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1. LESIÓN , MUERTE Y ADAPTACION CELULAR 2024

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Unidad 1: Fundamentos de Fisiopatología
LESIÓN Y MUERTE CELULAR. ADAPTACIÓN A LA LESIÓN
1- ADAPTACIONES CELULARES
La célula normal queda limitada a un espectro de función y estructura más bien restringido por su estado de
metabolismo, diferenciación y especialización, los condicionantes impuestos por sus células vecinas, y la
mayor o menor disponibilidad de sustratos metabólicos. No obstante, es capaz de satisfacer las demandas
fisiológicas manteniendo un estado de equilibrio, llamado homeostasia. Las adaptaciones son respuestas
funcionales y estructurales reversibles a los cambios en los estados fisiológicos (por ej. embarazo) y a ciertos
estímulos patológicos, frente a los cuales se desarrollan estados nuevos, aunque de equilibrio alterado, en los
que la célula consigue sobrevivir y mantener su función. La respuesta adaptativa puede consistir en aumento
del tamaño de las células (hipertrofia) y de la actividad funcional, incremento de su número (hiperplasia),
disminución de su tamaño y su actividad metabólica (atrofia), o cambio en el fenotipo de dichas células
(metaplasia). Es posible que, cuando la agresión sea eliminada, la célula recupere su estado original sin sufrir
consecuencias perjudiciales.
Las células son unidades adaptables y están constantemente expuestas a cambios de su entorno. Las células
están sujetas a cambios constantes como resultado de procesos fisiológicos normales y de cambios
ambientales externos, incluidos los efectos del tratamiento médico. Por ejemplo, los niveles de hormonas
circulantes en un individuo pueden aumentar o disminuir, el patrón de ingesta alimenticia puede cambiar, o
puede verse sometido a un tratamiento farmacológico, a temperaturas extremas o a radiaciones. Existen
mecanismos homeostáticos que permiten a las células afrontar con éxito esos problemas. Las células se
adaptan a cambios tolerables de su entorno modificando su metabolismo o su patrón de crecimiento. Las
adaptaciones son cambios reversibles en tamaño, número, fenotipo, actividad metabólica o funciones de las
células, en respuesta a cambios registrados en su entorno.
Muchas de estas modificaciones son adaptaciones metabólicas fisiológicas y representan una regulación fina
de la función metabólica a nivel bioquímico, no reflejándose en cambios morfológicos. Por ejemplo:
•
Durante períodos de ayuno, se movilizan ácidos grasos desde el tejido adiposo para que tejidos (p. ej.,
el muscular) puedan obtener energía de ellos.
•
Durante períodos de falta de calcio de la dieta, para mantener su concentración en los fluidos
corporales se moviliza calcio desde sales presentes en la matriz ósea bajo influencia de la parathormona, cuya
acción termina activando a los osteoclastos.
Tras la administración de ciertos fármacos se induce la formación de enzimas microsomales en las células
hepáticas que facilitan el metabolismo de la sustancia en cuestión.
Otras modificaciones a cambios ambientales son adaptaciones estructurales fisiológicas. Son debidas a un
cambio en el patrón normal de crecimiento y van acompañados de un cambio estructural. Por ejemplo:
•
Aumento de la actividad celular (aumento del tamaño o del número de células) a causa de un aumento
de las demandas funcionales sobre el tejido, o por estímulo hormonal.
•
Disminución de la actividad celular (reducción del tamaño o del número de células) por reducción del
estímulo hormonal de un tejido o por disminución de las demandas funcionales.
•
Alteración de la morfología celular (cambio en la diferenciación celular) que se produce cuando los
cambios en el ambiente que rodea a la célula provocan en ésta una alteración de su estructura.
Adaptaciones celulares
Atrofia
Hipertrofia
Involución
Hiperplasia
Metaplasia
Cambio en el tamaño de las células
Reducción del tamaño de las células
Aumento del tamaño de las células
Cambio en el número de células
Disminución del número de células
Aumento del número de células
Cambio de la diferenciación celular
Cambio estable a otro tipo celular
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Unidad 1: Fundamentos de Fisiopatología
HIPERPLASIA E HIPERTROFIA
El aumento de la demanda funcional sobre un tejido puede compensarse mediante el aumento del número
de células (hiperplasia) o del tamaño celular (hipertrofia)
Ciertos órganos o tejidos pueden adaptarse aumentando la masa de células funcionales:
•
La hiperplasia es el aumento del número de células de un tejido a través del incremento de la división
celular. Para ello se requiere de influencias hormonales. Este tipo de cambios sólo puede darse en tejidos
cuyas células tienen capacidad de división celular, por lo que la hiperplasia no se da en músculo (esquelético
o cardíaco) ni en células nerviosas. La hiperplasia es el resultado de una proliferación de células maduras
inducida por factores de crecimiento y, en ciertos casos, debida al aumento del desarrollo de nuevas células a
partir de células madre tisulares.
•
La hipertrofia es un aumento del tamaño de las células existentes en un tejido, acompañado de un
aumento de su capacidad funcional. El crecimiento celular se logra mediante una mayor síntesis de
componentes estructurales, asociado a un aumento del metabolismo celular y a la elevación de los niveles de
ARN y proteínas, y de la actividad aumentada de orgánulos necesarios para la síntesis proteica. La hipertrofia
como respuesta a una mayor demanda se observa especialmente en tejidos formados por células incapaces
de dividirse (músculo cardíaco y esquelético).
La hipertrofia y la hiperplasia pueden ocurrir de forma independiente o simultánea para compensar una mayor
demanda. Habitualmente se asocian a aumento de tamaño y del peso del órgano o tejido implicado.
La hipertrofia puede ser fisiológica o patológica. La primera es causada por el aumento de la demanda
funcional o estimulación por parte de hormonas y factores de crecimiento. El músculo esquelético de los
fisicoculturistas aumenta de volumen por aumento del tamaño de las fibras musculares individuales en
respuesta al aumento de la demanda. En el corazón, el estímulo de la hipertrofia suele ser la sobrecarga
hemodinámica crónica, debida a hipertensión o a válvulas defectuosas. En ambos tejidos las células
musculares sintetizan más proteínas y aumentan el número de microfilamentos. Ello incrementa la fuerza que
cada miocito genera, por lo que son mayores la fuerza y la capacidad de trabajo del músculo en su conjunto.
El estímulo más habitual para la hipertrofia muscular es el aumento de la carga de trabajo.
El gran crecimiento uterino durante el embarazo es un buen ejemplo fisiológico del aumento de tamaño de
un órgano inducido por hormonas, consecuencia, principalmente, de la hipertrofia de las fibras musculares.
Bajo estímulo hormonal, también las células del epitelio mamario aumentan en tamaño (hipertrofia) y número
(hiperplasia).
Algunos ejemplos de estímulos patológicos que inducen aumento de la masa celular de un tejido son:
•
Si el calcio sérico está anormalmente bajo, las glándulas paratiroides aumentan el número de células
productoras de parathormona (hiperplasia).
•
Si el flujo sanguíneo a través de la válvula aórtica está muy reducido (por un estrechamiento
denominado estenosis), la musculatura del ventrículo izquierdo responde con un aumento del tamaño de las
células del miocardio (hipertrofia) para vencer esa resistencia al flujo y asegurar una presión arterial adecuada.
•
La obstrucción permanente del colon (ej. por un tumor) provoca un aumento del tamaño (hipertrofia)
de las células musculares lisas de la pared intestinal por encima de la obstrucción.
•
Si un riñón es extirpado o deja de funcionar, aumenta el tamaño y el peso del riñón sano para
compensar la pérdida. El proceso origina un crecimiento de estructuras renales como los glomérulos
(hiperplasia compensadora).
•
Ciertos tumores ováricos producen estrógenos que estimulan una proliferación anormal del
endometrio (hiperplasia) que aumenta de tamaño.
Un rasgo típico de la hiperplasia es que el patrón de crecimiento alterado termina cuando el estímulo
ambiental causante cesa y el tejido vuelve a la normalidad. Por ejemplo, en casos de hiperplasia endometrial,
la eliminación de la causa de los niveles elevados de estrógeno hace que el endometrio regrese a lo normal.
Esta característica distingue a la hiperplasia de la neoplasia, en la cual existe un crecimiento celular excesivo
que no regresa al eliminar el estímulo ambiental causal.
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Unidad 1: Fundamentos de Fisiopatología
Hipertrofia cardíaca: la mayor parte del conocimiento sobre los mecanismos de la hipertrofia se ha adquirido
en estudios del corazón. El gran interés en conocer la base molecular de la hipertrofia radica en que, a partir
de cierto punto, la hipertrofia cardíaca se convierte en un proceso inadaptado que puede culminar en
insuficiencia cardíaca, arritmias y muerte súbita. Existen acciones integradas de sensores mecánicos (que
detectan aumento de la carga de trabajo) que estimulan la producción de factores de crecimiento y agonistas.
Estas señales originadas en la membrana celular activan cascadas de señalización que culminan en la
activación de factores de transcripción que actúan en forma coordinada para aumentar la síntesis de las
proteínas musculares responsables de la hipertrofia. La hipertrofia cardiaca se asocia a aumento de la
expresión del gen del factor natriurético auricular, que causa secreción renal de sodio, disminución de la
volemia y de la presión arterial y, en consecuencia, reduce la carga hemodinámica. Cualquiera que sea la causa
y el mecanismo exacto de hipertrofia cardíaca, en última instancia esta alcanza un límite más allá del cual el
aumento de tamaño de la masa muscular ya no se consigue adaptar al aumento de la carga. En esta fase se
registran diversos cambios regresivos en las fibras miocárdicas, produciéndose en casos extremos la muerte
de miocitos. El resultado final de los cambios es el desarrollo de insuficiencia cardiaca, en una secuencia de
episodios que ilustra el modo en que una adaptación a la agresión evoluciona y se convierte en lesión celular
funcionalmente significativa, si el nivel de agresión no se reduce.
La hiperplasia fisiológica debida a la acción de hormonas o factores de crecimiento se registra en diversas
circunstancias: cuando existe necesidad de aumentar la capacidad funcional de órganos sensibles a hormonas,
o bien cuando hay necesidad de un aumento compensatorio tras una lesión o una resección. Un buen ejemplo
de hiperplasia hormonal es la proliferación de epitelio glandular de la mama femenina en la pubertad y
durante el embarazo, habitualmente acompañada de hipertrofia de las células de ese epitelio. El ejemplo
clásico de hiperplasia compensadora se asocia al estudio de la regeneración hepática. En personas que donan
un lóbulo del hígado para trasplante, las células restantes proliferan, de manera que el órgano pronto crece
hasta recuperar su tamaño original. La medula ósea experimenta una rápida hiperplasia en respuesta a la
carencia de células sanguíneas diferenciadas terminales.
La hiperplasia patológica es causada por acciones excesivas o inapropiadas de hormonas o factores de
crecimiento que actúan sobre células diana. La hiperplasia endometrial es un ejemplo de hiperplasia anómala
inducida por un desequilibrio hormonal con la consiguiente hiperplasia de las glándulas endometriales. La
hiperplasia prostática benigna es otro ejemplo habitual de hiperplasia patológica inducida en respuesta a
andrógenos. Aunque estas formas de hiperplasia patológica son anómalas, el proceso se mantiene bajo
control y la hiperplasia remite cuando la estimulación hormonal cesa.
ATROFIA E INVOLUCIÓN
La disminución de la demanda funcional provoca una reducción del tamaño o del número de las células
En situaciones en las que existe una disminución de las demandas de trabajo o condiciones ambientales
adversas, la mayoría de las células tiene la capacidad de disminuir de tamaño y pasar a un nivel de función
más reducida y eficiente compatible con la supervivencia.
Cuando la masa de células funcionales de un tejido disminuye, se dice que el tejido ha sufrido una atrofia.
Existen dos mecanismos de reducción de las células en un tejido:
- La disminución del tamaño y del volumen de las células individuales. Esto puede estar asociado a una
reducción del metabolismo y a una síntesis disminuida de proteínas estructurales. En ciertas células la
reducción física del tamaño se logra mediante un estimulado catabolismo de las proteínas estructurales por
autofagia en el sistema lisosómico.
-La muerte de las células propias de un tejido u órgano, con reducción del número de células funcionales. En
este caso se activan genes específicos que desencadenan la disolución celular. Este tipo de muerte celular se
denomina apoptosis. Un órgano que sufre una atrofia debido a que sus células han disminuido su número por
haber muerto por apoptosis sufre involución.
En muchos tejidos que han sufrido atrofia celular se acumula un pigmento pardo llamado lipofuscina dentro
de las células encogidas. Este pigmento, compuesto por material lipídico degenerado en lisosomas, se produce
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tras la destrucción de membranas y orgánulos celulares por autofagia. La lipofuscina se acumula por ejemplo
en las fibras miocárdicas atrofiadas en los ancianos.
En general la atrofia se asocia con disminución del tamaño y el peso del órgano o tejido afectado. En algunos
casos sin embargo la masa celular perdida es reemplazada por tejido adiposo o fibroso, con lo cual puede
mantenerse el tamaño del órgano.
La disminución de la masa celular puede ser fisiológica
Muchos procesos fisiológicos requieren que se desactive la respuesta tisular. Esto se observa especialmente
cuando disminuye el estímulo endocrino que mantiene la masa de células en un tejido blanco. Por ejemplo, la
glándula tiroides vuelve a su tamaño normal tras la hiperplasia inducida por la pubertad o el embarazo. En los
ancianos, una combinación de factores, como menor actividad física y disminución de secreciones endocrinas,
conduce a una disminución del tamaño (atrofia) de muchos órganos y tejidos. Ejemplos de atrofia e involución
fisiológica:
•
El timo involuciona durante la adolescencia.
•
El miometrio involuciona post partum.
•
Al disminuir la actividad física con la edad, las fibras musculares disminuyen de tamaño.
•
En los ancianos, las células secretoras de parathormona disminuyen en la paratiroides, y son
reemplazadas por adipocitos.
•
El testículo se atrofia con la edad por disminución del estímulo gonadotrófico.
La masa celular disminuye en algunos estados patológicos
• Muchos procesos patológicos provocan una disminución de la demanda funcional, de la estimulación
hormonal o nerviosa, de la nutrición, etc., de los tejidos. Como respuesta adaptativa se produce una
atrofia o involución.
• Las fibras musculares esqueléticas de la pierna sufren atrofia si ésta se inmoviliza, por ejemplo, cuando
se coloca un yeso para el tratamiento de una fractura (atrofia por desuso).
• La disminución gradual del riego sanguíneo a un tejido provoca la pérdida de células funcionales por
involución, así como por atrofia celular (atrofia isquémica).
• Una lesión de los axones que inervan a un músculo produce atrofia de las fibras musculares
dependientes de esa inervación (atrofia por denervación).
• Tras la ablación quirúrgica de la hipófisis, disminuye el número y tamaño de las células de la corteza
suprarrenal, por la deficiencia de ACTH.
• Tras un traumatismo de la medula espinal, se atrofian las fibras musculares inervadas por las raíces
nerviosas afectadas.
Mecanismos de la atrofia: la atrofia es consecuencia de la disminución de la síntesis de proteínas y del
aumento de su degradación en las células. La síntesis proteínica se reduce al hacerlo la actividad metabólica.
La degradación de las proteínas celulares se produce, sobre todo, mediante la vía de ubicuitina-proteosoma.
Nota: ciertos trastornos del desarrollo embrionario ocasionan la formación de órganos anormalmente
pequeños o la falta completa de desarrollo de algunos órganos o tejidos. El crecimiento incompleto o parcial
de un órgano se denomina hipoplasia. La falta total de crecimiento de un órgano durante el desarrollo se
denomina agenesia. (No confundir con la atrofia y la involución, en que el tejido o el órgano afectado estaban
desarrollado previamente en forma normal).
Atrofia celular y autofagia
En la atrofia celular se destruyen (y consumen) proteínas y orgánulos estructurales propios de la célula, lo que
resulta en disminución de su tamaño, así como de su capacidad funcional. La atrofia es una respuesta
adaptativa porque permite a la célula sobrevivir en condiciones adversas al reducir sus necesidades
metabólicas al mínimo. Mediante la autofagia la célula puede echar mano de sus propios recursos,
consumiendo componentes que en un momento de crisis no son esenciales para la supervivencia, como lípidos
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provenientes de membranas de orgánulos, proteínas y ARNs. Los orgánulos innecesarios son envueltos en una
membrana derivada del RE y se forma un cuerpo autofágico, que se funde con las vesículas que contienen las
hidrolasas ácidas lisosomales, que van a hidrolizar los componentes de los orgánulos. Las células que están
sufriendo atrofia activa contienen numerosos cuerpos autofágicos. Estos cuerpos, al final del proceso, pueden
formar cuerpos residuales, que contienen el material que no pudo ser digerido, como p. ej. el material rico en
lípidos denominado lipofuscina.
METAPLASIA
Los tejidos pueden adaptarse a estímulos ambientales mediante un cambio de la diferenciación celular que
se conoce como metaplasia
Ciertos estímulos ambientales de larga duración hacen el ambiente inadecuado para algunos tipos celulares
especializados. Como respuesta adaptativa, las células modifican su patrón de crecimiento y diferenciación.
Se diferencian hacia un nuevo tipo de célula, madura y estable, que está mejor adaptada para resistir el estrés
ambiental. Este proceso se denomina metaplasia. Ejemplos:
• En los bronquios, bajo la influencia de la irritación crónica por el humo del tabaco, el epitelio
respiratorio normal del árbol bronquial (cilíndrico, ciliado y secretor de moco) es sustituido por un
epitelio escamoso (metaplasia escamosa).
• En la vejiga urinaria, el epitelio normal puede transformarse en un epitelio escamoso como respuesta
a una irritación crónica por cálculos o infecciones.
• En el cuello uterino, el epitelio cilíndrico normal de la porción inferior puede transformarse en
escamoso por su exposición crónica a un ambiente vaginal ácido.
• El epitelio escamoso del esófago puede transformarse en epitelio cilíndrico (de tipo estomacal) como
respuesta a su exposición al ácido clorhídrico en casos de reflujo gástrico crónico (Esófago de Barrett).
• Los epitelios de las glándulas, normalmente cilíndricos, pueden transformarse en escamosos como
consecuencia del déficit de vitamina A.
La metaplasia es más frecuente en los tejidos epiteliales, pero también puede darse en otros. Por ejemplo, las
zonas de tejido fibroso expuestas a traumatismos crónicos pueden formar hueso (metaplasia ósea).
Mecanismo de la metaplasia: la metaplasia no se debe a un cambio en el fenotipo de un tipo celular ya
diferenciado, sino que es consecuencia de una reprogramación de células madre que se sabe que existen en
los tejidos normales, o de células mesenquimatosas no diferenciadas presentes en el tejido conjuntivo.
DISPLASIA
La displasia se caracteriza por el crecimiento desorganizado de un tejido específico que determina la
formación de células de tamaño, forma y organización variables
Los grados menores de displasia se asocian con irritación y/o inflamación crónica. Aunque la displasia es
anormal, constituye un mecanismo adaptativo en la medida que potencialmente puede revertirse después de
la desaparición del estímulo irritante. La displasia se considera una transformación precursora de cáncer. En
muchas oportunidades las células displásicas recuperan la estructura y la función previas.
IMPORTANTE: Las respuestas adaptativas ante los estímulos patológicos se dan sólo con cambios
ambientales tolerables. Las respuestas adaptativas de hiperplasia, hipertrofia, atrofia, involución y metaplasia
sólo se dan si el estímulo lesivo es tolerable para las células afectas. El fracaso de la adaptación conduce a la
lesión celular, y, si el estímulo es intenso o prolongado, puede llevar a la muerte celular. La adaptación, la lesión
reversible y la muerte celular pueden ser etapas de un deterioro progresivo que sucede a diversos tipos de
agresiones.
La incapacidad para adaptarse con éxito a un cambio ambiental hace fracasar la función celular y provoca una
lesión subletal o letal (muerte celular). Ello puede pasar si la célula es especialmente susceptible a ese estímulo
lesivo o si éste es tan intenso que supera las respuestas celulares tanto de estrés como adaptativas. Algunas
células, como las neuronas cerebrales, son muy sensibles a los cambios de su entorno y mueren rápidamente
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ante situaciones distintas de la fisiológica. Otras, como los fibroblastos, son extremadamente resistentes a las
lesiones y pueden sobrevivir a cambios metabólicos intensos (como por ejemplo la privación completa de
oxígeno) durante períodos prolongados sin sufrir daño.
LA RESPUESTA DE ESTRÉS CELULAR A LA LESION
Algunos cambios ambientales quedan fuera del ámbito tolerable de la normalidad. A menudo esos cambios
son debidos a una enfermedad, y por ello se denominan estímulos patológicos. Cabe aclarar que el límite
entre lo fisiológico y lo patológico no es rígido, sino que es todo un continuo. Por ejemplo, la exposición a
radiaciones UV al tomar sol producen respuestas en la piel que van desde la producción aumentada de
melanina (fisiológica) hasta graves quemaduras seguidas de formación de ampollas y el desprendimiento de
la piel (patológica). Las principales causas que pueden modificar el ambiente celular y producir enfermedad
son:
Tipo
Genética
Nutricionales
Inmunitarias
Endocrinas
Agentes físicos
Agentes químicos
Infecciosas
Anoxia
Ejemplos
Defectos en los genes, defectos en los cromosomas
Deficiencia o exceso de sustancias de la dieta (por ej., hierro, vitaminas)
Lesiones producidas por el propio sistema inmunitario (p. ej., autoinmunidad)
Defecto o exceso de una actividad hormonal
Traumatismos mecánicos, lesiones térmicas (frío/calor), irradiación
Intoxicación con muchos agentes (p. ej., metales pesados, solventes, fármacos)
Infección por virus, bacterias, parásitos, hongos y otros organismos
Habitualmente debida a alteraciones de la circulación o de la respiración
Las células lesionadas producen proteínas que las protegen del daño recibido
En respuesta a algunos estímulos patológicos, las células presentan una serie de cambios metabólicos
conocidos como respuesta al estrés celular, que es un mecanismo importante que permite a las células
sobrevivir a pesar de las agresiones ambientales. Las células agredidas desactivan los genes que codifican
proteínas habituales y activan otros que codifican proteínas con funciones de organización y protección celular
(genes del estrés celular). Muchas de las proteínas de estrés celular fueron inicialmente descubiertas al
estudiar la respuesta al shock térmico experimental, y por ello uno de los grupos principales es el de las
proteínas del shock térmico (PST). Es por ello que “proteína del shock térmico” y “proteína del estrés celular”
son prácticamente sinónimos.
Las proteínas del estrés celular son imprescindibles para la viabilidad celular
En las células normales, estas proteínas tienen importantes funciones, pero se expresan a bajos niveles. Tras
estímulos lesivos (anoxia, calor, metales pesados, radiación, infección), sus niveles aumentan. El alto grado de
preservación de estas proteínas a lo largo de la evolución sugiere que son indispensables para la supervivencia
celular, además de que su producción aumenta con el estrés celular.
Las proteínas de estrés celular son citoprotectoras
Los miembros de la familia de proteínas del estrés celular se clasifican según su tamaño. Las PST pequeñas se
asocian transitoriamente a proteínas normales para protegerlas de la lesión. La ubicuitina es una proteína
abundante en las células normales y ayuda a eliminar proteínas viejas o dañadas, actuando como cofactor de
la proteólisis. Una vez marcadas por la ubicuitina (unión covalente), las proteínas son reconocidas y
degradadas por proteasas específicas, tras lo cual la ubicuitina vuelve al pool de ubicuitina libre celular.
En algunas células sometidas a estrés crónico, grupos permanentes de elementos celulares anormales y
ubicuitina forman masas visibles dentro del citoplasma conocidas como cuerpos de inclusión. Un ejemplo de
ello se presenta cuando las células hepáticas se ven expuestas crónicamente al alcohol, y forman masas
debidas a cuerpos de inclusión llamados cuerpos de Mallory. Otro ejemplo son los cuerpos de Loewy en las
células nerviosas de los pacientes con enfermedad de Parkinson.
La producción de proteínas del estrés celular tras la exposición a un agente lesivo es una respuesta rápida que
reduce la lesión de la célula y asegura su supervivencia, pero estas proteínas sólo pueden proteger hasta cierto
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límite. Si el estímulo es más intenso o se perpetúa en el tiempo, conduce a la degeneración o a la muerte de
la célula.
2-LESIÓN Y MUERTE CELULAR
La lesión celular se produce cuando las células son sometidas a algún tipo de agresión o estrés de tal magnitud
que no son capaces de adaptarse, o cuando son expuestas a agentes específicamente lesivos o padecen
anomalías intrínsecas. La lesión puede evolucionar a lo largo de una fase reversible para culminar en la muerte
celular.
Lesión subletal (reversible)
Si la lesión es tolerable y el estímulo desaparece, la célula puede recuperarse tras un estímulo lesivo. Las
proteínas y los orgánulos dañados son eliminados por una respuesta de estrés celular y por autofagia y se
sintetizan nuevos componentes celulares. A esto se denomina lesión subletal, y se acompaña de cambios
estructurales típicos reconocibles. En las fases iniciales o en las formas leves de lesión, los cambios funcionales
y morfológicos son reversibles cuando el estímulo perjudicial cesa. Los rasgos fundamentales de la lesión
reversible son la fosforilación oxidativa reducida, con la consiguiente disminución de las reservas de energía
en forma de ATP, y el edema celular causado por cambios en las concentraciones de iones y por el aflujo de
agua. El edema celular se produce siempre que las células no son capaces de mantener la homeostasia de
iones y líquidos y es consecuencia de la disfunción de las bombas iónicas dependientes de la energía en la
membrana plasmática. El cambio graso sobreviene en lesiones hipόxicas y en diversas formas de lesión tóxica
o metabólica. Se manifiesta por aparición de vacuolas lipídicas en el citoplasma. Se observa, principalmente,
en células implicadas en el metabolismo de las grasas o dependientes de él, como los hepatocitos y las células
del miocardio. Es esencialmente reversible si se elimina la causa.
El edema, hinchazón o tumefacción celular, es la primera manifestación de casi todas las formas de lesión de
las células. En el examen microscópico es posible observar en el citoplasma pequeñas vacuolas transparentes,
que son segmentos distendidos y desprendidos del RE. Este patrón de lesión no mortal se designa a veces
como cambio hidrópico o degeneración vacuolar. El edema celular es reversible.
Entre los cambios ultraestructurales de la lesión celular reversible se cuentan los siguientes:
1Alteración de la membrana plasmática, con formación de vesículas y atrofia y pérdida de
microvellosidades.
2Cambios mitocondriales, con edema y aparición de pequeñas densidades amorfas.
3Dilatación del RE, con desprendimiento de polisomas.
4Alteraciones nucleares, con desagregación de elementos granulares y fibrilares.
Lesión letal: muerte celular irreversible
Si el estímulo lesivo, aunque inicialmente haya sido subletal es muy intenso y/o persistente en el tiempo, la
lesión se convierte en irreversible y la célula no puede recuperarse y muere. Históricamente, se han
reconocido dos tipos principales de muerte celular, la necrosis y la apoptosis, diferenciadas por su morfología,
sus mecanismos y sus funciones en la fisiología y en la enfermedad.
Si el estímulo letal es arrollador, la célula muere inmediatamente, sin pasar por las fases de la necrosis. Esta
muerte instantánea es lo más habitual ante agentes físicos como el calor intenso o los ácidos potentes, que
coagulan las proteínas celulares.
Las células que mueren “involuntariamente”, sufren una serie de cambios denominada necrosis
La necrosis se considera un proceso patológico y una forma “accidental” y no regulada de muerte celular,
causada por afectación de las membranas celulares y por pérdida de la homeostasia iónica. Cuando el daño
de las membranas es importante, las enzimas lisosόmicas penetran en el citoplasma y digieren la célula, dando
lugar a un conjunto de cambios morfológicos definidos como necrosis. Los contenidos celulares escapan a
través de la membrana plasmática dañada, pasando al espacio extracelular, en el que inducen una reacción
inflamatoria. La necrosis es la forma de muerte celular propia de numerosas lesiones frecuentes, como las
causadas por isquemia, exposición a toxinas, diversas infecciones y traumatismos.
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La lesión letal va seguida de cambios estructurales en las células que reflejan la desintegración de la estructura
celular debida a la activación de las enzimas lisosómicas intracelulares. La disolución de elementos celulares
mediante la actividad de enzimas propias se denomina autόlisis. Muchos de los cambios observados en la
necrosis se deben a la acción de hidrolasas lisosómicas que se liberan cuando se pierde la integridad celular.
Al teñir con hematoxilina-eosina, el citoplasma, al principio, es rosa claro con un tinte violáceo (basofilia) a
causa del ARN celular. Al perderse el ARN falta el tinte violeta y aumenta el rosa (eosinofilia) en el citoplasma.
Al principio, el núcleo celular se hace pequeño, se condensa, y se tiñe intensamente (picnosis). Luego, los
núcleos picnóticos se fragmentan en varias partículas, alteración denominada cariorrexis. Esto es seguido de
la destrucción completa, o cariólisis, del núcleo. El contorno celular comienza a mostrar irregularidades que
reflejan la rotura de la membrana. Luego de la desaparición del núcleo la célula necrótica queda como una
masa de proteína parcialmente desnaturalizada que mantiene la silueta aproximada de la célula normal en el
tejido.
Una vez muertas de este modo (necrosis) las células de un tejido pueden liberar a la sangre proteínas cuya
detección tiene valor diagnóstico (proteínas estructurales o enzimas que antes eran intracelulares). Ejemplos:
Célula lesionada
Enzima elevada en sangre
Hepatocito
Alanino transaminasa (ALT)
Músculo estriado
Creatina quinasa (isoforma MM)
Páncreas exocrino
Amilasa
Músculo cardíaco
Creatina quinasa (isoforma MB); Aspartato transaminasa (AST); Lactato
deshidrogenasa (LDH)
Patrones de necrosis tisular
La necrosis de los tejidos presenta distintos patrones morfológicos, cuyo reconocimiento es importante, ya
que ofrecen indicios sobre la posible causa subyacente. Aunque los términos que describen tales patrones
están en cierta medida anticuados, se utilizan con frecuencia y sus implicancias son empleadas a menudo por
patólogos y profesionales clínicos.
Coagulativa: describe el tejido muerto de aspecto firme y pálido, como si estuviera cocido. Aunque las células
están muertas, muchas siluetas celulares y la estructura celular aún pueden reconocerse. Este tipo de necrosis
se produce en células con pocos lisosomas, con lo que la destrucción no alcanza a ser completa. Su causa más
frecuente es la oclusión del riego arterial a un tejido (ej. riñón). Proteínas liberadas desde las células muertas
pueden pasar a la sangre.
Licuefactiva: describe el tejido muerto que parece semilíquido a consecuencia de su disolución por la acción
de enzimas hidrolíticas. Este tipo de necrosis se observa típicamente en el tejido cerebral en un área que ha
sufrido isquemia por oclusión arterial. La gran cantidad de lisosomas en las neuronas y la relativa escasez de
proteínas estructurales extracelulares (reticulina, colágeno) conducen a una rápida pérdida de la estructura
tisular en el área lesionada y a la licuefacción cuando se liberan las enzimas en cuestión. Otro ejemplo de
necrosis licuefactiva es la que ocurre en tejidos con necrosis producida por infecciones bacterianas. Los
microorganismos atraen fagocitos a la zona, que luchan contra las bacterias, para lo que a veces liberan las
enzimas lisosomales que producen la licuefacción.
Caseosa: describe el tejido muerto blando y blanco que recuerda al queso fresco. Las células forman una masa
proteinácea amorfa blanquecina donde no se puede apreciar la arquitectura original del tejido. Este patrón
de necrosis se asocia invariablemente a la tuberculosis.
Gomosa: describe el tejido muerto firme y gomoso. No se reconoce histológicamente el tejido original. El
patrón gomoso es típico de la necrosis producida por la infección por la espiroqueta de la sífilis.
Hemorrágica: describe tejidos muertos llenos de eritrocitos extravasados. Este patrón se observa cuando la
necrosis se debe a la obstrucción del drenaje venoso de un tejido, o a la lesión de los vasos con la consiguiente
extravasación de sangre al tejido.
Grasa: describe los focos de material amarillento que se observan en el tejido adiposo cuando mueren sus
células. Esta reacción suele producirse como consecuencia de la liberación de poderosas enzimas líticas
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(lipasas) que atacan a los triglicéridos del tejido, como ocurre en el tejido adiposo peri-pancreático en la
pancreatitis aguda. También puede observarse tras traumatismos del tejido adiposo, por ejemplo, en la mama.
Fibrinoide: describe el aspecto de las paredes de los vasos sanguíneos cuando sus células endoteliales se
lesionan, como pasa en la hipertensión o en la vasculitis. Se denomina así porque se deposita fibrina al dañarse
la pared del vaso necrótico.
Gangrena: Necrosis masiva en un área, con el agregado de crecimiento de microorganismos saprófitos. Típica
en el pie diabético o en lesiones intestinales.
A diferencia de lo que sucede en la necrosis, cuando el ADN o las proteínas de la célula resultan dañadas más
allá del nivel de posible reparación, la propia célula se da muerte a sí misma mediante apoptosis, una forma
de muerte celular que se caracteriza por disolución nuclear, fragmentación de la célula sin perdida completa
de la integridad de la membrana y eliminación rápida de los residuos celulares. Dado que el contenido de la
célula no sale de ella, NO HAY REACCION INFLAMATORIA. La apoptosis es un proceso regulado, desarrollado
a través de una serie de vías genéticas. Por ello, se designa en ocasiones como “muerte celular programada”.
Este proceso programado consume energía en forma de ATP y está diseñado específicamente para desactivar
y eliminar células. Esta forma controlada de muerte celular es muy diferente a la forma caótica producida
como resultado directo de un grave e inesperado estímulo lesivo. Durante el desarrollo, muchas células están
ya programadas de antemano para la apoptosis, sobreviviendo sólo aquéllas que son “rescatadas” por algún
factor trófico específico. La apoptosis es activada por dos vías ampliamente descriptas, la vía intrínseca (o
mitocondrial) y la vía extrínseca (a través de receptores de muerte (eg. FAS, TNFr).
Las características fundamentales de este proceso celular de muerte son:
• Al comenzar el proceso se sintetizan las enzimas necesarias para la disolución celular, sin cambio
aparente en la estructura.
• Las células apoptóticas pierden especialización y sus contactos con las células vecinas. Sufren
disminución de tamaño. La cromatina nuclear se condensa. Las endonucleasas fragmentan los
cromosomas en fragmentos de nucleosomas individuales. A diferencia de la necrosis, los orgánulos
celulares como las mitocondrias permanecen durante el proceso.
• Luego la célula se divide en varios fragmentos rodeados de membrana, conocidos como cuerpos
apoptóticos. También se fragmenta el núcleo. Cada cuerpo apoptótico contiene mitocondrias viables
y otros orgánulos. Los fragmentos apoptóticos exponen en su superficie lípidos y otras moléculas que
facilitan su reconocimiento por las células adyacentes, o por las células fagocíticas locales, que los
ingieren mediante fagocitosis para su destrucción. Los fragmentos que no son degradados degeneran
extracelularmente.
• Aunque es un proceso fisiológico asociado a múltiples funciones normales y no se asocia
necesariamente a lesión celular, la muerte celular por apoptosis también puede ocurrir en ciertas
situaciones patológicas. Por ejemplo, la deficiencia de TSH o de ACTH por una lesión hipofisiaria resulta
en desaparición (por falta del estímulo hormonal) de las células tiroideas o suprarrenales.
• El estudio de los tipos de muerte celular que están regulados por genes y vías de transmisión de señales
identificables (ver necroptosis y piroptosis) demuestra que la muerte celular puede ser proceso
controlado. Esto plantea la posibilidad de antagonizar de forma terapéutica algunas vías moleculares
específicas para prevenir la pérdida de células en situaciones patológicas.
Otras vías de Muerte celular menos frecuentes
Necroptosis: En algunos casos, la muerte celular programada muestra rasgos de necrosis y apoptosis de forma
simultánea y se le da el nombre de necroptosis. Esta forma de muerte celular se inicia por la activación de los
receptores de TNF y otros estímulos que aún no se conocen. A diferencia de la vía extrínseca de la apoptosis,
que también es promovida por receptores de TNF, en la necroptosis se activan unas quinasas llamadas
proteínas de interacción con el receptor (RIP), que inician una serie de acontecimientos que causan la
disolución de la célula, igual que sucede en la necrosis. El término necroptosis alude a la existencia de rasgos
comunes a la apoptosis y la necrosis. Se ha comprobado que algunos agentes infecciosos destruyen las células
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Unidad 1: Fundamentos de Fisiopatología
por este mecanismo y se ha planteado que esta vía participa en las lesiones isquémicas y otras situaciones
patológicas, sobre todo en aquellas asociadas a reacciones inflamatorias con producción de la citocina TNF.
Sin embargo, todavía no se comprende bien cuándo y por qué sucede y su importancia en las enfermedades
humanas.
Existen varios tipos de necrosis programada además de la necroptosis, entre ellas podemos nombrar a la piroptosis,
parthanatos, ferroptosis y NETosis. La muerte celular conocida como parthanatos implica la hiperactivación de la poli
(ADPribosa) (PAR) polimerasa 1 (PARP1), una enzima que se conoce por su papel en los mecanismos de reparación del
ADN. La PARilación masiva de las proteínas celulares conduce al agotamiento de NAD + (y consecuentemente de ATP),
resultando en una crisis bioenergética y en una forma de necrosis regulada. El término ferroptosis describe un tipo de
necrosis regulada que se caracteriza por la producción dependiente del hierro de especies reactivas de oxígeno (ROS). La
NETosis (NET es una trampa extracelular de neutrófilos) implicada en la protección contra microbios e infecciones virales.
Esta ocurre en neutrófilos, eosinófilos, mastocitos y macrófagos. En ella se produce la descondensación de la cromatina
y liberación de una red que se compone de ADN, cromatina e histonas, que inmoviliza y ayuda a la eliminación de las
infecciones por parte de las células del sistema inmune. Debido a su importancia creciente en el mecanismo
fisiopatológico de las infecciones, a continuación, describimos más en detalle a la piroptosis.
Piroptosis: Es una forma de muerte celular que se asocia a la activación de un complejo de proteínas citosólicas
que perciben daño o peligro llamadas inflamasoma. El inflamasoma es un complejo multiproteico que
reconoce productos de células muertas y algunos microbios e induce la secreción de la forma activa de la
interleucina I (IL1) . El resultado neto de la activación del inflamasoma es la activación de las caspasas, algunas
de las cuales inducen la producción de citocinas que provocan inflamación, que con frecuencia se manifiesta
como fiebre, mientras que otras activan la apoptosis. Por tanto, coexisten la inflamación y la apoptosis. El
nombre piroptosis deriva de la asociación de fiebre con apoptosis (del griego, pyro = fuego). Se cree que este
es uno de los mecanismos mediante los cuales algunos microbios matan a las células infectadas. Se desconoce
su papel en otras situaciones patológicas.
Más sobre Inflamasoma: Es un complejo de múltiples copias de una proteína sensora (rica en leucina llamada NLRP-3)
una proteína adaptadora (CARD) y la enzima caspasa 1, que pasa de una forma inactiva a otra activa. La composición del
inflamasoma depende del estímulo que activa su formación. Los receptores de tipo NOD (NLR) son receptores citosólicos.
Estos reconocen una amplia variedad de sustancias, incluidos los productos de células necrosadas (p. ej., ácido úrico y
ATP liberado), trastornos iónicos (p. ej., pérdida de K) y algunos productos microbianos. Varios NLR envían señales y
activan al inflamasoma, y la caspasa 1 escinde una forma precursora de la citocina interleucina 1 (IL-1) para generar la
forma activa. La IL-1 es un mediador de la inflamación que recluta leucocitos e induce fiebre. Las mutaciones con ganancia
de función en uno de los NLR dan lugar a los síndromes con fiebre periódica, llamados síndromes autoinflamatorios, que
responden muy bien al tratamiento con antagonistas de la IL-1. La vía NLR-inflamasoma interviene en varios trastornos
crónicos caracterizados por inflamación. Por ejemplo, el reconocimiento de los cristales de urato por una clase de NLR es
la base de la inflamación asociada a la gota (recordar más adelante Tema 16). Estos receptores pueden detectar y
responder a lípidos y cristales de colesterol que se depositan en cantidades excesivamente altas en los tejidos; la
inflamación resultante puede contribuir a la diabetes de tipo 2 asociada a la obesidad y a la ateroesclerosis,
respectivamente.
Además de la apoptosis y las diversas formas de necrosis regulada, a menudo se propone una tercera
modalidad de muerte celular: la muerte celular autofágica. El nombre es un poco engañoso porque la
autofagia es, como mencionamos antes (pág 4-5 de este apunte), un factor crucial en la homeostasis celular y
las respuestas adaptativas, sin embargo, también puede convertirse en un mecanismo de muerte celular.
Mecanismos de la lesión celular
Principios generales de la lesión celular
La respuesta celular a los estímulos lesivos depende de la naturaleza, la duración y la gravedad de la lesión.
Pequeñas dosis de un producto químico tóxico o breves períodos de isquemia pueden dar lugar a lesión
reversible, en tanto que dosis mayores de la toxina o isquemias más prolongadas inducen muerte celular
instantánea o desarrollo más lento de lesiones irreversibles que conducen a la muerte de la célula.
Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, el estado y la adaptabilidad de la célula afectada.
Algunas células son sensibles, mientras que otras resistentes a los agentes lesivos. Tras un paro cardíaco, que
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Unidad 1: Fundamentos de Fisiopatología
provoca hipoxia en todo el organismo, puede verse que no todas las células son igualmente susceptibles. Las
células más sensibles son las neuronas grandes del hipocampo y el cerebelo, que mueren tras solo 2-5 minutos
sin oxígeno. Las más resistentes son los fibroblastos, que sobreviven en las zonas de destrucción celular tras
la lesión y muerte de todas las células parenquimatosas especializadas. La razón por la que unas células son
más sensibles que otras es la diferente capacidad metabólica de cada tipo celular para sobrevivir a la pérdida
de ATP, a la entrada de calcio al citosol, y a los daños inducidos por los radicales libres.
A veces, células aparentemente similares tienen una capacidad metabólica muy diferente, como es el caso de
los hepatocitos de la región periportal en comparación con la centrolobulillar del hígado. Los periportales
poseen menores niveles de enzimas generadoras de radicales libres que los centrolobulillares. Es por ello que
la necrosis hepática inducida ciertas drogas se limita a hepatocitos centrolobulillares, como es el caso del
paracetamol.
En la lesión celular están implicados varios mecanismos bioquímicos que actúan sobre diversos
componentes celulares esenciales. Los componentes celulares dañados con mayor frecuencia por los
estímulos lesivos son las mitocondrias, las membranas celulares, la maquinaria de síntesis y empaquetamiento
de proteínas, y el ADN. Cualquier estímulo lesivo puede desencadenar simultáneamente múltiples
mecanismos interconectados que dañan la célula. Esta es una de las razones por las que es difícil asignar la
lesión celular a una situación particular o a un trastorno bioquímico dominante.
Mecanismos bioquímicos que son activados por diversos estímulos lesivos y que contribuyen al desarrollo
de lesión y necrosis tisular
➢
Disminuciόn del ATP
La reducción de las concentraciones de ATP es una causa fundamental de muerte celular por necrosis. El ATP
es producido en dos formas. La vía principal en las células de mamíferos es la fosforilaciόn oxidativa del
difosfato de adenosina. La segunda es la vía glucolítica, que puede generar ATP en ausencia de oxígeno
utilizando glucosa. El ATP es necesario para prácticamente todos los procesos de síntesis y degradación que
tienen lugar en la célula (transporte de membrana, síntesis de proteínas, lipogenia, reacciones de desacilaciόnreacilaciόn, necesarias para el intercambio de fosfolípidos). La disminución de ATP hasta el 5-10% de los niveles
normales tiene efectos generalizados sobre muchos sistemas celulares esenciales:
•
La actividad de la bomba de sodio dependiente de energía de la membrana plasmática (Na+, K+-ATPasa)
se reduce. El fallo de este sistema de transporte activo hace que el sodio penetre y se acumule en las células,
y que el potasio salga de ellas por difusión. La ganancia neta de soluto va acompañada de una ganancia
isoosmόtica de agua, lo que produce edema celular y dilatación del RE.
•
El metabolismo energético de la célula se ve alterado. Si el aporte de oxígeno a las células se reduce,
como sucede en la isquemia, la fosforilaciόn oxidativa cesa, con la consiguiente disminución del ATP celular.
Tales cambios inducen aumento de la glucόlisis anaeróbica, que produce acumulación de ácido láctico, con
reducción del pH intracelular y la actividad de numerosas enzimas celulares.
•
El fallo de la bomba de Ca2+ determina la entrada de Ca2+, con efectos nocivos sobre múltiples
componentes celulares.
•
Desorganización del mecanismo de síntesis proteica con desprendimiento de ribosomas del RE rugoso.
En última instancia, se produce daño irreversible de las membranas mitocondriales y lisosόmicas, y la célula
sufre necrosis.
➢
Daño mitocondrial
Las mitocondrias desempeñan un papel fundamental en todas las vías de lesión y muerte celular. Ello resulta
previsible, dado que suministran la energía que sirve para el mantenimiento de la vida a través de la
producción de ATP. Las mitocondrias se afectan primariamente por la falta de oxígeno (hipoxia) y de glucosa
(hipoglucemia) ya que ambos se requieren para la producción mitocondrial de energía (ATP). También pueden
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Unidad 1: Fundamentos de Fisiopatología
resultar dañadas por incremento de calcio o de las especies reactivas de oxígeno, y toxinas. Las principales
consecuencias del daño mitocondrial son 1- formación del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial.
La apertura de este canal determina la pérdida del potencial de membrana mitocondrial, lo que induce
insuficiencia de la fosforilaciόn oxidativa y agotamiento progresivo de ATP, que culmina en la necrosis de la
célula; 2- fosforilaciόn oxidativa anómala, que induce formación de especies reactivas del oxígeno, con
numerosos efectos perjudiciales; 3-salida al citosol de diversas proteínas (citocromo c, caspasas, etc.)
inductoras de apoptosis.
➢
Flujo de entrada de calcio y pérdida de la homeostasia del calcio
El calcio libre citosólico es un potente agente destructivo. La concentración normal de calcio en el citosol es
muy baja y existen mecanismos reguladores muy finos para asegurar que se mantenga bajo. Por lo general,
el calcio es rápidamente eliminado del citosol por activas bombas de calcio dependientes de ATP.
Normalmente, la concentración de calcio se mantiene baja porque está unido a proteínas tampón como la
calbindina, y es confinado en el retículo endoplásmico y en la mitocondria. Hay importantes sistemas de
segundos mensajeros que son activados por incrementos transitorios de la concentración de calcio, como son:
•
Proteína quinasas que fosforilan otras proteínas, entre ellas las transductoras de señales
•
Fosfolipasas que degradan fosfolípidos localizados en las membranas
•
Calpaína, una proteasa que puede degradar las proteínas del citoesqueleto
•
ATPasas, que aceleran el agotamiento de ATP
•
Endonucleasas, responsables de la fragmentación del ADN y la cromatina
Si por aumento de la entrada de calcio desde afuera, o por lesión mitocondrial, aumenta la concentración de
calcio en el citosol, y no alcanza la capacidad celular para tamponarlo o para bombearlo fuera del citosol, se
producirá una activación descontrolada de esas enzimas. La activación de proteína quinasas lleva a
fosforilación no programada de proteínas, la activación de fosfolipasas conduce a lesión de las membranas, y
la activación de proteasas termina en la desestructuración del citoesqueleto.
➢
Acumulación de radicales libres derivados del oxígeno (estrés oxidativo)
Las especies reactivas del oxígeno (ERO) son producidas normalmente en las células durante la respiración
mitocondrial y degradadas y eliminadas por los sistemas de defensa celular. Así pues, las células son capaces
de mantener un estado de equilibrio, en el que los radicales libres están presentes de modo transitorio en
concentraciones bajas, sin causar daño. El aumento de la producción o la menor eliminación de las ERO
determina un exceso de radicales libres, conocido como estrés oxidativo. Dicho estrés se relaciona con una
gran variedad de procesos patológicos o degradativos, como lesión celular, cáncer, envejecimiento y algunos
trastornos degenerativos, como la enfermedad de Alzheimer. Las ERO también son producidas en grandes
cantidades por leucocitos activados, sobre todo neutrófilos y macrófagos, durante reacciones inflamatorias
destinadas a destruir microbios y eliminar células muertas y otras sustancias no deseables.
Los metabolitos reactivos del oxígeno lesionan a las células. En todas las células se están generando
continuamente metabolitos de oxígeno altamente reactivos. Dado que son potencialmente nocivos, son
constantemente eliminados por sistemas protectores como antioxidantes (ej. vitamina E); glutatión
peroxidasa; superóxido dismutasa; catalasa.
Los productos reactivos de oxígeno más importantes son el anión superóxido (O2-), el radical hidroxilo (OH); y
el peróxido de hidrógeno (H2O2). La mayor parte de estos metabolitos reactivos se origina cuando el oxígeno
se reduce para formar agua en los sistemas de transporte de electrones. La presencia de hierro libre en las
células también estimula su formación, y por lo tanto es potencialmente tóxica. Otra fuente importante de
productos activos de oxígeno es la xantina, un metabolito del ATP que se acumula cuando éste se degrada
durante la hipoxia. Al acumularse, la xantina es oxidada por la xantina oxidasa, que genera productos reactivos
de oxígeno. También se pueden producir radicales libres reactivos como intermediarios en el metabolismo de
ciertas toxinas como el tetracloruro de carbono y de fármacos como el paracetamol. Otra fuente importante
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Unidad 1: Fundamentos de Fisiopatología
de ellos son los neutrófilos (que como parte del mecanismo de destrucción de bacterias utilizan a estos
metabolitos reactivos). El agotamiento de los sistemas endógenos para depurar radicales libres (vitamina E,
glutatión peroxidasa, catalasa, etc.) contribuye a que éstos se acumulen.
Estos productos altamente reactivos tienen varios efectos lesivos:
• Peroxidación de lípidos en las membranas celulares, lo que aumenta su permeabilidad.
• Ataque de los grupos tiol (-SH) de las proteínas, entre las que están las bombas de iones de las
membranas (Na/K ATPasa).
• Fragmentación de las cadenas del ADN.
• Agotamiento del NADPH de las mitocondrias y liberación del calcio al citosol.
Tras la isquemia, las células quedan exhaustas de energía, pero no hay formación de productos reactivos de
oxígeno por no haber oxígeno en los tejidos. El problema se produce cuando los tejidos son perfundidos de
nuevo y se aporta dicho oxígeno: se generan grandes cantidades de ellos tanto por las mitocondrias como por
la xantinooxidasa. Los mecanismos de depuración dependientes de energía de estos metabolitos reactivos son
superados por la falta de ésta, con lesión y muerte celular. Este es el fundamento de la lesión por reperfusión:
la necrosis celular no se produce al cesar el riego sanguíneo en sí, sino al reestablecerse. Es por ello que se ha
empleado clínicamente al alopurinol, un inhibidor de la xantinooxidasa, para limitar la extensión de la lesión
cardíaca tras un infarto de miocardio.
➢
Defectos en la permeabilidad de las membranas
La pérdida temprana de permeabilidad selectiva de las membranas, causante en último término de daño
celular patente, es un rasgo común a la mayoría de las formas de lesión celular (excepto la apoptosis).
La integridad de la membrana celular es esencial para la supervivencia de la célula y su recuperación tras
cualquier lesión. Las membranas celulares son lesionadas en forma directa en las lesiones inmunitarias,
cuando la activación del complemento hace que el complejo resultante forme poros que atraviesan la
membrana de sus células blanco, permitiendo así la entrada masiva de calcio al interior celular. En células
exhaustas de energía no es posible la síntesis de nuevos fosfolípidos de membrana para reemplazar a los
fosfolípidos preexistentes que habían sido degradados por la activación de las fosfolipasas. Además, las
proteasas activadas por el calcio desarman el armazón citoesquelético que normalmente mantiene la
organización de los componentes celulares, lo cual convierte a las células en anormalmente frágiles ante un
estrés contráctil u osmótico. El armazón citoesquelético puede ser desmontado o desmantelado por
destrucción de las proteínas que lo constituyen, debido a la activación de proteasas, lo que convierte a las
células en anormalmente frágiles.
Las consecuencias del daño de las membranas principalmente afectan a la membrana plasmática, las
mitocondriales y las lisosomales:
Daño de las membranas mitocondriales: apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial, con
la consiguiente disminución de la generación de ATP y la liberación de proteínas que inducen muerte por
apoptosis.
Daño de la membrana plasmática: por pérdida del equilibrio osmótico y del aflujo de líquido y iones, así como
del contenido celular. Las células pueden asimismo perder metabolitos, esenciales para la reconstitución del
ATP, lo que conduce al agotamiento de las reservas de energía.
Daño de las membranas lisosόmicas: las enzimas de los lisosomas pasan al citoplasma activándose las
hidrolasas acidas en el pH intracelular ácido de la célula lesionada. Los lisosomas contienen ARNasas, ADNasas,
proteasas, fosfatasas y glucosidadas. Su activación promueve la digestión enzimática de proteínas, ARN, ADN
y glucógeno, por lo que las células mueren por necrosis.
➢
Daño del ADN y las proteínas
Las células tienen mecanismos que reparan los daños producidos en el ADN, aunque, cuando la afectaciόn es
demasiado grave para ser corregida (por ej., tras exposiciόn a fármacos que dañan el ADN, radiaciόn o estrés
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Unidad 1: Fundamentos de Fisiopatología
oxidativo), la célula inicia un proceso de suicidio programado que concluye con muerte por apoptosis. Una
reacción similar es originada por las proteínas inadecuadamente plegadas, que pueden ser consecuencia de
mutaciones hereditarias o de desencadenantes adquiridos, como los radicales libres.
Debido a su interdependencia, la lesión de un sistema provoca lesiones secundarias en los otros, y se produce
la muerte celular cuando se sobrepasa un cierto umbral de lesiones acumuladas. Un ejemplo de ello se ve en
las células que sufren isquemia (insuficiencia de riego sanguíneo).
Correlaciones clínico – patológicas: ejemplos de lesión y necrosis celulares
Lesión isquémica e hipόxica
El término hipoxia se refiere a una privación de oxígeno con un flujo de sangre estable, mientras que la
isquemia es una reducción considerable o una interrupción del flujo sanguíneo. La hipoxia interfiere con el
aporte de oxígeno, mientras la isquemia lo hace con el aporte de oxígeno y de glucosa y con la eliminación
de los desechos metabólicos.
La isquemia es la lesiόn celular más común en medicina clínica y es consecuencia de la hipoxia inducida por
la reducciόn del flujo sanguíneo, habitualmente causada por una obstrucciόn arterial mecánica. También
puede obedecer a reducciόn del drenaje venoso. A diferencia de lo que sucede en la hipoxia, durante la cual
la producciόn de glucόlisis anaerόbica puede continuar, la isquemia afecta a la disposiciόn de sustratos para
la glucόlisis. Así pues, en tejidos isquémicos, no solo se ve afectado el metabolismo aerόbico, sino que la
generaciόn de energía anaerόbica también se interrumpe una vez que se han agotado los sustratos
glucolíticos, o que la glucόlisis resulta inhibida por acumulaciόn de metabolitos que, de otro modo, serían
eliminados por el flujo sanguíneo. Por ello, la isquemia tiende a provocar una lesiόn de células y tejidos más
rápida y grave que la hipoxia en ausencia de isquemia.
Mecanismos de la lesiόn isquémica
La producción de ATP por las mitocondrias depende de un aporte adecuado de oxígeno y de sustratos
energéticos, entre ellos la glucosa. Por ello, la función mitocondrial se ve comprometida inmediatamente al
faltar el riego sanguíneo, con la consiguiente falta de producción de ATP.
A medida que se reduce la tensiόn de oxígeno en el interior de la célula, se observa una disminuciόn de la
fosforilaciόn oxidativa y la generaciόn de ATP. La disminuciόn de ATP hace que falle la bomba de sodio, lo que,
a su vez, conduce a flujo de salida de potasio, flujo de entrada de sodio y agua, y edema celular. Hay progresiva
pérdida de glucόgeno y menos síntesis de proteínas.
La falta de ATP también afecta las bombas de membrana, tanto plasmática como interna, que normalmente
mantienen muy bajo el nivel de calcio en el citosol. Ello promueve el aumento de la concentración de calcio
en el citosol, donde activa varios sistemas enzimáticos destructivos. Entre ellos, se activan proteasas y
fosfolipasas. Ello resulta en una lesión generalizada de membranas. Más sodio, más agua y más calcio entrarán
a las células. Con ello, hay rotura de lisosomas y liberación de sus enzimas al citoplasma.
Los daños estructurales a estructuras como los ribosomas y a membranas como el Golgi, sumados a la falta de
ATP, interfieren con las vías biosintéticas básicas, entre ellas la síntesis de proteínas.
La falta de ATP conduce a hinchazón mitocondrial y al cambio del metabolismo aeróbico en anaeróbico. Se
producen ácidos orgánicos como el láctico, que disminuyen el pH intracelular. Al bajar el pH se activan las
potentes enzimas lisosomales liberadas, lo que lleva a una mayor disolución celular.
La pérdida de enzimas y otras proteínas intracelulares a través de una membrana plasmática anormalmente
permeable y su paso a la sangre son importantes indicadores de muerte celular. Por ejemplo, las
concentraciones séricas elevadas de creatina cinasa MB y troponina del músculo cardiaco son signos
tempranos de infarto de miocardio, que se pueden detectar antes de que dicho infarto sea detectable
morfológicamente.
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Unidad 1: Fundamentos de Fisiopatología
Lesiόn por isquemia – reperfusiόn
El restablecimiento del flujo sanguíneo en los tejidos isquémicos puede favorecer la recuperación de las células
si están lesionadas de forma reversible, pero, paradójicamente, también es posible que exacerbe la lesión e
induzca muerte celular. En consecuencia, en los tejidos reperfundidos puede continuar la perdida de células,
añadida a las que están irreversiblemente dañadas al final de la isquemia. Este proceso, llamado lesión por
isquemia-reperfusión, tiene importancia clínica porque contribuye al daño de los tejidos en los infartos de
miocardio y cerebrales, y tras los tratamientos aplicados para restaurar el flujo sanguíneo. Se han propuestos
diversos mecanismos como el estrés oxidativo y la carga de calcio intracelular.
Lesión química (tόxica)
La lesión química continúa siendo un problema frecuente en la práctica clínica y una limitación importante
para la farmacoterapia. Dado que muchos fármacos son metabolizados en el hígado, este órgano se ve a
menudo afectado por la toxicidad farmacológica. De hecho, la lesión hepática tόxica es tal vez el motivo más
frecuente por el que se interrumpe el uso terapéutico o el desarrollo de un medicamento.
Los productos químicos inducen lesión celular mediante uno de los dos mecanismos generales siguientes:
-Toxicidad directa. Algunas sustancias químicas causan lesión directa en las células, combinándose con
componentes moleculares esenciales. Por ejemplo, en las intoxicaciones por cloruro mercúrico, el mercurio
se une a grupos sulfhidrilos de las proteínas de la membrana celular, incrementando la permeabilidad de esta
e inhibiendo el transporte e iones. El cianuro ejerce su toxicidad contra la citocromo oxidasa mitocondrial y,
por tanto, inhibe la fosforilaciόn oxidativa.
-Conversión en metabolitos tóxicos. La mayoría de los productos químicos tóxicos no son biológicamente
activos en estado natural, sino que se transforman en metabolitos tóxicos reactivos, que posteriormente
actúan sobre las moléculas diana. Esta modificación suele ser efectuada por las oxidasas de función mixta del
citocromo P-450 en el RE liso de las células del hígado y otros órganos. Los metabolitos tóxicos producen
afectación de la membrana y lesión celular, sobre todo por formación de radicales libres y ulterior
peroxidación lipídica.
Calcificación patológica
Consiste en un deposito anómalo en los tejidos de sales de calcio. Hay dos formas, la calcificación distrόfica,
que tiene lugar con independencia de que la concentración sérica de calcio sea normal; y la calcificación
metastásica, casi siempre consecuencia de hipercalcemia secundaria a algún trastorno del metabolismo del
calcio. La calcificación distrόfica se encuentra en áreas de necrosis. Aunque es posible que sea un simple indicio
de lesión celular previa, con frecuencia provoca disfunción orgánica. Tal es el caso de la valvulopatía cálcica y
la aterosclerosis. La calcificación metastásica puede afectar a tejidos normales siempre que haya
hipercalcemia. Puede ocurrir en todo el cuerpo, pero afecta principalmente al tejido intersticial de la mucosa
gástrica, riñones, pulmones, arterias sistémicas y venas pulmonares.
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Unidad 1: Fundamentos de Fisiopatología
REPASO PRÁCTICO DE LESIÓN Y MUERTE CELULAR. ADAPTACIÓN A LA LESIÓN
1. ¿Qué tipo de adaptaciones puede sufrir las células de un tejido?
2. ¿Cuáles pueden ser los estímulos para el desarrollo de una adaptación?
3. Nombre a las adaptaciones que involucran cambios en el número, tamaño y diferenciación
celular
4. Qué característica presentan las células diferenciadas capaces de adaptarse mediante
hiperplasia?
5. Las células que no pueden desarrollar hiperplasia cómo se adaptan a una mayor demanda
funcional?
6. Cuál es el término opuesto a la hiperplasia?
7. Y el opuesto a la hipertrofia?
8. Qué adaptación celular está implicada en cada caso?
• Respuesta de las fibras musculares esqueléticas de un atleta al ejercicio.
• Aumento del endometrio durante el ciclo menstrual.
• Epitelio mamario en el embarazo.
• Respuesta de la musculatura del ventrículo izq. en la estenosis de la válvula aórtica.
• Reducción de las fibras musculares por inmovilización de una pierna por fractura.
• Reducción del miometrio luego del parto.
• Esófago de Barret por reflujo gastroesofágico.
9. ¿Qué significan los términos displasia, aplasia, agenesia e hipoplasia?
10. Piense. ¿En se diferencian la apoptosis y la necrosis? ¿En que situaciones ocurre una y la otra?
11. Lesión celular por isquemia. Explicar los mecanismos fisiopatológicos que relacionan los
siguientes eventos bioquímicos entre sí:
•
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Disminución del metabolismo oxidativo / pH intracelular ácido
Bajos niveles de ATP / Tumefacción celular
Tumefacción celular y pH ácido intracelular / Enzimas lisosomales
Calcio citosólico / destrucción celular
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Unidad 1: Fundamentos de Fisiopatología
12. Armá con las siguientes sentencias tu propio diagrama de flujo, estableciendo relaciones
causa-efecto, sobre el daño ocasionado por la hipoxia a las células de un tejido.
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Aumenta la producción de ácido láctico
Aumentado metabolismo anaeróbico
Aumento de iones Na+ intracelulares
Daño a estructuras intracelulares
Disminuida actividad de Na+/K+ ATPasa
Disminuido metabolismo aeróbico
Disminuye el pH intracelular
Entrada de agua a la célula
Enzimas que eran intracelulares aumentan en el plasma
La célula pierde proteínas y enzimas intracelulares
La célula se hincha
Las membranas intracelulares no retienen a las moléculas
Las membranas plasmáticas no retienen las moléculas
Menos ATP generado
Salen enzimas desde los lisosomas al citoplasma
Se agotan las reservas de glucógeno
Se degradan los componentes celulares
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