2% y cierre del defecto con material reabsorbible. Control evolutivo a los 15 días: Evolución favorable: suspender la antibioterapia oral y los anti- inflamatorios. Mantener los enjuagues con el colutorio. Aplicar rigurosamente las normas de prevención sobre los dientes remanentes. Control a los 15 días. Evolución desfavorable (incremento en la exposición, dolor intenso, signos de infección): Mantener antibioterapia, enjuagues y antiinflamatorios durante 15 días. Control evolutivo al mes: Evolución favorable: Promover, si la situación clínica lo requiere, la reincorporación del tratamiento con el aminobisfosfonato. Aplicar rigurosamente las normas de prevención sobre dientes remanentes. Evolución desfavorable: Programar nueva cirugía, igualmente conservadora bajo anestesia local. En circunstancias graves con fracaso de todas las medidas previas pueden plantearse situaciones complejas en las que puede proponerse cirugía alternativa, siempre lo más conservadora posible: 1. Fractura patológica: legrado tejido óseo necrótico y placa de reconstrucción (evitar injertos). 2. ON hasta borde inferior: resección en bloque y placa de reconstrucción (evitar injertos). 3. Fístula extraoral: desbridamiento eliminando áreas de ON que produzcan irritación mucosa. Medidas médicas descritas.13 Recomendaciones del panel de expertos sobre el riesgo de ONM en pacientes que reciben bifosfonatos para el tratamiento de la osteoporosis 16 1. Se estima que el riesgo de desarrollar una ONM en el contexto de un tratamiento para la osteoporosis está alrededor de 1 caso cada 100.000 pacientes/año. 2. Aunque el riesgo de ONM en los pacientes tratados para la osteoporosis es muy bajo, se han descrito una serie de factores asociados a un mayor riesgo de desarrollar ONM (Tabla 1). El poder predictivo de cada uno de estos factores no está establecido y es extremadamente bajo en término de riesgo absoluto. El panel considera que, entre los pacientes tratados con bifosfonatos a las dosis utilizadas en la osteoporosis, tienen un mayor riesgo de desarrollar una ONM aquéllos con antecedentes de ONM previa, tratamiento inmunosupresor y tratamiento prolongado con bifosfonatos. 3. El tratamiento odontológico conservador se podrá realizar en cualquier momento sin precisar supresión del tratamiento con bifosfonatos. Por otro lado: 3.a. En los pacientes que están tomando bifosfonatos a dosis para el tratamiento de osteoporosis durante menos de 3 años y no tengan factores de riesgo sobreñadidos, no hay que cambiar ni demorar la cirugía, si ésta es necesaria. Esto incluye toda la cirugía odontoestomatológica. Estos pacientes deben acudir a revisiones periódicas. 3.b. En los casos en que los individuos estén tomando bifosfonatos a dosis para el tratamiento de osteoporosis durante menos de 3 años y al mismo tiempo están con corticoterapia, se debería contactar con el médico prescriptor para valorar la posibilidad de suspender el bifosfanato al menos 3 meses antes de la cirugía oral, excepto si el riesgo de fractura del paciente es alto (edad > 70 años, presencia de fractura previa, densitometría con T score < -2,0), en cuyo caso no se debe suspender. En caso de suspensión, este tratamiento se debe reinstaurar en cuanto se produzca la cicatrización. 3.c. En los pacientes que estén tomando bifosfonatos a dosis para el tratamiento de osteoporosis durante más de 3 años, que son los que están más necesitados del tratamiento para esta enfermedad, se debe valorar especialmente el riesgo de fractura ósea y contrastar con el riesgo de ONM. Debe contactarse con el prescriptor para considerar la suspensión del tratamiento al menos 3 meses antes de la cirugía, excepto si el riesgo de fractura del paciente es alto (edad > de 70 años, presencia de fracturas previas, T-score < -3,0), en cuyo caso no se debe suspender. En caso de suspensión, este tratamiento debe reinstaurarse en cuanto se produzca la cicatrización. 4. El panel opina que ninguna prueba complementaria ha demostrado su sensibilidad y especificidad en la predicción y diagnóstico precoz de la ONM. Algunos autores han recomendado la utilización del sCTX sérico como marcador de riesgo, pero no existe en este momento evidencia científica sólida que avale su utilización. Las razones son: a) Los valores propuestos como de alto riesgo de padecer ONM están dentro de los rangos de referencia del sCTX para mujeres premenopáusicas sanas y no tratadas, si bien hay una variación importante en los rangos de referencia según los diferentes estudios y métodos analíticos. b) Para la interpretación de los valores del sCTX hay que tener en cuenta el coeficiente de variación (CV), que integra la variabilidad analítica y la variabilidad biológica. En el caso del sCTX este CV es elevado. c) El CV determina el cambio mínimo significativo o diferencia crítica, que es el cambio mínimo (en %) del valor del marcador entre dos determinaciones consecutivas que indica un cambio real y significativo en la actividad del proceso. El cambio mínimo significativo del sCTX no está bien establecido, ya que oscila del 30 al 60%, según los estudios. d) Diferentes kits comerciales del sCTX dan resultados dispares. Es necesario establecer protocolos de laboratorio estandarizados, determinar los CV, calcular el cambio mínimo significativo y establecer rangos de referencia bien definidos del sCTX. e) No disponemos de estudios controlados que avalen la utilización del sCTX como marcador predictivo de ONM. La capacidad predictiva del sCTX para la ONM debería ser explorada mediante curvas ROC para identificar sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo. 16 * Factores relacionados en al menos una publicación, sin que se haya diferenciado claramente a los pacientes tratados con bifosfonatos tanto para las neoplasias como para la osteoporosis . Tabla 1. Relación de factores de riesgo descritos en asociación a ONM*21 Tabla 1 - Quimioterapia - Cáncer - Immunoterapia - Diabetes mellitus - Sexo femenino. Estrógenos - Alteraciones de la coagulación - Infecciones - Tabaco - Factores de riesgo dentales: patología periapi cal, enfermedad periodontal, abscesos dentales, procedimientos quirúrgicos que afecten al hueso, trauma por prótesis dentales desajusta das, exóstosis traumatizantes - Drepanocitosis Lupus eritematoso sistémico - Variaciones en la presión atmosférica Hemodiálisis - Reacciones de hipersensibilidad - Hipotiroidismo Enfermedades de depósito - Corticoides - Hipertensión arterial - Artritis Discrasias hemáticas - Enfermedades vasculares - Abuso de alcohol Malnutrición - Edad avanzada - Enfermedad de Gaucher - Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana - Inactividad crónica - Hiperlipidemia y embolia grasa - Osteoporosis - Daño neurológico Tabla 1. Relación de factores de riesgo descritos en asociación a ONM*91 Antes y durante los tres primeros meses de la administración del tratamiento intravenoso (aaoms, 2007) 13 1. Los diferentes especialistas (oncólogos, hematólogos, ginecólogos, urólogos, etc.) deberían informar al paciente y su entorno sobre la importancia del mantenimiento de la salud bucal con relación al tratamiento y solicitar una valoración del paciente por parte del especialista en cirugía oral y maxilofacial o del odontólogo o estomatólogo, antes del inicio del tratamiento. 2. El especialista en salud oral deberá diagnosticar la existencia de focos infecciosos, tanto dento-alveolares como periodontales, presentes o futuros y recomendar y proceder a su inmediato tratamiento. Si precisara la realización de exodoncias deberá empezar su plan de tratamiento con este acto quirúrgico, al objeto de generar un intervalo de tiempo prudencial (15- 20 días) entre la exodoncia y la primera administración intravenosa del bisfosfonato. Deberán ser exodonciados los dientes con un pronóstico incierto. 3. Respecto a la colocación de implantes intraóseos, no hay una recomendación explicita que lo contraindique ni caso reportado en que se demuestre asociación entre un implante correctamente osteointegrado y ONRB. No se recomienda la colocación de implantes antes de la administración IV de bisfosfonatos si se espera que no haya finalizado el periodo de osteo-integración en ese momento. 4. El odontólogo/ estomatólogo deberá realizar todos los tratamientos no invasivos apropiados para alcanzar un buen nivel de salud oral, informando al paciente y a su entorno sobre la importancia de este objetivo como principal medida profiláctica de la OMRB. Estos tratamientos conservadores pueden realizarse durante la administración del bisfosfonato. 5. Evaluar y corregir la posible existencia de traumatismos protéticos, especialmente sobre las superficies linguales de la mandíbula. También debe evaluar y corregir la posible presencia de torus, exóstosis de gran tamaño y otras prominencias óseas en caso de riesgo de futuras complicaciones, especialmente en pacientes con prótesis removibles. 6. El dentista y el especialista médico, bajo cuyo criterio se instaurará el tratamiento intravenoso del aminobisfosfonato, deberán informar y concienciar al paciente sobre los riesgos relacionados con la cirugía dentoalveolar una vez que se ha instaurado el tratamiento así como sobre la persistencia del riesgo de OMRB durante un largo periodo de tiempo después de su aplicación. Durante la administración del tratamiento intravenoso (después de los primeros 3 meses de tratamiento)13 1. Deberá evitarse la realización de cualquier tipo de cirugía oral e implantológica. 2. Ante la presencia de un foco infeccioso el tratamiento de los conductos debe ser la primera indicación, procurando un mínimo trauma periapical y periodontal. Valorar cobertura antibiótica. 3. El dentista deberá controlar periódicamente el estado de salud oral del paciente, manteniendo sus condiciones óptimas. Se recomiendan controles al menos cada seis meses. Después del tratamiento intravenoso 1. Deberá evitarse la realización de cualquier tipo de cirugía oral al menos durante un periodo no inferior a los 10 años de la última administración del bisfosfonato. Aunque es cierto que se ha demostrado la presencia de zoledrónico hasta 12 años después, no hay datos al respecto en la literatura de referencia y este punto permanece controvertido. 2. El dentista deberá motivar y mantener un riguroso control de la salud oral del paciente, durante largo tiempo. Bisfosfonatos orales o bisfosfonatos intravenosos (zometa) a una dosis anual durante tres años 13 Antes de la administración del tratamiento oral 1. Los diferentes especialistas que prescriben el tratamiento deben informar y recomendar a sus pacientes la evaluación de su salud oral antes del inicio del tratamiento. 2. Los especialistas en salud oral tienen un plazo de 3 años para alcanzar un óptimo estado de salud oral. Durante este periodo se podrá realizar todo tipo de tratamiento quirúrgico y rehabilitador, comenzando por los que requieran un mayor compromiso en el remodelado óseo. Durante la administración del tratamiento oral (Debido al escaso nivel de evidencia disponible, las recomendaciones referentes a este tipo de administración oral deberán ser actualizadas constantemente) Pacientes con menos de tres años de tratamiento y sin factores de riesgo 1. Los especialistas de la salud oral podrán realizar cualquier tipo de tratamiento quirúrgico y rehabilitador (implantología) que requiera el buen cuidado de su paciente. 2. Se deberá obtener un consentimiento informado que añada a los riesgos propios de cada cirugía, la osteonecrosis en relación con la ingesta del bisfosfonato oral. 3. Se deberá controlar periódicamente (al menos anualmente) el estado de salud oral. Pacientes con menos de tres años de tratamiento, con factores de riesgo: administración concomitante de corticoides, edad por encima de los 70 años.13 1. Sería recomendable, si las condiciones clínicas lo permiten, la suspensión del medicamento durante un periodo de tres meses antes de la realización de cualquier tipo de cirugía oral. 2. La reincorporación del tratamiento se realizará cuando la cicatrización de la cirugía efectuada haya concluido. En el caso de la cirugía implantológica se recomienda un plazo mínimo de tres meses. 3. La determinación sanguínea en ayunas del telopéptido e-terminal del colágeno tipo I (bCTx) que rinda valores superiores a 150 pg/mL permitiría realizar cualquier tipo de cirugía con mínimo riesgo y sin la necesidad de suspender el aminobisfosfonato. Sin embargo, este parámetro precisa de mayor evidencia científica para confirmar su validez. 4. Aunque es posible que la cirugía en el maxilar superior tenga una significativa menor incidencia de osteonecrosis, esto se encuentra pendiente de una mayor evidencia científica, por lo que no podemos afirmar que las actuaciones agresivas sobre el maxilar no incrementen el riesgo de OMRB en esa localización. 5. Se debe obtener un consentimiento informado que añada a los riesgos propios de cada cirugía, la osteonecrosis en relación con la ingesta del bisfosfonato oral. 6. Controlar periódicamente (al menos anualmente) el estado de salud oral. Anexos Referencias 1. Fusco V, Santini D, Armento G, Tonini G, Campisi G. 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Rodríguez Genta***, Silvana N. Picardo****, Eduardo A. Rey****
