ABP-Fructosa

Rutas Metabólicas De
La Fructosa Expuestas
En Un Caso Clínico.
Integrantes: Javiera Lagos Solís
Claudia Orellana González
Francisca Núñez Aranda
Catalina Rodríguez González
Nicolás Villarroel Valdés
Profesor: Marcos Guerrero Agüero
Sección: 1
Sede: Sede Talca
Fecha: 26 Octubre 2023
Introducción:
La fructosa (C6H12O6) es un monosacárido cetónico simple, presente de forma natural
en frutas y verduras. Su metabolismo se da principalmente en el hígado, órgano donde
las proteínas transportadoras GLUT2 y GLUT5 (Uldry et al., 2004) van a movilizar está
azúcar al interior de las células, donde va ocurrir la fructólisis, proceso por el cual la
fructosa se degrada a gliceraldehido-3-fosfato. Este producto va ser distribuido en las
rutas metabólicas de la siguiente forma un 29% y 54% a la gluconeogénesis,
aproximadamente el 25% va entrar a la fermentación láctica , en torno al 15% y 18% será
enviada a la glucogénesis (Rippe et al., 2013)y menos de 1% va a pasar hacia la síntesis
de triglicéridos (Sun et al., 2012).
Las enfermedades metabólicas congénitas o errores congénito del metabolismo (ECM)
son un conjunto de trastornos q{[que van a provocar un mal funcionamiento de un
proceso metabólico, el criterio actual identifica tres características en común (Morava
et al., 2015) que son ser producto de una alteración genética, es decir, un alelo recesivo
o una mutación aparecida de forma espontánea, implica una alteración en una vía
metabólica, dando un lugar a un mal funcionamiento de estos, aunque los síntomas no
sean notables y no es necesario que tenga un marcador bioquímico conocido, pero
gracias a la investigación pueden aparecer nuevos biomarcadores para las EMC.
La enfermedad a tratar es la intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) que la
clasificación internacional la ubica en categoría de alteraciones del metabolismo
causadas por la acumulación de pequeñas moléculas, desórdenes de carbohidratos
(Categoría C, grupo 48)(Saudubray et al.,2019). Aparece por una mutación en la
sección promotora del gen ALDOB(Coffee et al.,2010), codificador de la Aldolasa-B
enzima encargada de la división de la fructosa-1-fosfato en gliceraldehído y
dihidroxiacetona fosfato(Dalby et al., 2001). Cuando muta se puede provocar un
descenso en la funcionalidad de la proteína, incluida su total anulación o una pérdida
en la estabilidad de esta, dando como resultado una acumulación de fructosa 1 fosfato
en distintos tejidos apareciendo síntomas como daño hepático, daño renal,
convulsiones, entre otros, destacable también la hiperuricemia por el agotamiento de
las reservas de fosfato ya que no se puede recuperar el fosfato del metabolito, lo que
lleva al cese de la glucogenolisis. Como la enzima aldolasa-B participa en la
gluconeogénesis, este proceso también se verá afectado siendo la causa de las
hipoglucemias que presentan los pacientes (Bouteldeja et al.,2009).
Las mutaciones que dan origen a esta enfermedad al igual que todas las ECM pueden
ser heredadas, es decir, ambos padres presentan una copia del gen defectuoso,
aunque no padezcan el trastorno (Graef et al., 2008).
Está enfermedad es relativamente rara y se ha estimado entre un caso por cada 20.000
nacimientos vivos y uno por cada 60.000 (Schrodi et al., 2015).
Para poder diagnosticar esta enfermedad se utilizan las siguientes dos pruebas
-
Una prueba genética, generalmente una secuenciación acelerada del exoma
completo, a partir de los leucocitos periféricos en la que se busca alguna
mutación el gen encargado de la síntesis de la enzima.
-
Una biopsia hepática donde se evalúa la actividad de la aldolasa B, usualmente
está prueba se reserva cuando no se puede identificar ninguna mutación.
Generalmente estos exámenes se llevan a cabo después de que el paciente presente
síntomas (Lee et al.,2021)
El objetivo de nuestro trabajo es reconocer las diferentes rutas metabólicas de la
fructosa y las consecuencias generadas por ciertas fallas involucradas dentro de las vías,
esto lo indagaremos a través del caso problema asignado.
Desarrollo:
SEMANA 1
1. ¿Qué se entiende por una enfermedad metabólica y más específicamente, error
congénito del metabolismo (ECM)?
Una enfermedad metabólica es aquella donde hay reacciones químicas anormales
que interrumpen el proceso, pueden afectar la descomposición de distintas
macromoléculas o las células que producen energía. Estas enfermedades se pueden
clasificar en distintos grupos:
-
Enfermedad metabólicas hereditaria: genes defectuosos son transmitidos
de padres a hijos, suelen ser genes recesivos, es decir, ambos progenitores
deben portarlos para que el hijo presente la enfermedad, en algunos
casos
las
enfermedades
metabólicas
aparecen
por
mutación
espontánea, ejemplo de esta enfermedad es la Fenilcetonuria.
-
Enfermedades metabólicas congénitas: enfermedades adquiridas en la
gestación por la acción de un teratógeno al que estuvo expuesto el feto.
-
Enfermedades metabólicas adquiridas: Ocurre por el mal funcionamiento
de un órgano como el páncreas o el hígado (Medlineplus, s.f).
2. ¿Qué tipos de enfermedades metabólicas existen y son más frecuentes? ¿Cómo se
pueden clasificar o agrupar?
Algunas de las enfermedades existentes más comunes relacionadas son la fructosa, son
debido a la deficiencia de algunas de las enzimas dentro de la ruta metabólica de ella,
las cuales se clasifican como por ejemplo:
a). La deficiencia de la enzima aldolasa B produce intolerancia hereditaria de la
fructosa, hipoglucemia, vómitos, entre otros síntomas.
b). La deficiencia de la enzima fructoquinasa produce la enfermedad de
fructosuria, desacelerando la reacción de fructosa a fructosa 6 fosfato sin
producción de ningún síntoma.
c). La deficiencia de fructosa 1,6 difosfatasa impide la formación de glucosa a
partir de los sustratos neoglucogénesis (lactato, glicerol, alanina y fructosa de la
dieta) (Cornejo, 2004).
En base a la patología asignada junto a su grupo de trabajo. Utilice las siguientes
preguntas para guiar la preparación de la parte de desarrollo de su trabajo.
La ruta metabólica de la fructosa comienza desde la absorción de esta captada por
el hígado a través del transportador GLUT2, esta es metabolizada por la enzima
fructoquinasa dando como producto la fructosa 1-fosfato, desde la cual pasa a
fructosa 1,6 difosfato, la cual es catalizada por la enzima aldolasa B por la cual se
transforma en gliceraldehído y dihidroxiacetona fosfato, ambos productos se
convierten por vías distintas en gliceraldehído 3 fosfato, producto por el cual ingresa
a la glucogénesis o glucólisis (Carvallo, et al., 2019). La continuación de esta ruta
puede tomar distintas vías desde dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído, las
cuales son:
1. Desde dihidroxiacetona fosfato posee tres distintas vías las cuales son:
a). El ingreso a la glucólisis para formar piruvato y luego en presencia de oxígeno
(aeróbica) entra al ciclo de krebs y por el contrario en ausencia de oxígeno
(anaeróbica) se produce la fermentación láctica.
b). Se reduce a glicerol 3 fosfato para luego sintetizar triglicéridos.
c). Se condensa para formar glucosa o glucógeno.
2. Desde gliceraldehido posee tres distintas vías las cuales son:
a). Se fosforila gracias a la catálisis de la enzima triosaquinasa para continuar con
la glicolisis.
b). Convertirlo en glicerato y entrar en la gluconeogénesis.
c). Se reduce a glicerol para sintetizar lípidos.
Algunos mecanismos de regulación en condiciones normales pueden ser factores
nutricionales y hormonales, por ejemplo, al incrementar la ingesta de fructosa y sacarosa
en nuestra dieta se estimula la enzima fructoquinasa. Los mecanismos de regulación que
fallan se producen por la ausencia de la enzima aldolasa B, la cual creemos que puede
ser ocasionada por la intolerancia hereditaria a la fructosa, esta falla impide el paso de
fructosa 1 fosfato a dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído. Un punto de control
importante es la reacción catalizada por la enzima fructoquinasa (Cascales, 2015).
El primer paso de la ruta es la fructolisis, en la cual la fructosa se fosforila en fructosa 1fosfato gracias a la enzima fructoquinasa, para que esto ocurra se requiere una
molecula de ATP, ya que necesita energia para movilizar el grupo fosfato a la fructosa.
El segundo paso es el que cataboliza la enzima Aldolasa B, la cual consiste en el
rompimiento de la molecula de fructosa 1 fosfato a gliceraldehido y dihidroxicetona. El
gliceraldehido se fosforila gracias a la gliceraldehido quinasa, y gracias al ATP se formara
gliceraldehido 3-fosfato, el cual puede pasar por una serie de reacciones hasta que se
termine generando glucosa, como tambien se puede llegar a formar piruvato. Por otra
parte la dihidroxiacetona tras la accion de la enzima trisafosfato isomerasa se transforma
en gliceraldehido trifosfato, el cual puede llegar a formar como producto triaglicerol.
SEMANA 2
1- ¿Cuál es el monosacárido involucrado en esta enfermedad?
El monosacárido involucrado en esta enfermedad es la fructosa.
2-
Explique la relación entre la intolerancia al monosacárido identificado y la
hipoglucemia
La relación entre ambas enfermedades es el déficit que impide la transformación
de fructosa 1 fosfato en fructosa 1,6 difosfato por lo cual inhibe la formación de
glucosa lo que ocasiona hipoglucemia o intolerancia a la fructosa (Cornejo,
2004).
3- Reflexione y proponga cómo desde su disciplina específica se puede apoyar o
aportar en el tratamiento de dicha enfermedad.
El tratamiento que nosotros proponemos como grupo, es eliminar de la dieta todo
alimento que posea fructosa, como por ejemplo la sacarosa, rafinosa, inulina, sorbitol,
miel, frutas, entre otros (Cornejo, 2004).
Semana 3:
Explica la relación de la composición química, estructura y clasificación de los
carbohidratos, así como las vías metabólicas catabólicas y anabólicas centrales. Los
carbohidratos se componen de carbono, hidrógeno, los cuales clasificamos como:
1). Monosacáridos: Monómero de los carbohidratos que se pueden subclasificar
dependiendo del número de carbonos:
a). Triosas: 3 carbonos
b). tetrosas: 4 carbonos
c). pentosas: 5 carbonos
d). hexosas: 6 carbonos
e). heptosas: 7 carbonos
2). Disacáridos: Se componen de 2 monosacáridos unidos a través de un enlace
glucosídico, como por ejemplo la sacarosa, lactosa y maltosa.
3). Oligosacáridos: Se componen de 2 a 10 monosacáridos unidos.
4). Polisacáridos: De 10 a más monosacáridos unidos (M.A. Martínez y R.A. Martínez
2005).
También se pueden clasificar dependiendo de su estructura química, como
azúcares o no azúcares.
Las vías metabólicas de los carbohidratos son anfibólicas, lo que nos da a
entender que poseen catabolismo y anabolismo juntos. la vía general de los
carbohidratos es:
-
Glucolisis: Vía metabólica que transforma la glucosa en piruvato, esta
ocurre en todos los organismos vivos.
-
Fermentación: Proceso por el cual la piruvato puede ser convertida en
ácido láctico o etanol ocurriendo sin la presencia de oxígeno.
-
Ciclo de Krebs: Vía metabólica aeróbica que ocurre en la mitocondria,
dicho ciclo descompone el acetil-CoA en oxalacetato liberando CO2,
H2O y obteniendo 2 moléculas de GTP en el proceso.
-
Cadena transportadora de electrones: Vía metabólica que ocurre en las
crestas mitocondriales, en esta cadena todos los NADH y FADH2
generados en el ciclo de krebs, forman un gradiente de protones por el
cual se formará ATP.
-
Gluconeogénesis: Vía metabólica que sintetiza glucosa a partir de
moléculas no glucídicas como el piruvato o los aminoácidos.
-
Síntesis de proteína: Vía metabólica que sintetiza proteínas a partir de
aminoácidos.
2. Clasifica las enfermedades que pueden presentarse por alteraciones del
metabolismo de los carbohidratos.
Podemos clasificar estas enfermedades según el carbohidrato afectado, que
pueden varias desde la intolerancia a la lactosa hasta enfermedades más
complejas como la deficiencia de glucosa 6 fosfato isomerasa.
También se pueden clasificar por el sistema afectado, como por ejemplo los
distintos tipos de fallos en el proceso de la glucólisis. (Plaza-Díaz et al.,2013).
Actividad N°4: Responda las siguientes preguntas.
1. Realice un esquema representando la absorción de la fructosa presente en la
dieta, y su metabolismo a nivel celular
2. El diagnóstico clínico indica la posibilidad de dos trastornos la fructosuria esencial
o la intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF). Para ambos casos describe las vías
metabólicas que se ven alteradas (mencionando enzimas, sustratos y productos)
y decide según el reporte médico que trastorno sufre el niño.
-
Fructosuria: Es la deficiencia de la enzima fructoquinasa, la cual desacelera
la conversión de fructosa a fructosa 6 fosfato, catalizada por la enzima
hexoquinasa. No se produce ningún síntoma, se puede detectar buscando
sustancias reductoras en la orina. Se han encontrado dos mutaciones que
alteran la enzima fructoquinasa (López, et al., 2023, G40R y A43T.
-
Intolerancia hereditaria a la fructosa: Se produce por la ausencia de la
enzima aldolasa B. Este defecto enzimático impide la utilización para la
producción de dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído a partir de
fructosa 1 fosfato, como se indica Boutedja et. al. (2010) cuando este
metabolito se acumula en los tejidos va a captar las reservas de ATP y
fosfato, a falta de este compuesto se inhibirá el proceso de glucogénesis,
dando como resultado una hipoglucemia, también se señala en la guia
inborn metabolic diseases que junto a estos estos síntomas la falta de ATP
impedirá la síntesis de proteínas generando una disfunción renal como
también hepática (Bouteldja, et al., 2010).
En nuestro caso el paciente sufre de intolerancia hereditaria a la fructosa, ya que en su
orina se detectó el isómero a la fructosa y el cuadro clínico es compatible con dicha
enfermedad, pero para tener un diagnóstico más claro y según la guía clínica
publicada por el NIH (2015, actualizada 2021) se recomienda realizar dos tipos de
examen:
-
Un examen que mida la actividad enzimática en el hígado.
-
Un examen genético que identifique la presencia de alguna mutación
en el gen encargado de la expresión de la enzima. Buscar parte
especifica
Cada vez se realiza menos el primer examen y se prefieren las pruebas genéticas
debido a su mayor especificidad (Gaughan, et al., 2015).
3. Dentro de la información que él médico les da a los padres del niño, les
recomienda que al consumir frutas estas sean enteras y que por ningún motivo
sean jugos naturales de fruta. ¿Por qué el médico realizó está recomendación, si
en ambas presentaciones se encuentra la fructosa presente?
El médico realizó esta recomendación debido a que la fruta en su forma entera
posee fibras que rodean a la fructosa, por lo que la absorción de dicho
monosacárido es más lenta, lo que evita la acumulación rápida de fructosa 1fosfato, la cual es la molécula que al acumularse produce los síntomas de esta
enfermedad. En el caso de los jugos naturales las fibras que rodean la fructosa no
están presentes por el proceso de triturado o exprimido. (Riveros et al.,2014)
4. Los padres del niño al escuchar las recomendaciones del médico deciden
endulzar los alimentos del niño con sucralosa, un endulzante de uso común
ampliamente utilizado en la industria alimentaria. Ante esta medida la madre del
niño se da cuenta que su hijo debería consumir sucralosa por el resto de su vida
y ella no está del todo convencida de esto. ¿Debe o no preocuparse la madre
por el consumo de sucralosa de su hijo?
La sucralosa es un endulzante artificial que se obtiene a partir de la sacarosa, la cual es
una azúcar formada por glucosa y fructosa. Para producir la sucralosa se sustituyen tres
grupos hidroxilos por tres átomos de cloro, lo que produce que este endulzante no
pueda ser absorbido por el cuerpo.
La sucralosa va a producir tres metabolitos; sucralosa monocloro, sucralosa dicloro y
sucralosa tricloro, cada uno relacionado con distintos efectos secundarios.
Este endulzante ha estado relacionado con el aumento de la expresión P-glicoproteína
y el citocromo P450 y la reducción de la flora intestinal (Schiffman et al., 2013), a esto se
le suma la reciente recomendación de la OMS de no consumir edulcorantes no calóricos
por lo que la madre sí debería estar preocupada por el consumo de sucralosa y lo ideal
sería evitar el consumo de este endulzante, como también el consumo de cualquier
endulzante sintético.
5. Una vez dada el alta médica, los padres entienden que deben controlar muy
bien la alimentación de su hijo para que no ocurran incidentes de este tipo, ya
más relajados el padre comenta “yo escuche que el consumo excesivo de jarabe
de maíz rico en fructosa puede generar problemas al hígado y obesidad, entre
otras cosas más, al menos nuestro hijo no tendrá esos problemas por la fructosa”.
Con relación al comentario del padre, explique ¿Qué efectos tiene el consumo
de jarabe de maíz rico en fructosa sobre el metabolismo hepático y la aparición
de la obesidad?
El consumo de jarabe de maíz rico en fructosa causa efectos como la obesidad,
problemas cardíacos, hígado graso, entre otros. Todos estos efectos causados son
producto de que el jarabe de maíz es mucho más dulce lo que provoca un mayor
consumo de calorías y se puede absorber más rápido que la glucosa provocando
un aumento de insulina y almacenamiento de grasa (Carvallo, et al., 2019). En
este caso el paciente no solo enfrentará los daños que provoca dicho jarabe en
una persona normal, sino que como el jarabe contiene una alta proporción de
fructosa este también activará las rutas metabólicas que conllevan a la
acumulación de fructosa 1 fosfato a nivel hepático para el paciente (Izquierdo et
al., 2016)
El consumo del jarabe de alta fructosa va a provocar un aumento en la actividad
del metabolismo hepático, el cual se lleva a cabo en el hígado donde la fructosa
se transforma a gliceraldehido 3 fosfato y desde ese compuesto puede tomar tres
distintas vías:
1. Glucolisis.
2. Gluconeogénesis.
3. Síntesis de ácidos grasos.
Por otro lado la obesidad se produce debido a una excesiva cantidad de
azúcares como fructosa y glucosa, generando una vía alterna, la cual se divide
en dos partes:
1. Síntesis de triosas: dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído 3 fosfato.
2. Transforma estas triosas en piruvato o glucógeno para luego entrar al ciclo
tricarboxílico, al ocurrir esto se convierte en citrato y se dirige hacia la síntesis de
los ácidos grasos (palmitato)
Esquema que explica las dos posibles vías del jarabe de maíz.
Conclusión
Al analizar el proceso de fructólisis que tiene como producto final gliceraldehído 3
fosfato que va a derivar en distintas rutas tales como la glucólisis, gluconeogénesis y
síntesis de ácidos grasos, lo que indica su importancia a nivel sistémico.
Cuando los genes promotores que codifican las enzimas participantes en estas vía
presentan mutaciones, ya sea de forma hereditaria o espontánea, la actividad
catalizadora se verá fuertemente afectada pudiendo ser ser deficiente o directamente
nula y a pesar de las pocas enzimas que participan en esta ruta si fallan en su función
pueden llevar a serias consecuencias en el paciente que la presenta llegando a afectar
otras rutas metabólicas, ya sea porque participan en ellas o porque los metabolitos que
no pueden ser procesados acumulan compuestos necesarios para su funcionamiento.
El caso del paciente de nuestro reporte se centra en identificar de su enfermedad del
tipo hereditaria, haciendo que debido a que presenta una alteración en la enzima
Aldolasa B provocando que este no pueda metabolizar la fructosa, por lo que el menor
al incorporar a su dieta una alimentación complementaria donde se le introdujeron
jugos de frutas presentó síntomas, tales como convulsiones, sudoración , letargia y
vómito afectandolo considerablemente, después de que indentificaran la enfermedad
que padece fue necesario que se hicieran cambios en la vida y alimentación del menor
porque si no se trata al paciente puede presentar síntomas a largo plazo este como lo
es restricciones en el crecimiento o una insuficiencia hepática.
El tratamiento de la enfermedad que presenta el paciente, es cambiar su dieta
eliminando toda fuente de fructosa, sacarosa y sorbitol, junto a suplementar con
vitaminas debido al déficit que va provocar esta dieta como por ejemplo la vitamina C,
si el tratamiento se lleva a cabo correctamente se obtiene una respuesta exitosa,
haciendo que el paciente pueda llegar a tener una vida normal.
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