FISIOLOGÍA DE LA INSULINA Hormona que regula la glicemia sanguínea Hormona anabólica principal; átomos de carbono a moléculas comlejas, síntesis, control de calidad, secreción y acción están estrictamente regulados en diferentes órganos. Descubrió en Toronto en 1921, por Fredrick Banting y Charles Best Premio Nobel en 1923. Páncreas endócrino– Islotes de Langerhans – Células Beta – proinsulina – insulina – transporte de glucosa (musculo, grasa y cel. hepática) – energía *Incretinas 1. 2. Pérez F. Epidemiología y Fisiopatología de la Diabetes Mellitus Tipo 2. [Internet] Rev. Med. Clin. Condes 2009 20 (5); [Consultado 26/07/2023]; disponible en: https://www.elsevier.es/esrevista-revista-medica-clinica-las-condes-202-pdf-X0716864009322743 Galicia U., Asier B. Jebari S, et al. Pathophysiology of Type two Diabetes. [Internet] Int J Mol Sci 21 (17); Consultado 26/07/2023]; Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7503727/#:~:text=Type%202%20Diabetes%20Mellitus%20(T2DM,to%20respond%20appropriately%20to%20insulin. FISIOLOGÍA DE LA INSULINA PATRÓN DE SECRECIÓN DE LA INSULINA 2 FASES Fase cefálica (Aguda) • En primeros min., antes de y durante ingesta de alimentos • Eleva concent. Insulina 5 veces arriba concent. basal Fase de liberación Basal • Mantiene glicemia en un rango constante • *cantidad de insulina liberada al día es de 40 a 50 UI • *Una unidad disminuye en promedio, 45 mg/dl de glucosa en plasma. 1. 2. Pérez F. Epidemiología y Fisiopatología de la Diabetes Mellitus Tipo 2. [Internet] Rev. Med. Clin. Condes 2009 20 (5); [Consultado 26/07/2023]; disponible en: https://www.elsevier.es/esrevista-revista-medica-clinica-las-condes-202-pdf-X0716864009322743 Galicia U., Asier B. Jebari S, et al. Pathophysiology of Type two Diabetes. [Internet] Int J Mol Sci 21 (17); Consultado 26/07/2023]; Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7503727/#:~:text=Type%202%20Diabetes%20Mellitus%20(T2DM,to%20respond%20appropriately%20to%20insulin. MECANISMO MOLECULAR DE LA SECRECIÓN DE INSULINA ESTIMULADA POR GLUCOSA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 1. 2. Entrada de glucosa (GLUT 2: Baja afinidad por glucosa*) Degradación de glucosa en la vía glucolítica aeróbica Síntesis de ATP Incremento de la relación ATP/ADP Cierre canales K depen. De ATP – despol. mem. Plasm. Apertura canales Ca – entrada Ca Auemento de la concentración en el citosol de Ca – exocitosis insulina. Pérez F. Epidemiología y Fisiopatología de la Diabetes Mellitus Tipo 2. [Internet] Rev. Med. Clin. Condes 2009 20 (5); [Consultado 26/07/2023]; disponible en: https://www.elsevier.es/esrevista-revista-medica-clinica-las-condes-202-pdf-X0716864009322743 Galicia U., Asier B. Jebari S, et al. Pathophysiology of Type two Diabetes. [Internet] Int J Mol Sci 21 (17); Consultado 26/07/2023]; Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7503727/#:~:text=Type%202%20Diabetes%20Mellitus%20(T2DM,to%20respond%20appropriately%20to%20insulin. RECEPTOR DE INSULINA Y GLUT 4 • • • • • • • 1. 2. Expresado en tejidos sensibles a insulina (M. esq. M cardiaco, tejido adiposo). En vesículas citoplasmáticas Complejo insulina receptor Activación del transportador de glucosa – GLUT 4 Ingreso de glucosa a la célula No insulina – GLUT 4 se recicla intracelularmente – no capta glucosa – hiperglicemia sanguínea. *Ejercicio también estimula translocación de GLUT 4 Pérez F. Epidemiología y Fisiopatología de la Diabetes Mellitus Tipo 2. [Internet] Rev. Med. Clin. Condes 2009 20 (5); [Consultado 26/07/2023]; disponible en: https://www.elsevier.es/esrevista-revista-medica-clinica-las-condes-202-pdf-X0716864009322743 Galicia U., Asier B. Jebari S, et al. Pathophysiology of Type two Diabetes. [Internet] Int J Mol Sci 21 (17); Consultado 26/07/2023]; Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7503727/#:~:text=Type%202%20Diabetes%20Mellitus%20(T2DM,to%20respond%20appropriately%20to%20insulin. ACCIONES DE LA INSULINA EN DIFERENTES ÁREAS DEL CUERPO FISOPATOLOGÍA DM2 2 MECANISMOS FUNDAMENTALES: • RI periférica a la insulina: Células diana de la insulina no responden de forma adecuada a ella • Declinación en el funcionamiento de C. Beta pancreáticas 1. 2. Pérez F. Epidemiología y Fisiopatología de la Diabetes Mellitus Tipo 2. [Internet] Rev. Med. Clin. Condes 2009 20 (5); [Consultado 26/07/2023]; disponible en: https://www.elsevier.es/esrevista-revista-medica-clinica-las-condes-202-pdf-X0716864009322743 Galicia U., Asier B. Jebari S, et al. Pathophysiology of Type two Diabetes. [Internet] Int J Mol Sci 21 (17); Consultado 26/07/2023]; Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7503727/#:~:text=Type%202%20Diabetes%20Mellitus%20(T2DM,to%20respond%20appropriately%20to%20insulin. MECANISMOS ASOCIADOS A LA IR ALTERACIONES A DISTINTOS NIVELES Eventos pre-receptor: anticuerpos anti-receptor, anticuerpos anti-insulina A nivel del R. de insulina (GLUT 4): mutaciones o modificaciones postraduccionales A nivel de post-receptor: alteraciones en señalización intracelular, complejos enzimáticos y glucotransportadores Obesidad – estrés de retículo y disfunción mitocondrial. • Tejido adiposo : – Respuesta inflamatoria exacerbada y sostenida (p.ej. macrófagos, leucocitos ) – Liberación de TNF-alfa y IL-6: contribuyen a la RI – Lipotoxicidad 1. 2. Pérez F. Epidemiología y Fisiopatología de la Diabetes Mellitus Tipo 2. [Internet] Rev. Med. Clin. Condes 2009 20 (5); [Consultado 26/07/2023]; disponible en: https://www.elsevier.es/esrevista-revista-medica-clinica-las-condes-202-pdf-X0716864009322743 Galicia U., Asier B. Jebari S, et al. Pathophysiology of Type two Diabetes. [Internet] Int J Mol Sci 21 (17); Consultado 26/07/2023]; Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7503727/#:~:text=Type%202%20Diabetes%20Mellitus%20(T2DM,to%20respond%20appropriately%20to%20insulin. MECANISMOS ASOCIADOS A LA DISFUNCIÓN DE LA CÉLULA BETA *Al inicio; mecanismo compensador (hiperinsulinemia)* • Disminución en la masa de células B • Defecto secretorio intrínseco 1. 2. Pérez F. Epidemiología y Fisiopatología de la Diabetes Mellitus Tipo 2. [Internet] Rev. Med. Clin. Condes 2009 20 (5); [Consultado 26/07/2023]; disponible en: https://www.elsevier.es/esrevista-revista-medica-clinica-las-condes-202-pdf-X0716864009322743 Galicia U., Asier B. Jebari S, et al. Pathophysiology of Type two Diabetes. [Internet] Int J Mol Sci 21 (17); Consultado 26/07/2023]; Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7503727/#:~:text=Type%202%20Diabetes%20Mellitus%20(T2DM,to%20respond%20appropriately%20to%20insulin. GLUCOTOXICIDAD Y LIPOTOXICIDAD GLUCOTOXICIDAD: • Ingreso excesivo de glucosa a celulas Beta • Producción de radicales libres de oxígeno – generan efecto de auto oxidación de la glucosa – daño a célula beta/apoptosis • Disfunción mitocondrial • ROS aumentado, inhibe prod. mitocond. de ATP en cel. B = baja secreción de insulina por bajo ATP/ continua = apoptosis. LIPOTOXICIDAD: promueven la apoptosis de Cel. beta 1. 2. Pérez F. Epidemiología y Fisiopatología de la Diabetes Mellitus Tipo 2. [Internet] Rev. Med. Clin. Condes 2009 20 (5); [Consultado 26/07/2023]; disponible en: https://www.elsevier.es/esrevista-revista-medica-clinica-las-condes-202-pdf-X0716864009322743 Galicia U., Asier B. Jebari S, et al. Pathophysiology of Type two Diabetes. [Internet] Int J Mol Sci 21 (17); Consultado 26/07/2023]; Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7503727/#:~:text=Type%202%20Diabetes%20Mellitus%20(T2DM,to%20respond%20appropriately%20to%20insulin. Galicia U., Asier B. Jebari S, et al. Pathophysiology of Type two Diabetes. [Internet] Int J Mol Sci 21 (17); Consultado 26/07/2023]; Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7503727/#:~:text=Type%202%20Diabetes%20Mellitus%20(T2DM,to%20respond%20appropriately%20to%2 0insulin.
