Farmacologia de los antiparasitarios (1)

Santiago Cuéllar Rodríguez
15
Farmacología
de los antiparasitarios
Santiago Cuéllar Rodríguez
1. Introducción
1.1. Objetivos
2. Antiparasitarios
2.1. Antiprotozoarios
2.1.1. Antipalúdicos
2.1.2. Amebicidas
2.1.3. Otros antiprotozoarios
2.2. Antihelmínticos
2.2.1. Antinematodos
2.2.2. Antitrematodos y anticestodos
2.3. Ectoparasiticidas
2.3.1. Piretrinas
2.3.2. Inhibidores de colinesterasas
2.3.3. Otros ectoparasiticidas
2.4. Repelentes de insectos
2.4.1. Dietiltoluamida
2.4.2. Icaridina
2.4.3. 3-(N-butil-N-acetil)aminopropionato de etilo (IR 3535®)
2.4.4. Productos de origen natural
3. Resumen final
4. Bibliografía
5. Páginas web de interés
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SIGLARIO
ATP: Adenosín trifosfato
AUC: Área bajo la curva
CHMP: Comité de Medicamentos de Uso Humano
CMI: Concentración mínima inhibitoria
DDT: Diclorodifeniltricloroetano
DEET: Dietiltoluamida
EMA: Agencia Europea de Medicamentos
FARME: Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad
HbS: Hemoglobina S
OMS: Organización Mundial de la Salud
PMD: p-mentano-3,8-diol, citrodiol
SET: Teoría de la endosimbiosis (Serial Endosymbiosis Theory)
SIDA: Síndrome de inmunodeficiencia adquirida
THF: Ácido tetrahidrofólico
VIH: Virus de la inmunodeficiencia humana
Este capítulo debe ser referenciado como: Cuéllar Rodríguez S. Farmacología de los antiparasitarios. En: Trastornos infecciosos y parasitarios. Madrid: Consejo General de
Colegios Oficiales de Farmacéuticos; 2016. p. 501-22.
502
Santiago Cuéllar Rodríguez
1. Introducción
Los parásitos son organismos vivos que desarrollan su ciclo vital, total o parcialmente, a expensas de otro u otros
organismos vivos (hospedador), produciendo a este último daños locales o generalizados, con carácter transitorio
o permanente, o incluso la muerte.
Frente a lo que ocurre con otras formas de colaboración biológica interespecies, el parasitismo implica la
existencia de un desequilibrio en el resultado de dicha colaboración, en tanto que una especie obtiene un beneficio
mientras que la otra sufre un perjuicio (aunque, a veces,
puede obtener algún tipo de beneficio o compensación,
pero siempre inferior al perjuicio ocasionado); asimismo,
supone la existencia de una dependencia anatómica (el parásito se hospeda físicamente en el hospedador, proporcionándole cobijo e incluso protección frente a otros organismos potencialmente peligrosos para el parásito) y
metabólica (el parásito se aprovecha del metabolismo del
hospedador para el desarrollo y mantenimiento de su ciclo vital).
El parasitismo puede ser considerado como una cierta
forma de comensalismo, la colaboración mutua de dos o
más especies para beneficio mutuo, aunque con las salve-
NOTA
Las mitocondrias son responsables de la producción de la
energía necesaria para mantener las funciones de la célula
mediante la generación de moléculas energéticas, como
el ATP (adenosín trifosfato). Presentan una membrana con
características similares a la citoplasmática y, lo que es
más significativo, su propio ADN (que no es el mismo que el
contenido en el núcleo celular). Esto llevó a varios científicos,
capitaneados por Lynn Margulis, a desarrollar hace medio
siglo lo que denominaron teoría de la endosimbiosis (Serial
Endosymbiosis Theory, SET), en la obra On the origin of
mitosing cells, posteriormente reformulada con nuevas
aportaciones. En realidad, la idea fundamental ya había
sido sugerida previamente por otros investigadores, aunque
de forma muy rudimentaria. La hipótesis endosimbiótica de
Margulis sugiere que, hace alrededor de 1.500 millones de
años, una célula procariota con capacidad para utilizar el
oxígeno para producir la energía necesaria para procesar
los nutrientes de origen orgánico se incorporó a otra célula
(o fue fagocitada por ésta), obteniendo ambas células un
beneficio mutuo (protección frente a un entorno físicoquímico adverso y capacidad para generar la energía
necesaria para potenciar el metabolismo). Con la evolución,
la mayoría de los genes contenidos en el ADN mitocondrial
pasaron al ADN nuclear, por lo que la mitocondria y la propia
célula hospedadora perdieron su independencia biológica: ni
una ni otra son capaces de subsistir por separado.
NOTA
Paludismo y anemia falciforme (drepanocitosis)
La anemia de células falciformes o drepanocitosis se
caracteriza por la presencia de una forma especial de
hemoglobina en los glóbulos rojos, conocida como
hemoglobina S o drepanocítica (HbS). El gen de la HbS
codifica una cadena de β-globina anómala (la hemoglobina
normal contiene dos cadenas de β-globina y otras dos de
α-globina, todas ellas ligadas como un tetrámero al grupo
hemo), en cuya secuencia peptídica está sustituido el
ácido glutámico de la posición 6 por valina. Esta variación
molecular determina un cambio en la capacidad de
polimerización de la hemoglobina anormal en condiciones de
desoxigenación, provocando hemólisis grave y la posibilidad
de oclusión vascular (anemia falciforme o drepanocitosis).
Curiosamente, la expansión de esa mutación genética se ha
relacionado con el paludismo provocado por Plasmodium
falciparum, dado que la HbS confiere una protección parcial
frente al parásito, limitando su presencia en la sangre. Esto
puede conferir a los sujetos portadores asintomáticos o
HbAS (la drepanocitosis sólo se manifiesta clínicamente
en personas homocigóticas para el gen mutado, HbSS) un
cierto grado de resistencia al paludismo; sin embargo, en
los sujetos homocigóticos la presencia de P. falciparum
en la sangre, aunque sea en pequeñas cantidades, puede
acentuar la hemólisis e incrementar el riesgo de oclusión de
los vasos sanguíneos (trombosis, etc.).
dades antes mencionadas. No obstante, en términos evolutivos se considera que algunos orgánulos existentes en
el interior de las células de los organismos vivos actuales proceden de ciertas formas de arqueoparasitismo, tal
como se sospecha que ocurrió con las mitocondrias.
Las enfermedades humanas producidas por parásitos
han sido una constante de la evolución humana. Las enfermedades parasitarias o parasitosis no sólo han acompañado a la evolución de prácticamente todas las especies vivas (hay parasitosis en animales, plantas, hongos e incluso
en bacterias), sino que en muchos casos han sido determinantes para dicha evolución.
Desde el punto de vista de la Salud Pública, las parasitosis tienen una relevancia excepcional, en cuanto son
una causa de morbilidad y mortalidad de primera magnitud en todo el mundo. Su prevalencia es muy elevada en
los países con escasos recursos económicos y, aunque en
los países desarrollados la situación es diferente, la globalización derivada de las migraciones poblacionales y la
creciente abundancia de los viajes internacionales llevan
asociado un riesgo real de introducción de nuevas parasitosis o de restablecimiento de las ya erradicadas. Por este
motivo, resulta fundamental la vigilancia epidemiológica y el desarrollo de programas de control y prevención,
503
15 I FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIPARASITARIOS
tanto a escala nacional como internacional. Por otro lado,
el limitado acceso de la mayoría de las poblaciones de los
países con bajos ingresos económicos a los medicamentos
antiparasitarios más eficaces y la ausencia generalizada de
vacunas antiparasitarias realmente útiles constituyen factores muy preocupantes que requieren una atención intensa y permanente.
Frente a la relativa inmadurez científica actual de la inmunoterapia en este campo (aunque con una fundada esperanza de disponer pronto una vacuna antipalúdica con
elevada tasa de respuesta), los fármacos antiparasitarios
no inmunológicos actualmente disponibles permiten controlar satisfactoriamente la mayor parte de las enfermedades humanas provocadas por parásitos, tanto de aquellas
con ciclo biológico exclusivamente humano como de las
zoonóticas (transmisión desde animales a humanos). Sin
embargo, la dificultad estriba en este caso en la disponibilidad real del tratamiento (y de personal sanitario que lo
controle) en aquellas zonas de alta prevalencia, generalmente áreas y países con bajos ingresos económicos. Por
este motivo, dichas zonas quedan constituidas como auténticas reservas de enfermedades parasitarias y, también
por ello, ningún país puede considerarse seguro en ninguna parte de la Tierra.
Así pues, acabar o, al menos, controlar las principales
enfermedades parasitarias humanas pasa necesariamente
por el desarrollo de políticas sanitarias globales a escala
planetaria, y ello hace de la solidaridad entre las naciones
(y, sobre todo, las personas) algo no sólo imprescindible
para acometer una justicia social real, sino –especialmente
para los que no quieran entender lo anterior– un elemento fundamental e imprescindible en la lucha contra la enfermedad.
Asimismo, cualquier política sanitaria que no contemple una adecuada sanidad animal estará abocada al fracaso; en este sentido, el nivel sanitario de la cabaña nacional es un marcador altamente fiable de la calidad sanitaria
de cualquier país.
En el campo de los medicamentos antiparasitarios,
tradicionalmente se los agrupa en función de la clase de
parásitos frente a los que se dirigen. Así, tenemos agentes antiprotozoarios, formado por antipalúdicos (antimaláricos), amebicidas y otros fármacos utilizados para
el tratamiento de patologías de origen protozoario diferentes de las anteriores. Asimismo, se incluye entre los
antiparasitarios a los medicamentos antihelmínticos, clasificados en función de su actividad principal sobre nematodos, trematodos o cestodos. En el apartado de los
ectoparasiticidas se sistematiza la descripción de productos susceptibles de acabar con diferentes tipos de insectos, pero cuya acción se limita a pequeños artrópodos
susceptibles de parasitar la piel humana y –eventualmente– la de otros animales. Finalmente, se describe el apartado de repelentes de insectos, cuyo objetivo es evitar
504
NOTA
Vacuna contra el paludismo
En la actualidad no existe ninguna vacuna autorizada
contra el paludismo (ni frente a otros parásitos). La vacuna
contra el paludismo por Plasmodium falciparum, conocida
como Mosquirix™ o RTS,S/AS01, está en una fase de
investigación muy avanzada. Ha demostrado impedir un
número considerable de casos de malaria clínica en un
periodo de 3-4 años en niños, tanto si se administra con
una dosis de refuerzo como sin ella, aunque la eficacia es
algo mayor con la dosis de refuerzo. En opinión del grupo
internacional de estudio, la vacuna supone una contribución
sustancial al control del paludismo cuando se utiliza
en combinación con otras medidas de control eficaces,
especialmente en las zonas de alta transmisión. En julio de
2015 ha obtenido una opinión científica positiva del Comité
de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia
Europea de Medicamentos (EMA).
que los artrópodos que infestan o pican al ser humano se
acerquen o permanezcan un tiempo suficiente en la superficie corporal como para producir algún daño. Este
último grupo es un ejemplo de sustancias que podrían
ser consideradas como “frontera” entre medicamentos y
biocidas; sin embargo, dado que son susceptibles de utilizarse como una forma primaria de protección, son una
excelente forma de prevención no sólo contra el daño de
la picadura, sino también contra la transmisión de enfermedades por insectos.
1.1. Objetivos
A lo largo del capítulo recordaremos los aspectos más relevantes de la farmacología de los fármacos antiparasitarios, haciendo especial énfasis en la localización de sus
efectos en el ciclo biológico del parásito, así como en el
resto de características farmacocinéticas, farmacodinámicas y toxicológicas.
2. Antiparasitarios
Los fármacos antiparasitarios se pueden clasificar en diferentes grupos en función de los organismos frente a los
que están indicados.
• Antiprotozoarios: antipalúdicos, amebicidas y otros
antiprotozoarios.
• Antihelmínticos: antinematodos, antitrematodos y
anticestodos.
• Ectoparasiticidas y repelentes de insectos.
Santiago Cuéllar Rodríguez
2.1. Antiprotozoarios
Tradicionalmente, se suelen agrupar los protozoos potencialmente patógenos para los seres humanos en:
• Amebas: Acanthamoeba spp., Balamuthia mandrillaris, Entamoeba histolytica, Naegleria fowleri, Sappinia
diploidea, etc.
• Flagelados: Giardia lamblia, Leishmania spp., Trichomonas vaginalis, Trypanosoma spp., Viannia spp.
• Ciliados: Balantidium coli.
• Coccidios: Cryptosporidium parvum, Cyclospora cayetanensis, Isospora belli, Sarcocystis hominis, Toxoplasma gondii.
• Esporozoarios: Babesia spp., Plasmodium spp.
• Microsporidios: Brachiola spp., Encephalitozoon spp.,
Enterocytozoon spp., Microsporidium spp., Nosema
spp., Pleistophora spp., Tachipleistophora spp., Vittaforma spp.
2.1.1. Antipalúdicos
Durante la fase del ciclo vital del Plasmodium que transcurre dentro de los eritrocitos humanos, el parásito utiliza
la hemoglobina humana como fuente nutricional. La hemoglobina es incorporada a las vacuolas acídicas alimentarias, siendo fraccionada por la acción de enzimas proteolíticas (plasmepsinas) y cisteína proteasas (falcipaínas).
Además de los correspondientes aminoácidos procedentes
de las cadenas de proteínas (alfa y betaglobinas) de la hemoglobina, el grupo hemo es transformado en una sustancia insoluble que recibe el nombre de pigmento de la malaria o hemazoína.
Tradicionalmente, los medicamentos antimaláricos o
antipalúdicos son clasificados según la fase del ciclo biológico del Plasmodium donde actúan. Sin embargo, en no
pocos casos un mismo medicamento es capaz de actuar en
varias fases o localizaciones (Tabla 1 y Figura 1).
Dada la baja prevalencia del paludismo en España,
sólo están comercializados algunos de estos fármacos en
nuestro país y, en estos casos, más bien con carácter preventivo para viajeros a zonas de riesgo. En cualquier caso,
para un conocimiento más sistemático desde el punto de
vista farmacológico, es preferible hacer una descripción
basada en una clasificación química (Tabla 2), más idónea
para entender su actividad bioquímica.
2.1.1.1. Quinolinas
Químicamente se caracterizan por la presencia de un grupo
quinolínico (Figura 2), pudiendo diferenciarse en aminoquinolinas –como cloroquina, hidroxicloroquina, piperaquina
y amodiaquina (4-aminoquinolinas) y primaquina (8-aminoquinolina)– y metanolquinolinas –como quinina y mefloquina–.
NOTA
Falsos protozoos
Hay algunos microorganismos patógenos, antiguamente
considerados como protozoos, que tienen, en realidad, una
situación especial dentro de la taxonomía debido a que
no es fácil su adscripción a uno u otro grupo previamente
definido. Desde el punto de vista patológico, merece una
especial mención el Pneumocystis jirovecii (anteriormente,
Pneumocystis carinii); se trata de un hongo ascomiceto
de carácter oportunista, extracelular, que parasita el árbol
respiratorio del ser humano, aunque sólo suele manifestar
su condición patológica en pacientes inmunodeprimidos,
en particular con el síndrome de inmudeficiencia adquirida
(SIDA) asociado al VIH. Antiguamente considerados como
hongos, los microorganismos del género Blastocystis fueron
posteriormente considerados como protozoos esporozoarios;
sin embargo, los estudios de genética molecular más recientes
sugieren que formarían una especie de reino independiente
(Chromalveolata), en el filo Stramenopiles (Heterokontophyta),
conjuntamente con ciertas algas, diatomeas y otros
microorganismos antiguamente clasificados como hongos,
tales como Phytophora (responsable del mal de la patata, que
provocó la gran hambruna irlandesa que acabó con la vida de
2,5 millones de personas entre 1845 y 1849) o Plasmopara
viticola (un protista de la familia Peronosporaceae que es
responsable del mildiu de la vid).
La cloroquina (Resochim®) es el referente del grupo,
aunque históricamente debería considerarse como tal a la
quinina, el alcaloide presente en la corteza del árbol de la
quina (Cinchona officinalis). En la práctica, ésta se sigue
utilizando, aunque de forma ocasional en algunas formas
resistentes de Plasmodium frente a cloroquina.
La cloroquina es activa sobre las formas asexuadas eritrocitarias de Plasmodium malariae, P. ovale, P. vivax y
algunas cepas de P. falciparum. Es gametocida sobre P.
malariae y P. vivax. Asimismo, es activo frente a formas
extraintestinales de Entamoeba histolytica.
Tal como se ha indicado anteriormente, los plasmodios
transforman los productos tóxicos procedentes del metabolismo de la hemoglobina en hemozoína no tóxica. La
cloroquina, como las demás quinolinas, impide esta transformación mediante la formación de complejos cloroquina-hemo, que conservan su actividad lítica para el parásito. Posiblemente, haya un mecanismo alternativo basado
en inhibición de la hemo-polimerasa. Por otro lado, la cloroquina es una base débil, por lo que tiende a acumularse
en los lisosomas del parásito, provocando un aumento del
pH de la vacuola e inhibiendo las proteasas que intervienen en la degradación de la hemoglobina.
La resistencia a la cloroquina es consecuencia del desarrollo de mecanismos de expulsión del fármaco fuera
505
15 I FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIPARASITARIOS
TABLA 1. CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS
ANTIPALÚDICOS SEGÚN LA FASE DEL
CICLO BIOLÓGICO DEL PLASMODIUM
DONDE ACTÚAN
Esquizonticidas hemáticos (eritrocitarios)
• De acción rápida: cloroquina, hidroxicloroquina, quinina, piperaquina,
mefloquina, amodiaquina, halofantrina, atovacuona, dihidroartemisinina
(y otros derivados de la artemisinina).
• De acción lenta:
– Antifolatos: pirimetamina, proguanil
– Otros antibióticos: tetraciclinas (doxiciclina)
Esquizonticidas tisulares: primaquina, proguanil
Gametocidas: primaquina, cloroquina, quinina, mefloquina,
dihidroartemisinina (y otros derivados de la artemisinina)
Esporonticidas: cloroquina
de la vacuola. Este proceso puede ser inhibido por agentes bloqueantes de los canales de calcio, como el verapamilo. Existen resistencias cruzadas entre las quinoleínas.
Gametocidas
(previenen la transmisión)
• Primaquina
• Quinina
• Dihidroartemisina
Desde el punto de vista cinético, la cloroquina se absorbe rápida y completamente por vía oral, alcanzando las
concentraciones máximas al cabo de 3 horas. Su volumen
de distribución es amplio. En sangre total, la mayor parte
de la cloroquina está ligada a los elementos celulares. La
fracción plasmática se encuentra ligada a las proteínas en
un 50-60%. En el transcurso del tratamiento, la cloroquina
se va acumulando en los órganos. Las concentraciones en
corazón, pulmón, riñón e hígado son del orden de más de
10 veces la concentración plasmática, mientras que en las
células parenquimatosas y pigmentadas se alcanzan concentraciones 100-1.000 veces la plasmática. La metabolización se produce en el hígado, siendo el principal metabolito la monodesetilcloroquina, la cual se excreta por la
bilis y los riñones. La monodesetilcloroquina tiene todavía cierta actividad antipalúdica. Un 40-70% de la cloroquina se elimina inalterada por vía renal. La semivida estimada es de 30-60 días.
Se han descrito un gran número de interacciones farmacológicas con la cloroquina. Dada su gran diversidad
Esquizonticidas hemáticos
• Quinina
• Cloroquina
• Halofantrina
• Hidroxicloroquina
• Piperaquina
• Dihidroartemisina
• Lumefantrina
• Amodiaquina
Fase eritrocítica:
Los merozoítos penetran
en la circulación, invaden
los eritrocitos donde se
multiplican hasta que los
hematíes se rompen.
Trofozoíto
Gametocitos
Cigoto
Ooquiste
Esporonticidas
(previenen la transmisión)
• Primaquina
• Cloroquina
• Piperaquina
• Hidroxicloroquina
Forma en anillo
Esquizonte
Hematíe
Gametocitos
Esquizonte
Todas las
especies
Hipnozoíto
Sólo
P. ovale
P. vivax
Hepatocito
Figura 1. Ciclo biológico de Plasmodium spp. y lugares de acción de los fármacos antipalúdicos.
506
Merozoítos
Esporozoítos
Esquizonticidas hepáticos
(profilaxis)
• Primaquina
• Pirimetamina
Santiago Cuéllar Rodríguez
TABLA 2. CLASIFICACIÓN QUÍMICA DE LOS ANTIPALÚDICOS Y EFECTOS SOBRE LAS DISTINTAS FASES
DEL CICLO BIOLÓGICO DE PLASMODIUM SOBRE LA QUE ACTÚAN
GRUPO
FÁRMACOS
Cloroquina
4-aminoquinolinas
EFECTO
Esquizonticida hemático,
gametocida y esporonticida
Hidroxicloroquina
Piperaquina
MEDICAMENTOS®*
Resochin
Dolquine
Esquizonticida hemático
Quinolinas
Eurartesim
(+ dihidroartemisinina)
Amodiaquina
8-aminoquinolinas
Metanolquinolinas
Biguanidas
Primaquina
Esquizonticida tisular, gametocida
Quinina
Esquizonticida hemático y
gametocida
Mefloquina
Proguanil
Atovacuona
Diaminopiridinas
Artemisinina y derivados
Impide la reproducción tanto
de formas eritrocíticas como
exoeritrocíticas
No comercializados en España
EFG, Malarone
(+ atovacuona)
Wellvone
Pirimetamina
Daraprim
Dihidroartemisinina
Eurartesim (+ piperaquina)
Artemisinina
Artemetero
Esquizonticida hemático
y gametocida
No comercializados en España
Artesunato
Otros
Halofantrina
No comercializada en España
Doxiciclina
Dosil, Doxiciclina Normon, Doxiclat,
Doxipil, Doxiten Bio, Oracea,
Proderma, Rexilen, Vibracina,
Vibravenosa
Lumefantrina
Esquizonticida hemático
No comercializada en España
*Se indican sólo algunos de los medicamentos no comercializados en España, a título meramente ilustrativo y haciendo relación a los más habitualmente
utilizados por viajeros españoles en países con paludismo endémico.
y complejidad, se recomienda utilizar buscadores informáticos, tales como el Bot PLUS, para contrastar el riesgo de interacciones con otros tratamientos, incluyendo
otros antipalúdicos. Son particularmente relevantes desde un punto de vista clínico las interacciones relacionadas con la prolongación del intervalo QT del electrocardiograma.
La mayor parte de las reacciones adversas que se observan tras la administración de cloroquina son dependientes de la dosis y se producen sobre todo a concentraciones plasmáticas superiores a 250 μg/L. Las más frecuentes
(1-10%) son: dolor abdominal, anorexia, diarrea, náusea,
vómitos, pérdida de peso, visión anormal, deterioro de la
percepción de los colores (reversible) y opacificación de
la córnea (debido a la formación de depósitos subepiteliales de cloroquina).
La hidroxicloroquina (Dolquine®) es un evidente análogo molecular de la cloroquina. Además de sus propiedades antimaláricas, es capaz de ejercer un significativo
efecto sobre patologías inflamatorias crónicas, especialmente de origen reumático; de hecho, forma parte de los
fármacos antirreumáticos modificadores de la enferme-
dad o FARME. En este sentido, se emplea en artritis reumatoide y lupus eritematoso, debido a que posiblemente
antagoniza los efectos de la histamina y serotonina e inhibe la síntesis de prostaglandinas al interferir el metabolismo del ácido araquidónico. También puede inhibir la
quimiotaxis de los leucocitos polimorfonucleares, macrófagos y eosinófilos.
La piperaquina es un derivado isoquinolínico estrechamente emparentado con la cloroquina y con la peculiaridad de ser una molécula simétrica. La presencia de
dos núcleos isoquinolínicos (como si la molécula estuviera duplicada) en la piperaquina podría facilitar la inhibición de las bombas membranales que extraen a las quinolinas del interior del parásito, uno de los mecanismos
característicos de resistencia a la cloroquina y otros antimaláricos de tipo quinolínico.
La piperaquina ha mostrado ser eficaz in vitro en cepas de Plasmodium resistentes a cloroquina. Parece actuar uniéndose al grupo hemo procedente de la degradación de la hemoglobina del eritrocito, e impidiendo su
detoxificación, tal como la cloroquina y productos relacionados. Ha sido comercializado en asociación con la
507
15 I FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIPARASITARIOS
es de 2,09 L/h/kg, mientras que en los pediátricos
H2C
es de 2,43 L/h/kg. Los esR
N
NH
tudios realizados en aniN
HO
males demostraron que
Cloroquina (R=CH3)
H
la piperaquina se excreta
Hidroxicloroquina (R=CH2OH)
O
fundamentalmente por la
H
C
N
3
Cl
OH CH3
vía biliar, mientras que la
N
excreción urinaria es casi
CH3
N
Quinina
nula.
NH
Los aspectos relativos
Amodiaquina
a las interacciones y efecHO
tos adversos son tratados
NH
N
Cl
en el apartado dedicado a
CH3
Mefloquina
la dihidroartemisinina.
NH2
NH
El resto de los deriPrimaquina
CF3
N
vados quinolínicos no
N
CF3
está disponible en EspaCH3
ña. No obstante, merece
METANOLQUINOLINAS
O
la pena mencionar breveN
mente a los más ampliamente utilizados en las
N
zonas de paludismo enN
Cl
démico. Entre ellos podemos destacar la amodiaPiperaquina
quina, desarrollada entre
N
1941 y 1945 para intentar
N
hacer frente a los primeros casos de resistencia
a la cloroquina, aunque
AMINOQUINOLINAS
Cl
sin demasiado éxito. Por
N
su parte, la quinina es el
principal alcaloide obteFigura 2. Estructuras químicas de los derivados quinolínicos.
nido de la corteza del árbol de la quina. Durante
muchos años fue el único
dihidroartemisinina, con el fin de reducir el riesgo de la
medicamento efectivo para la quimioprofilaxis y el trataposible aparición de resistencias a cada uno de los fármamiento de la malaria, pero debido a su toxicidad fue procos por separado.
gresivamente remplazada por la cloroquina y otros derivaLa piperaquina, un compuesto muy lipofílico, se abdos. No obstante, en la actualidad ha vuelto a tomar cierto
sorbe lentamente. En humanos, la piperaquina tiene un
protagonismo en los casos de resistencia a otros agentes
Tmáx de aproximadamente 5 horas; la Cmáx media alcanzada
antipalúdicos. Otro tanto puede decirse de su isómero ópes de 179 ng/mL y el AUC0-24 h (área bajo la curva de 0 a 24
tico, la quinidina, que también llegó a usarse en paludishoras), de 1.679 ng·h/mL. Debido a su eliminación lenta,
mo, pero su indicación terapéutica principal ha sido como
la piperaquina se acumula en el plasma después de múltiantiarrítmico; en cualquier caso, la quinidina ya no está
ples dosis, con un factor de acumulación de aproximadacomercializada en España.
mente 3. La piperaquina se metaboliza por los hepatocitos
La mefloquina es otra de las metanolquinolinas, como
humanos, principalmente por CYP3A4 y, en menor medila quinina y la quinidina, que actúa contra las formas erida, por CYP2C9 y CYP2C19. Los metabolitos principales
trocíticas de las cuatro especies de Plasmodium y también
son inactivos, productos de la descomposición del ácido
contra los gametos de P. malariae, vivax y ovale. En los
de carboxilo y un producto mono-N-oxidado. La semiviúltimos años han aparecido cepas resistentes de P. falcida de eliminación es aproximadamente de 22 días para los
parum a mefloquina en el sudeste asiático y en la cuenpacientes adultos y de alrededor de 20 días para los pediáca del Amazonas. No se conocen con precisión las bases
tricos. El aclaramiento medio para los adultos con malaria
moleculares de la resistencia a la mefloquina, pero apaCH3
508
CH3
H
Santiago Cuéllar Rodríguez
rentemente son distintas de las de la cloroquina, ya que
la mefloquina es activa frente a cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina. Se administra oralmente y, en general, se tolera bien, pero a dosis elevadas puede provocar
molestias gastrointestinales y nerviosas, e incluso bradicardia. No debe administrarse conjuntamente con quinina,
quinidina o halofantrina. Es teratógena.
Por último, la primaquina, una 8-aminoquinolina de
acción potente frente los hipnozoítos de P. vivax y P. ovale, es gametocida para las cuatro especies productoras de
malaria. Se considera de elección para prevenir las recaídas en infecciones por P. vivax y P. ovale, y se administra
una vez abandonada el área palúdica y después del tratamiento estándar.
tabolito activo, mediante la isoenzima CYP2C19 del citocromo P450. Se puede apreciar una cierta similitud
estructural del cicloguanil (que adopta una configuración
diaminotriazínica) y el núcleo pteridínico del ácido fólico,
con el que compite como sustrato de la enzima, lo cual parece ser determinante para su acción antiprotozoaria. En
concreto, ejerce su efecto inhibiendo la activación biológica de ácido fólico (su transformación en ácido tetrahidrofólico [THF]) en el protozoo, a través del bloqueo de la
enzima dihidrofolato reductasa. Esto provoca en el protozoo parásito una alteración de la biosíntesis de bases nucleicas de tipo pirimidínico, específicamente de la síntesis
de desoxitimidilato, requerida para la replicación de ácidos nucleicos y, en consecuencia, para la reproducción del
parásito.
Por su parte, la atovacuona presenta un núcleo de tipo
2.1.1.2. Biguanidas
naftoquinónico, que la hace estructuralmente próxima a la
Los únicos representantes de este grupo son proguanil y
ubiquinona. El sistema quinónico en 1,4 determina un sisatovacuona, esta última formulada tanto en forma aislada
tema intensamente resonante que puede favorecer el com(Wellvone®) como en combinación con proguanil (EFG,
portamiento redox de la molécula, pudiendo competir con
Malarone®).
El proguanil está estructuralmente relacionado con la
otros sistemas naturales similares, como es el caso de la
ubiquinona.
metformina (Figura 3); sin embargo, ésta es prácticamenLa atovacuona es un inhibidor potente y selectivo de la
te la única similitud, ya que sus perfiles farmacológicos
cadena de transporte de electrones mitocondriales en eucadifieren notablemente. El proguanil ejerce su efecto antiriotas y en una serie de protozoos parásitos, en concreto el
protozoario previa transformación en cicloguanil, su mecomplejo citocromo bc1
(complejo III). Algunas
enzimas con importantes implicaciones metaAtovacuona
Cl
bólicas para el microorganismo están ligadas a
la cadena de transporte
O
electrónico mitocondrial,
a través de la ubiquinona.
El bloqueo de la cadena
de transporte electrónico
OH
mitocondrial provocado
O
por la atovacuona parece ser capaz de provocar
una inhibición indirecta
Metformina
Proguanil
Cicloguanil
de estas enzimas, que en
NH
NH
NH2
última instancia se traduce en una inhibición de la
CH3
N
N
HN
N
NH
HN
síntesis de ATP y de los
ácidos nucleicos del proCH3
CH3
CH3
tozoo.
NH
N
HN
H
N
2
HN
NH2
CH3
CH3
Se trata de un agente
antiprotozoario, con actividad demostrada frente a varias especies de
Plasmodium (P. falcipaCl
Cl
rum, P. vivax, etc.), así
como sobre PneumocysFigura 3. Estructura química de proguanil/atovacuona.
tis jirovecii. La concen509
15 I FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIPARASITARIOS
tración inhibitoria para el 50% de las cepas (CMI50), calculada en diversos modelos experimentales en animales,
se sitúa entre 0,1 y 3 μg/mL.
Atovacuona está indicada para el tratamiento agudo de
la neumonía, de carácter leve o moderado, producida por
P. jirovecii en pacientes intolerantes al tratamiento con cotrimoxazol (sulfametoxazol-trimetoprim). Aunque no se
ha demostrado por el momento la existencia de mecanismos fenotípicos de resistencia de P. jirovecii frente a la
atovacuona, algunos aislados procedentes de casos humanos tratados profilácticamente con este fármaco presentaban mutaciones en la cadena de ADN del protozoo susceptibles de manifestarse como alteraciones de la diana
farmacológica, sin que por el momento se haya establecido la trascendencia clínica de estas observaciones.
La asociación de atovacuona y proguanil se fundamenta en la complementariedad de sus mecanismos de acción
sobre la biosíntesis de bases nucleicas del Plasmodium,
actuando tanto sobre formas eritrocíticas como exoeritrocíticas (incluyendo formas hepatocíticas). La potenciación
de sus efectos antiprotozoarios ha sido puesta de manifiesto en clínica, tanto en pacientes inmunes como no inmunes. Está oficialmente indicado en la profilaxis del paludismo por Plasmodium falciparum (incluyendo cepas
resistentes a otros antipalúdicos) y en el tratamiento del
paludismo agudo, no complicado, por P. falciparum.
Entre las reacciones adversas más frecuentemente descritas, las más comunes (> 10%) son cefalea, náuseas,
vómitos y dolor abdominal; fueron también frecuentes (110%) anemia, neutropenia, depresión, sueños anormales,
insomnio, mareo, aumento de los valores de las enzimas
hepáticas, prurito, erupciones cutáneas y tos.
En cuanto a la atovacuona sola, los efectos adversos
más frecuentes (> 10%) son náuseas, erupciones cutáneas
y prurito; son frecuentes (1-10%) anemia, neutropenia, hiponatremia, insomnio, cefalea, diarrea, vómitos, aumento
de los valores de las enzimas hepáticas, urticaria y fiebre.
2.1.1.3. Diaminopirimidinas
La pirimetamina (Daraprim®) está estructuralmente emparentada con el trimetoprim (Figura 4). Como el proguanil, actúa inhibiendo la dihidrofolato reductasa, implicada
en la activación biológica del ácido fólico. Tiene actividad
frente a P. falciparum y, en menor medida, frente a P. vivax. Inicialmente indicada en el tratamiento de paludismo
resistente a la cloroquina, la aparición rápida de resistencia ha ido acabando con su potencial terapéutico en paludismo. Pirimetamina también está indicada, en asociación
con una sulfamida, en el tratamiento de las toxoplasmosis
(Toxoplasma gondii).
A la dosis recomendada en paludismo, los efectos
secundarios son raros. Ocasionalmente, se han observado erupciones cutáneas.
También se ha registrado insomnio, aunque geDiaminopiridina
R1
R2
neralmente con dosis suR1
periores a las utilizadas
R2
en terapéutica. RaramenCl
Pirimetamina
-CH2CH3
N
te se han registrado náuseas, cólicos, vómitos y
NH2
N
diarrea.
H2N
O CH3
Las dosis terapéuTrimetoprim
-H
ticas
de la pirimetaO
mina
utilizadas en el
CH3
tratamiento de la toxoO
plasmosis se asocian a
CH3
una depresión de la heO
OH
matopoyesis en aproxiO
madamente el 25% de
OH
los pacientes, aunque
N
el riesgo de leucopenia,
H
anemia o trombocitopeO
O
HN
nia se reduce mediante
N
la administración concoN
mitante de folinato cálÁcido fólico
cico (no debe olvidarN
N
H2N
se que la pirimetamina
H
es un agente antifolato).
Durante el inicio de este
Figura 4. Estructuras químicas de pirimetamina y trimetoprim y su relación con el ácido fólico.
tratamiento, las náuseas,
510
Santiago Cuéllar Rodríguez
cólicos y vómitos son normales, aunque raramente obligan a interrumpir el tratamiento. Otros efectos adversos
menos comunes son dolor de cabeza, mareos, sequedad
de boca o garganta, fiebre, malestar, dermatitis, pigmentación anormal de la piel y depresión.
O
H3C
O
2.1.1.4. Derivados de la artemisinina
El extracto de ajenjo dulce (Artemisia annua) viene siendo utilizado como febrífugo en la medicina china (en la
que recibe el nombre de qinghao) desde hace más de
2.000 años. Incluso, hay referencias de que se empleaba en el siglo XVI como antimalárico. En torno a 1970
se identificó el principal componente activo de dicho extracto, que fue denominado qinghaosu o artemisinina. La
artemisinina ha sido origen de algunos derivados, actualmente en uso, como la dihidroartemisinina, el artesunato
y el artemetero, entre los cuales sólo la dihidroartemisinina está comercializada en España.
La artemisinina y sus derivados son esquizonticidas
hemáticos muy potentes, consiguen una respuesta terapéutica más rápida que cualquier otro antimalárico (en el
90% de los casos la parasitemia desaparece a las 48 horas)
y no parecen provocar una toxicidad importante. Actúan
frente a cepas multirresistentes de P. falciparum, reducen
la aparición de gametocitos (con la potencial reducción de
parásitos resistentes) y, hasta el momento, no se ha detectado la aparición de resistencias significativas.
La dihidroartemisinina es un metabolito del artesunato y del artemetero que no sólo mantiene las propiedades sobre Plasmodium, sino que, además, tiende a acumularse de forma preferente en los eritrocitos infectados.
Desde el punto de vista estructural, la dihidroartemisinina
contiene un núcleo complejo formado por condensación
de un anillo de cromano (benzopirano) completamente saturado con otro de cicloheptano, en el que destaca la presencia de un puente de endoperóxido, indispensable para
su efecto farmacológico. Asimismo, su arquitectura molecular es extremadamente específica, destacando la presencia de 8 centros quirales (Figura 5).
El átomo de hierro ferroso (Fe2+) del grupo hemo resulta determinante para activar el puente endoperóxido
presente en la dihidroartemisinina, dando lugar a radicales libres, intensamente tóxicos para el parásito debido a
la alteración de diversas proteínas esenciales para la supervivencia del Plasmodium, entre ellas las que constituyen sus transportadores de membrana y, en particular, la
ATPasa del retículo endoplásmico, el transporte electrónico mitocondrial y la propia función de las mitocondrias.
En última instancia, los procesos de respiración y transporte celular son gravemente deteriorados, lo que determina la muerte del Plasmodium.
La combinación de dihidroartemisinina y piperaquina (Eurartesim®) ha sido autorizada para el tratamiento de
la malaria por Plasmodium falciparum no complicada en
CH3
H
O
O
CH3
R
DERIVADO
R
Artemisinina
=O
Artemetero
-OCH3
Artesunato sódico
-OCO-(CH2)2-COONa
Dihidroartemisinina
-OH
Figura 5. Estructuras químicas de artemisinina y derivados.
adultos, niños y lactantes de 6 meses en adelante y que pesen 5 kg o más.
Desde el punto de vista de la seguridad y tolerabilidad del medicamento, la combinación de dihidroartemisinina y piperaquina no parece presentar problemas particulares y su perfil toxicológico, tanto cualitativa como
cuantitativamente, es superponible con el de otros agentes antimaláricos isoquinolínicos. En concreto, la incidencia de eventos adversos de carácter leve, moderado y
grave registrados en los varios estudios clínicos pivotales
es del 56%, 12% y 1,8%, respectivamente. En cuanto a
la incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento, los más comunes fueron cefalea (18,0%), bradicardia sinusal (4,2%), astenia (5,0%), vómitos (2,5%),
náusea (2,3%) y mareos (1,4%). Aunque se ha descrito un cierto número de casos de alargamiento del intervalo QT del electrocardiograma, todos ellos fueron asintomáticos.
2.1.1.5. Otros antipalúdicos
La halofantrina es un derivado fenantrénico (Figura 6)
estructuralmente relacionado con las metanolquinolinas
(quinina, mefloquina) (Figura 2). Desarrollada en la década de los ochenta, actúa como un esquizonticida rápido
sólo frente a las formas hemáticas del parásito (trofozoíto
y esquizonte). No es efectiva frente a esquizontes exoeritrocíticos (hepáticos) ni frente a esporozoítos, merozoítos
o gametocitos. Se la considera valiosa para el tratamiento
de P. falciparum multirresistente. También es activa frente
a P. vivax y, de forma más limitada, frente a P. malariae y
P. ovale. Su uso está muy restringido por el riesgo de cardiotoxicidad (alargamiento de los intervalos PR y QT del
electrocardiograma). En niños se tolera mejor y presen511
15 I FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIPARASITARIOS
F3C
NOTA
OH
CH3
N
CH3
Halofantrina
Cl
Cl
HO
N
CH3
CH3
Cl
Cl
Lumefantrina
Cl
Figura 6. Estructura química de halofantrina y lumefantrina.
ta menor cardiotoxicidad. También se han descrito casos
de náuseas, dolor abdominal, diarrea, prurito y erupciones
cutáneas después del tratamiento.
Estructuralmente relacionada con halofantrina y mefloquina (Figura 6), la lumefantrina ha adquirido un
notable protagonismo en combinación con artemetero, ya
que esta combinación resulta eficaz y con un bajo nivel de
efectos adversos. No parece presentar la cardiotoxicidad
de halofantrina y no se han observado efectos significativos sobre el intervalo QT con su asociación con artemetero, aunque se recomienda precaución. Sobre todo en pacientes con alteraciones cardiacas previas.
Ni la halofantrina ni la lumefantrina están comercializadas actualmente en España.
En 2015, la investigadora china Tu Youyou recibió el premio
Nobel en Medicina por descubrir la eficacia de la molécula
antimalárica artemisinina del ajenjo dulce (Artemisia annua).
Esta planta fue usada durante siglos en la medicina tradicional
china, pero sus propiedades antipalúdicas fueron descubiertas
por Tu en 1972, y en 1977 se publicaron los resultados.
lizan en los cuadros de amebiasis (Entamoeba histolytica) asintomáticas (portadores sanos). También se emplean
en giardiasis (Giardia lamblia), una de las parasitosis más
frecuentes en nuestro país, aunque la mayoría de las personas infectadas son asintomáticas. La tricomoniasis, causada por el protozoo flagelado Trichomonas vaginalis, es
otra de las indicaciones para los derivados nitroimidazólicos.
2.1.2.2. Otros amebicidas
Salvo la atovacuona –descrita entre los agentes antipalúdicos– y la paromomicina, ninguno de los medicamentos de este grupo heterogéneo (nitazoxanida, diloxanida,
emetina, dihidroemetina, trimetrexato, mepacrina, difetarsona) está comercializado en España. Por otro lado, hay
algunas hidroxiquinolinas con efectos amebicidas, como
clioquinol y clorquinaldol, pero se encuentran en formulaciones tópicas asociadas a otros principios activos y con
otras indicaciones terapéuticas.
La paromomicina (Humatin®) es un antibacteriano
del grupo de los aminoglucósidos, especialmente relacionado con la neomicina, que además ejerce un efecto antiprotozoario (Entamoeba histolytica) y antihelmíntico (Diphyllobothrium latum, D. caninum, Hymenolepis nana,
Taenia saginata y T. solium) por contacto directo, sin que
se conozca bien el mecanismo de estas acciones.
2.1.3. Otros antiprotozoarios
2.1.2. Amebicidas
2.1.2.1. Nitroimidazoles
Los 5-nitroimidazoles son un conjunto de sustancias activas frente a ciertos protozoos (tricomonas, amebas, etc.) y
bacterias anaeróbicas (Bacteroides, Fusobacterium, Clostridium, Helicobacter, etc.). Las características farmacológicas del grupo han sido revisadas en el capítulo “Aspectos farmacológicos de los antibacterianos”.
Estructuralmente es un grupo muy homogéneo, del
que el metronidazol (EFG, Flagyl®) es el representante más conocido, aunque también forma parte del mismo
el tinidazol (Tricolam®). Metronidazol y tinidazol se uti512
El antimoniato de meglumina (Glucantime®) (Figura 7) es
un derivado de antimonio pentavalente con actividad leishmanicida, aunque ineficaz contra las formas flageladas libres in vitro. No se conoce con precisión su mecanismo de
acción, pero posiblemente se asocia a la inhibición, a través
de un proceso de óxido-reducción, de la glucólisis y la oxidación de los ácidos grasos, e induce la disminución de la
biosíntesis energética del amastigote de Leishmania.
Como se absorbe mal y es sumamente irritante para el
tracto gastrointestinal, hay que administrarlo parenteralmente. Se distribuye en un volumen de alrededor de 0,22
L/kg y se elimina en dos fases. La fase de eliminación
Santiago Cuéllar Rodríguez
puede reflejar la converOH
OH
sión del antimonio pentavalente a trivalente, tamH3C
OH
bién responsable de la
N
acumulación y liberación
SbO3H
H
lenta del fármaco en dosiOH
OH
ficaciones múltiples. Más
Antimoniato de
del 80% de la dosis se elimeglumina
mina sin transformarse
por la orina en un plazo de
6 horas.
O
O
Los efectos adversos
son frecuentes, especialmente dolor abdominal,
H 2N
NH2
náuseas, vómitos, malestar general, cefalea, debiO
HO
NH
NH
lidad, mialgias, artralgias,
S
OH
fiebre o exantema. Con doIsetionato de
O
sis acumuladas elevadas se
2
pentamidina
observan frecuentemente alteraciones electrocardiográficas: aplanamienFigura 7. Estructura química del antimoniato de meglumina e isetionato de pentamidina.
to o inversión de la onda T,
prolongación del segmento
QT o elevación del ST. También durante el tratamiento puela orina, sin metabolizar, pero parece eliminarse lentamente
de aparecer elevación de las enzimas hepatocelulares y pande los tejidos en los que se acumula, lo que puede explicar
creáticas, con o sin pancreatitis.
que aparezca en la orina 6-8 semanas después de finalizado
La pentamidina (Pentacarinat®) es una diamidina con
el tratamiento. La semivida de eliminación (vía parenteral)
acción frente a ciertas especies de Leishmania, P. jirovecii
se estima en torno a las 6 horas (9 horas en pacientes con iny Trypanosoma brucei gambiense. Parece que actúa insuficiencia renal). La semivida de eliminación después de la
hibiendo la síntesis de poliaminas y del ADN del cinetoadministración intramuscular se sitúa en torno a las 9 horas.
plasto en el protozoo. Se utiliza por vía i.m. o i.v., aunque
Más del 50% de los pacientes manifiestan efectos adtambién puede administrarse mediante nebulización, pero
versos, principalmente taquicardia, hipotensión, náuseas,
esta vía sólo permite alcanzar niveles plasmáticos máxivómitos, mareos, exantema, enrojecimiento facial y samos que suponen menos del 10% del obtenido por las anbor metálico. En el 6-9% de los pacientes produce hipoteriores vías. El grado de unión a las proteínas plasmáticas
glucemia como resultado de la destrucción de las células
es alto (por encima del 66%), es ampliamente distribuido
del páncreas, y excepcionalmente hiperglucemia y diabeen el organismo y probablemente se acumula en los tejites mellitus. El deterioro de la función renal aparece hasta
dos, particularmente en hígado y riñón. Después de la aden un 25% de los pacientes tratados. Otros efectos adverministración por aerosol, las concentraciones que se ensos, como leucocitopenia, trombocitopenia, elevación de
cuentran en el líquido broncoalveolar son muy superiores
aminotransferasas, fiebre, hipocalcemia, confusión, alucia las observadas tras la administración intravenosa, a donaciones y arritmias ventriculares, son menos frecuentes.
sis equivalentes (en torno a 10 veces superior en el líquido
La administración intramuscular con frecuencia produce
sobrenadante y 80 veces superior en el sedimento), lo que
dolor, inflamación y abscesos estériles.
puede resultar interesante en cuadros localizados en el árUna nueva clase de pequeñas moléculas que contienen
bol respiratorio.
boro se ha desarrollado durante los últimos años como poDespués de una perfusión intravenosa, los niveles plastenciales fármacos antiinfecciosos de muy amplio especmáticos de pentamidina descienden rápidamente durante
tro. A diferencia del carbono, el átomo de boro contiene
las 2 primeras horas, siguiendo posteriormente un declive
un orbital p vacío, lo que le permite formar enlaces tranmucho más lento. Tras la administración intramuscular, el
sitorios con nucleófilos en los sitios reactivos de las enzivolumen aparente de distribución de la pentamidina es sigmas, mimetizando un estado de transición de la reacción
nificativamente mayor (> 3 veces) que el observado después
enzimática de rotura del enlace peptídico. En este sentido,
de la administración intravenosa. Pentamidina atraviesa la
cabe recordar que ya hay medicamentos organoborados
placenta. La pentamidina se elimina mayoritariamente con
utilizados en clínica, como el antineoplásico bortezomib.
*
513
15 I FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIPARASITARIOS
tos han mostrado actividad significativa frente a bacterias,
hongos y diversos protozoos, en particular Plasmodium,
Trypanosoma y Leishmania, ente otros.
OH
B
O
2.2. Antihelmínticos
F
Los helmintos se clasifican habitualmente en nematodos
(gusanos redondos) y platelmintos (gusanos planos); estos últimos se dividen a su vez en trematodos (no segmentados) y cestodos (segmentados). El ciclo biológico
de estos parásitos condiciona la utilidad de uno u otro medicamento.
Figura 8. Estructura química del tavaborol.
Abendazol
O
H3C
O
NH
NH
S
Tiabendazol
CH3
N
2.2.1. Antinematodos
N
NH
N
S
O
Mebendazol
O
NH
CH3
NH
N
O
Flubendazol
O
F
O
NH
NH
CH3
N
O
Figura 9. Estructuras químicas de los benzimidazoles.
En el campo de los antiinfecciosos, están experimentando un creciente interés los benzoxaboroles, en los que
el átomo de boro se incorpora a un anillo heteroaromático. Estos productos son capaces de inhibir una serie de
enzimas importantes, incluyendo la leucil-ARNt sintetasa en hongos y bacterias, la fosfodiesterasa-4 humana
(PDE4) y la NS3/4A proteasa del virus de la hepatitis C.
Actualmente, hay varios benzoxaboroles en fase de investigación clínica, de los que el tavaborol (Figura 8) es el
que se encuentra en una fase más avanzada. Estos produc514
2.2.1.1. Benzimidazoles
El nombre del grupo corresponde, obviamente, a la naturaleza química de su núcleo estructural (Figura 9). En
nuestro país están disponibles dos benzimidazoles antihelmínticos (Tabla 3), uno absorbible por vía digestiva (albendazol) y el otro de acción tópica intestinal (mebendazol). Anteriormente, estuvieron comercializados
tiabendazol y flubendazol, pero fueron retirados del mercado por motivos comerciales.
Los benzimidazoles se unen de forma selectiva a las
proteínas microtubulares de los helmintos parásitos, inhibiendo la polimerización de la tubulina e impidiendo,
por tanto, la formación de microtúbulos, que son imprescindibles para una gran variedad de procesos vitales de la
célula (transporte intracelular, procesos de captación de
nutrientes, excreción, etc.). La inhibición de la captación
de la glucosa conduce a una depleción de las reservas de
glucógeno y reducción de la formación de ATP. Presentan
una excelente actividad frente a nematodos parásitos intestinales y tisulares.
El mebendazol (Lomper®) es el medicamento de referencia del grupo. Es activo frente a gran variedad de
nematodos y sobre ciertos cestodos. Se considera el tratamiento de elección para nematodosis intestinales (ascariasis, enterobiasis, tricuriasis, anquilostomiasis) y tisulares (triquinosis, toxocariasis, capilariasis). Por su
parte, el albendazol (Eskazole®) es especialmente activo frente a Echinococcus granulosus y E. multilocularis, parásitos tisulares que causan la enfermedad hidatídica (equinococosis). Es muy eficaz en el tratamiento de
quistes hepáticos, pulmonares o peritoneales. Su eficacia
es menor en quistes óseos, de corazón y sistema nervioso central. También es útil en cuadros de neurocisticercosis (infección larval por Taenia solium) en pacientes con
quiste único o múltiple o lesiones granulomatosas del parénquima cerebral; quiste aracnoidal o intraventricular;
quistes en racimo.
Santiago Cuéllar Rodríguez
TABLA 3. BENZIMIDAZOLES
FÁRMACO
MEDICAMENTO®
ESPECTRO DE ACCIÓN
Tiabendazol
No disponible en España
Nematodos: Strongyloides stercoralis, Capillaria philippinensis, Ancylostoma duodenale,
Necator americanus, Enterobius vermicularis y Trichinella spiralis
Albendazol
Eskazole
Cestodos: Echinococcus granulosus, E. multilocularis y Taenia solium
Mebendazol
Lomper
Nematodos: A. duodenale, Angiostrongylus cantonensis, Ascaris lumbricoides, C.
philippinensis, E. vermicularis, N. americanus, T. spiralis, Trichuris trichiura y S. stercoralis
(con menor y más variable actividad que frente a otros nematodos)
Flubendazol
No disponible en España
Cestodos: Hymenolepis nana, T. saginata, T. solium y E. granulosus
Nematodos: E. vermicularis, A. lumbricoides, T. trichiura, A. duodenale y N. americanus
El mebendazol es muy poco soluble, por lo que presenta una baja absorción intestinal (que se incrementaría en presencia de alimento), por lo que debería administrarse con alimentos en caso de infecciones sistémicas
(por ejemplo, en equinococosis). Tiene una elevada
unión a proteínas plasmáticas (95%) y sufre una intensa metabolización hepática. Se elimina mayoritariamente con las heces, sin sufrir transformación, lo que motiva
su utilización en helmintiasis intestinales. El albendazol
se absorbe escasamente a nivel gastrointestinal debido
a su insolubilidad y sufre un intenso metabolismo hepático que lo transforma mayoritariamente en sulfóxido
(del que depende la actividad antihelmíntica del fármaco,
ya que el albendazol va a ser prácticamente indetectable
en plasma), y que posteriormente se metaboliza a albendazol sulfona y otros derivados oxidados inactivos. El
tiempo necesario para alcanzar la Cmáx es de 2-2,4 horas,
aunque los alimentos (particularmente los grasos) pueden incrementar hasta 4-5 veces la absorción del medicamento. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es
del 70%. Se distribuye en el organismo alcanzando concentraciones elevadas en el interior del quiste hidatídico
y en el líquido cefalorraquídeo. Se elimina por vía renal,
menos del 1% inalterado, y por heces. La semivida plasmática es de 8-12 horas.
En general, todos los benzimidazoles son bien tolerados, siendo sus efectos adversos leves y transitorios, fundamentalmente molestias gastrointestinales (anorexia,
náuseas, vómitos) y cefaleas. Con albendazol en tratamiento prolongado conviene realizar controles periódicos
de la función hepática, pues puede producirse una elevación irreversible de las transaminasas hepáticas. Se han
registrado efectos teratógenos en animales, y no hay suficientes datos en humanos para garantizar su seguridad,
por lo que deben evitarse durante el embarazo. En ascariasis intensa, el mebendazol puede provocar la migración
de los parásitos a la boca y la nariz. El mebendazol presenta un complejo perfil de interacciones con otros fármacos, mientras que en el caso del albendazol este potencial
es menor.
2.2.1.2. Otros antinematodos
Aunque existe una amplia diversidad de otros agentes antinematodos, el éxito de los benzimidazólicos les ha desplazado de la práctica clínica habitual y empiezan a ser
considerados como elementos históricos de la farmacología. Aun así, quedan en el mercado farmacéutico español alguno, destinados a infestaciones de escasa entidad,
como es el caso del pamoato de pirantel (Trilombrin®),
un derivado pirimidínico (Figura 10) que interacciona con
los receptores de acetilcolina, bloqueando el sistema neuromuscular, provocando una parálisis espástica del parásito y facilitando su expulsión intestinal. Es activo frente a E. vermicularis, A. lumbricoides, A. duodenale y N.
americanus.
Los efectos adversos de pirantel suelen ser leves y
transitorios. Los más frecuentes son de tipo gastrointestinal: náuseas, vómitos, calambres abdominales, diarrea;
con menor frecuencia, vértigo, erupciones cutáneas y elevación pasajera de las transaminasas séricas. La seguridad
y eficacia del uso en niños menores de 2 años no han sido
completamente establecidas, por lo que su uso en tales pacientes no es recomendable.
Otros fármacos antinematodos son el levamisol y la
ivermectina, ambos utilizados fundamentalmente en medicina veterinaria. El levamisol es un imidazotiazol, concretamente el isómero L del tetramisol (el isómero D es
tóxico). Tiene un amplio espectro antinematodos y su absorción oral es, en general, buena. Es un agonista colinérgico que, al actuar sobre los ganglios del parásito, le provoca una parálisis espástica. Por ello se le considera como
CH3
S
N
N
Figura 10. Estructura química del pirantel.
515
15 I FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIPARASITARIOS
un bloqueador despolarizante. Por su parte, la ivermectina es un macrólido, aunque desprovisto de efectos antibacterianos significativos; actúa sobre el sistema nervioso del parásito potenciando la acción del GABA, lo que
paraliza la actividad del parásito. También tiene eficacia
en el control de determinados artrópodos. Aunque la ivermectina está autorizada como medicamento humano en
el tratamiento de las lesiones papulopustulares de la rosácea, no lo está como tratamiento antiparasitario en seres humanos.
2.2.2. Antitrematodos y anticestodos
Algunos de los medicamentos antinematodos mencionados en el epígrafe anterior son susceptibles de actuar también sobre cestodos. Además de aquéllos, pueden citarse
algunos otros medicamentos, pero ninguno de ellos está
comercializado actualmente en España en medicina humana, aunque sí en veterinaria.
El praziquantel provoca un aumento de la permeabilidad de la membrana a ciertos cationes divalentes, especialmente el Ca2+, por lo que se incrementa la actividad
muscular del parásito, seguida por contracciones y parálisis. A concentraciones más elevadas se produce una vacuolización del tegumento del parásito, que se vuelve más
susceptible a los mecanismos de defensa del hospedador
(el paciente). Es clínicamente eficaz frente a un amplio espectro de infestaciones por cestodos y, en particular, por
trematodos (excepto Fasciola hepatica), tanto del hombre como de animales. Se ha utilizado con éxito en el tratamiento masivo para el control de la esquistosomiasis y
está indicado en el tratamiento de la cisticercosis en países
donde este tipo de infestaciones son muy comunes.
Por su parte, la oxamniquina es un derivado tetrahidroquinolínico, útil para tratar la infección por Schistosoma mansoni, aunque se observan variaciones regionales
en la susceptibilidad del parásito al medicamento. Posee
propiedades anticolinérgicas, pero su mecanismo primario de acción parece requerir la activación enzimática del
fármaco, que depende del ATP y genera un producto intermedio que alquila macromoléculas esenciales, incluido el ADN. Todo ello se traduce en notables alteraciones
tegumentarias en los esquistosomas adultos, semejantes
a las que causa el praziquantel, aunque surgen con menor rapidez (se manifiestan de 4 a 8 días después del tratamiento).
Finalmente, la niclosamida, también emparentada con
las quinolinas, presenta una buena actividad frente a Hymenolepis nana, T. saginata, Diphyllobothrium latum y la
mayoría de los cestodos humanos. Inhibe la fosforilación
anaeróbica del ADP en la mitocondria del parásito. No es
ovicida, por lo que en infestaciones por T. solium es necesario administrar, 1-2 horas después del tratamiento, un
516
purgante a fin de limpiar el intestino de segmentos del cestodo antes de que se liberen los huevos y puedan reinfestar al paciente.
2.3. Ectoparasiticidas
La diferencia entre los términos ectoparasiticida e insecticida es meramente funcional. En ambos casos, se trata de
productos capaces de acabar con diferentes tipos de insectos, aunque en el caso de los ectoparasiticidas se trata de
aquellas sustancias cuya acción se limita a pequeños artrópodos (ácaros, etc.) que pueden parasitar la piel humana y
–eventualmente– la de otros animales, mientras que el término insecticida es mucho más genérico y es habitualmente utilizado para referirse a productos capaces de acabar con
insectos en su propio entorno, sin necesidad de que estén en
contacto continuo con la piel humana o de los animales (moscas, mosquitos, cucarachas, etc.). Por otro lado, estos agentes entran de lleno en el concepto de biocida, es decir, sustancias que permiten destruir, contrarrestar, neutralizar, impedir
la acción o controlar cualquier microorganismo considerado
nocivo para el hombre. Habitualmente, se aplica este término a productos que actúan en el exterior del cuerpo humano.
En general, los ectoparasiticidas requieren una elevada lipofilia a fin de penetrar más fácilmente a través del
exoesqueleto del artrópodo y actuar sobre el metabolismo de éste. Sin embargo, esta misma lipofilia determina
en ocasiones que también pueda haber un cierto grado de
absorción a través de la piel humana y, con ello, pueda
aparecer irritación cutánea y otras manifestaciones tóxicas, aunque habitualmente de carácter leve y transitorio.
Habida cuenta del riesgo de toxicidad, la disponibilidad de
agentes ectoparasiticidas es bastante limitada. De hecho,
algunos de los que fueron utilizados profusamente durante décadas han sido posteriormente retirados del mercado
humano, debido a los riesgos sobre el propio ser humano
(lindano) o sobre el conjunto del entorno natural (DDT).
Los principales grupos empleados en la actualidad son las
piretrinas y los inhibidores de colinesterasas.
2.3.1. Piretrinas
Las piretrinas o piretroides son un grupo de sustancias inicialmente de origen natural a partir de diversas especies de
Pyrethrum y de Chrysanthemum que han permitido el desarrollo de sustancias sintéticas más potentes, baratas y seguras. Son ésteres que derivan de estructuras terpénicas ligadas a un anillo de ciclopropano sustituido (Figura 11). La
piretrina es uno de los productos naturales. Estrechamente relacionada con ella está la aletrina; por su parte, fenotrina y su análogo clorado, la permetrina, son posiblemente los más utilizados. También la tetrametrina se emplea
Santiago Cuéllar Rodríguez
Piretrina I
H3C
Tetrametrina
0
H3C CH3
H3C
CH2
H3C
H3C CH3
O
H3C
0
0
N
CH3
0
0
O
Aletrina
H3C
0
H3C CH3
R
CH2
H3C CH3
R
H3C
0
0
0
CH3
0
Fenotrina (R=CH3)
Permetrina (R=Cl)
0
N
R
H3C CH3
C
O
O
R
Deltametrina (R=Br)
Cipermetrina (R=Cl)
O
Figura 11. Estructuras químicas de las piretrinas.
abundantemente. Otro tipo de piretroides son isómeros
ópticos de los anteriores, como la cipermetrina (usada en
veterinaria) y la deltametrina. La mayoría de ellas están
comercializadas como productos biocidas y en algún caso
como medicamentos (Tabla 4).
Las piretrinas tienen un efecto biocida muy rápido, y
su eficacia es elevada, siendo no sólo útiles sobre las formas adultas de los ectoparásitos, sino también sobre los
huevos (son ovicidas) en el caso de los piojos humanos.
Sin embargo, su acción es breve y sus efectos residuales no son muy elevados. Aun con esto, siguen mostrando una elevada tasa de eficacia, pero su uso masivo (frecuentemente desmesurado) ha provocado la aparición de
resistencia entre piojos y otros ectoparásitos.
Actúan sobre todo bloqueando el sistema nervioso
del artrópodo, al interferir con los canales de sodio en
la membrana neuronal y retrasar el proceso de repolari-
TABLA 4. PRODUCTOS DISPONIBLES
CON PIRETRINAS (CON CÓDIGO
NACIONAL)
PRINCIPIO ACTIVO
PRODUCTO COMERCIALIZADO®
Tetrametrina
Bexamil, Farmazum, Zum
Piretrina
Alvita, Antipiox, Eucoceutics, Goibi, Halley,
Interapothek, Nompikis
Aletrina
Moskicid, Vapio
Fenotrina
Antipiox, Farline, Interapothek, Mitigal, Nosa,
Parasidose, Sarpex
Permetrina
Medicamentos: Perme-cure, Sarcop
Productos: Assy, Cruz Verde, Formazum, Filvit,
Goibi, Kife, OTC Antipiojos Permetrina, Para Plus,
Parasitrin, Permetrin, Zum
517
15 I FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIPARASITARIOS
El carbaril forma parte
del grupo de los carbamatos, un grupo de inhibidoCH3
res de la acetilcolinesterasa
O
muy tóxicos, pero de gran
eficacia insecticida. Los
CH3
O
O
O
O
carbamatos se diferencian
de los organofosforados
en que la inhibición es meBenzoato de bencilo
nos intensa y es más rápiO
damente reversible. Tiene
una buena acción pediculiO
cida y ovicida, pero ya no
se encuentra comercializado, ni como medicamento
ni como biocida.
Figura 12. Estructuras químicas del butóxido de piperonilo y el benzoato de bencilo.
El DDT (diclorodifeniltricloroetano) es parte
de la historia de la humazación de ésta. El resultado final de todo ello es una panidad. Su potencia insecticida y su persistencia permitieron
rálisis del insecto, que facilita el proceso de su eliminaen su momento actuar eficazmente frente a la difusión de
ción mediante diferentes mecanismos. Adicionalmente,
numerosas enfermedades a través del control de mosquitos
las piretrinas tienen un potente efecto repelente de insecy de otros insectos. Sin embargo, lo que le hacía especialtos, que complementa su acción biocida directa.
mente útil –su persistencia, debido a su notable estabilidad
Uno de los mecanismos de resistencia observados en
química– acabó convirtiéndose en su principal problema,
algunos ectoparásitos humanos es la producción de enziya que ha contaminado prácticamente todo el entorno namas inactivadoras de las piretrinas. En concreto, los piotural del planeta.
jos son capaces de escindir el grupo éster de las piretriOtro agente organoclorado de amplia difusión fue el
nas gracias a la acción de ciertas hidrolasas. Con el fin de
lindano (gamma 1α, 2α, 3α, 4α, 5α, 6β-hexaclorociimpedir este mecanismo de resistencia, se desarrolló un
clohexano). Dada su liposolubilidad, se puede absorber a
agente inhibidor enzimático, el butóxido de piperonilo
través de la piel (sobre todo en zonas como la cara, el cue(Figura 12), que bloquea las hidroxilasas del parásito y,
ro cabelludo y las axilas), dando lugar a efectos sistémicon ello, impide la inactivación de las piretrinas.
cos; por este motivo, ya no se utiliza. Posee moderada acción ovicida y mata a los adultos lentamente, por lo que es
fácil una reinfestación si no se aplica adecuadamente. Hay
indicios de que la exposición a sus vapores puede cau2.3.2. Inhibidores de colinesterasas
sar alteraciones hematológicas (anemia aplásica principalSe incluye en este grupo a un conjunto heterogéneo de
mente), alteraciones renales y hepáticas e incluso cáncer.
sustancias químicas cuya característica común es su capaTambién se ha sugerido la posibilidad de efectos estrogécidad para bloquear de forma irreversible la enzima acetilnicos (originando ginecomastia).
colinesterasa del artrópodo, provocando su muerte debido
a una crisis colinérgica. Son ectoparasiticidas muy eficaces, pero también muy tóxicos, motivo por el que se utiliCH3
O
O
zan en productos biocidas humanos a muy bajas concentraciones, lo que obviamente limita su eficacia.
El malatión es un agente organofosforado (Figura 13)
CH3
O
con un buen poder pediculicida y ovicida, pero es muy
S
S
irritante en mucosas y tiene un olor desagradable. AdeP
más, la Organización Mundial de la Salud (OMS) indica
O
que debe utilizarse con reservas, por la posible presencia
O
O
del isómero isomalatión, notablemente más tóxico que el
CH3 CH3
propio malatión. No debe aplicarse en menores de 6 años.
Actualmente, es el único miembro del grupo que se manFigura 13. Estructura química del malatión.
tiene comercializado como biocida (Filvit®, Para Plus®).
Butóxido de piperonilo
518
Santiago Cuéllar Rodríguez
2.3.3. Otros ectoparasiticidas
El benzoato de bencilo (presente en numerosos productos biocidas) (Figura 12) es un compuesto de baja toxicidad y su acción es sinérgica con otros productos ectoparasiticidas; de ahí que se encuentre frecuentemente en forma
asociada, en especial en productos pediculicidas. Su mecanismo de acción todavía no está completamente definido, aunque parece interaccionar con la estabilidad de las
membranas de las células nerviosas del artrópodo. Aunque tiene escasa toxicidad sistémica, es muy irritante, por
lo que se desaconseja su empleo en pieles erosionadas, inflamadas o muy irritadas.
La introducción de dimetilpolisilosanos como la dimeticona (Acofarderm®, Dexal®; OTC antipiojos®, Paranix®,
etc.) se ofrece actualmente como alternativa de acción biocida sin el inconveniente de desarrollo de resistencias, ya
que actúa de forma física, asfixiando al piojo y ayudando
a desprender las liendres. Su eficacia ha sido contrastada
en ensayos clínicos controlados, en los que una única administración de dimeticona al 4% (gel) demostró ser superior a dos aplicaciones de permetrina (crema 1%), con tasas de éxito del 65 vs. 15%, lo que cuestiona abiertamente
la utilidad de la permetrina como pediculicida.
2.4. Repelentes de insectos
Su objetivo es evitar que los artrópodos capaces de infestar o picar al ser humano se acerquen o permanezcan
un tiempo suficiente en la superficie corporal como para
producir algún daño. Pueden considerarse como una forma primaria de protección y, por tanto, son una excelente forma de prevención no sólo contra el daño de la picadura, sino contra la transmisión de enfermedades por
insectos, complementando las barreras mecánicas o físicas (ropas, mosquiteras, ventanas, insectocutores, etc.).
Baste indicar que las primeras investigaciones sobre repelentes se hicieron por necesidades militares; de hecho,
en la guerra de Vietnam el paludismo –transmitido por
mosquitos hembra del género Anopheles– fue responsable del 70% de los ingresos hospitalarios de las tropas estadounidenses.
Para cada tipo de artrópodo hay una serie de factores
atrayentes y repelentes, que varían incluso dentro de cada
especie, aunque en común existe una atracción ante colores oscuros (sombras), humedad, calor y ciertos compuestos del sudor humano (aunque, por el momento, se ignora
qué tipo atrae a los hematófagos). Incluso el sonido es otro
factor importante (existen estudios que demuestran que,
en cierto tipo de mosquitos, las hembras pican a las personas que hablan más alto). Por ello, el desarrollo de repelentes es fundamentalmente empírico y, por el mismo motivo, es muy difícil sistematizarlos químicamente.
Idealmente, un repelente de insectos debería ser eficaz
frente a una amplia variedad de insectos, tener baja toxicidad tópica y sistémica, elevada persistencia, gran resistencia a las condiciones ambientales (calor, luminosidad,
humedad, etc.), facilidad de aplicación, no manchar la piel
ni la ropa, ni ser corrosivo. Lamentablemente, los repelentes actualmente disponibles están muy lejos de este ideal.
Básicamente se buscan productos capaces de afectar a
las membranas de los receptores olfativos/táctiles del artrópodo cuando éste se posa y contacta con el repelente,
desestabilizando las membranas y produciendo una sensación disfórica en el mismo; alternativamente, se buscan
productos que se unan a receptores neuronales del insecto, de tal manera que bloqueen el estímulo atractivo o que
provoquen estímulos desagradables o dolorosos (éste es el
caso de los repelentes más volátiles).
2.4.1. Dietiltoluamida
Se trata de un derivado de la benzamida (N,N-dietil-3-metilbenzamida) que fue sintetizado hace más de sesenta
años para sustituir al dimetilftalato (Sarpex®), el único
repelente de insectos eficaz disponible hasta entonces. Su
efecto repelente se debe a que causa sensaciones desagradables en las terminaciones nerviosas de los insectos. Por
ello, su efecto repelente es más patente si el insecto se
posa y contacta con la dietiltoluamida (DEET). Al ser un
compuesto muy volátil, crea un “entorno” repelente en la
zona de aplicación.
Se lo considera como el repelente de referencia y todavía es ampliamente utilizado. Se encuentra en un buen
número de productos (Autan®, Cusitrin®, Elinwas®, Goibi antimosquitos®, Normopic®, Relec®, Repel Bite®, Ultrathon®, etc.); posee una elevada eficacia y se emplea habitualmente en una concentración del 20% (en solución
alcohólica), si bien existen preparados con un 40% destinados a ambientes que requieren mayor efecto repelente (selvas, arrozales, etc.). Sin embargo, tiene numerosos
inconvenientes: mancha la ropa y la piel, es tóxico en inhalación prolongada (equiparable a la inhalación de disolventes volátiles), se absorbe a través de la piel y es irritante
para ésta; además, interacciona con la permetrina, pudiendo incrementar la neurotoxicidad de ésta.
2.4.2. Icaridina
Es un derivado piperidín-carboxílico cuyo mecanismo de
acción no está completamente definido, aunque parece
que actúa por causar efectos disfóricos en los terminales
sensitivos de los artrópodos. Su espectro es similar al de la
DEET, aunque presenta una mayor persistencia. No posee
efecto disolvente (aunque mantiene un cierto efecto so519
15 I FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIPARASITARIOS
bre determinados barnices y el poliestireno) y no presenta fototoxicidad. Está presente en Autan® Family, Bloom®,
Moskito Guard® y Relec Family®.
te, presentando un fuerte olor a derivados del limón. En
una larga exposición al sol puede presentar un ligero efecto fotosensibilizante.
2.4.3. 3-(N-butil-N-acetil)-aminopropionato
de etilo (IR 3535®)
3. Resumen final
Estructuralmente se relaciona con la β-alanina y su espectro
repelente es similar al de la DEET, pero con mayor eficacia
frente a algunas especies de mosquitos y con la peculiaridad
de un gran efecto sobre las garrapatas. Su efecto repelente
parece basarse en la unión a receptores específicos en el insecto. No presenta efectos de toxicidad apreciable, aunque
sí es una sustancia ligeramente irritante y que puede llegar a
absorberse por la piel; sin embargo, se hidroliza rápidamente y se elimina por la orina en forma de metabolitos muy polares, por lo que no se acumula. Por este motivo, con las debidas reservas y precauciones, es el más recomendable para
niños. Se encuentra presente en numerosos productos repelentes de insectos, especialmente para los mosquitos.
2.4.4. Productos de origen natural
Las esencias de algunas especies vegetales presentan un
efecto repelente para algunos insectos, y tanto la propia
esencia como algunos de sus componentes pueden emplearse en distintos productos con esta indicación.
El limoncillo o hierba limón (Cymbopogon citratus)
es una planta herbácea perenne aromática. Su aceite esencial se denomina citronela y se incluye como tal en algunos productos repelentes de insectos. El geraniol (3,7-dimetil-2,6-octadien-1-ol) es el principal integrante de la
esencia de citronela y está presente en numerosos productos de este tipo; otras sustancias contenidas en la citronela son el citronelal, el limoneno y otros terpenoides. Todos ellos se caracterizan por tener una elevada volatilidad
a temperatura ambiente y un olor a limón relativamente
agradable. Parecen bloquear la percepción de los receptores del insecto y generar sensaciones desagradables para el
mismo. Su eficacia repelente es baja y, aunque es poco tóxico, mancha la ropa. Además, presenta fototoxicidad y un
efecto irritativo sobre la piel (eczema de contacto).
Relacionado con los anteriores, el p-mentano-3,8-diol
(PMD, citrodiol) fue aislado del destilado del Eucaliptus
maculata var. citriodora, empleado en la medicina china
con el nombre de chu-wen-ling, con un potente efecto repelente de insectos. En este destilado aparece junto con
isopulegol, citronelol, eucaliptol y limoneno. Este compuesto presenta un amplio espectro repelente, muy baja
toxicidad y casi nula absorción cutánea. Tiene un tiempo
de protección superior a la DEET (unas 2 horas más). No
mancha la ropa ni la piel, y no es corrosivo ni sensibilizan520
Los parásitos son organismos vivos que desarrollan su
ciclo vital, total o parcialmente, a expensas de otro(s)
organismo(s) vivo(s) (hospedador), produciendo a este último daños locales o generalizados, con carácter transitorio o permanente, o incluso la muerte.
Los fármacos antiparasitarios se pueden clasificar en
diferentes grupos en función de los organismos frente a
los que están indicados:
• Antiprotozoarios: antipalúdicos, amebicidas y otros
antiprotozoarios.
• Antihelmínticos: antinematodos, antitrematodos y
anticestodos.
• Ectoparasiticidas y repelentes de insectos
La malaria es una enfermedad de baja prevalencia en
España; por ello, sólo están comercializados en nuestro país
algunos de los fármacos antimaláricos, más bien con carácter preventivo para viajeros que van a zonas de riesgo.
Dentro del grupo de las quinolinas, se diferencian las
aminoquinolinas (cloroquina, hidroxicloroquina, piperaquina, amodiaquina y primaquina) y las metanolquinolinas (quinina y mefloquina). La cloroquina, referente del
grupo, es activa sobre las formas asexuadas eritrocitarias
de Plasmodium malariae, P. ovale, P. vivax y algunas cepas de P. falciparum. Es gametocida sobre P. malariae y
P. vivax. La hidroxicloroquina, además de sus propiedades
antimaláricas, es capaz de ejercer un significativo efecto
sobre patologías inflamatorias crónicas (artritis reumatoide y lupus eritematoso).
La presencia de dos núcleos isoquinolínicos en la piperaquina podría facilitar la inhibición de las bombas membranales que extraen a las quinolinas del interior del parásito, uno de los mecanismos característicos de resistencia
a la cloroquina y otros antimaláricos de tipo quinolínico.
Ha mostrado ser eficaz in vitro en cepas de Plasmodium
resistentes a cloroquina. El resto de los derivados quinolínicos no están disponibles en España.
En el grupo de las biguanidas se encuentran el proguanil y la atovacuona. El proguanil ejerce su efecto inhibiendo la activación biológica de ácido fólico en el protozoo,
a través del bloqueo de la enzima dihidrofolato reductasa.
La atovacuona es un inhibidor potente y selectivo de la cadena de transporte de electrones mitocondriales en eucariotas y en una serie de protozoos parásitos, en concreto el
complejo citocromo bc1 (complejo III).
La asociación de atovacuona y proguanil se fundamenta en la complementariedad de sus mecanismos de acción
sobre la biosíntesis de bases nucleicas del Plasmodium,
Santiago Cuéllar Rodríguez
actuando tanto sobre formas eritrocíticas como exoeritrocíticas (incluyendo formas hepatocíticas).
La pirimetamina es una diaminopiridina que actúa inhibiendo la dihidrofolato reductasa. Inicialmente estaba
indicada en el tratamiento de paludismo resistente a la cloroquina, pero la aparición rápida de resistencia ha ido acabando con su potencial terapéutico en paludismo.
La dihidroartemisinina es un derivado de la artemisinina, junto con el artesunato y el atermetero. El átomo de
hierro ferroso (Fe2+) del grupo hemo resulta determinante para activar el puente endoperóxido presente en la dihidroartemisinina, dando lugar a radicales libres, intensamente tóxicos para el parásito debido a la alteración de
diversas proteínas esenciales para la supervivencia del
Plasmodium, entre ellas las que constituyen sus transportadores de membrana. Se emplea la combinación de dihidroartemisinina y piperaquina.
Otros antipalúdicos son la halofantrina y la lumefantrina, que no están comercializados en España.
Los fármacos amebicidas incluyen a los 5-nitroimidazoles, como el metronidazol (más conocido del grupo) y
tinidazol. Se utilizan en los cuadros de amebiasis, giardiasis y tricomoniasis. Atovacuona y paromomicina se emplean también como fármacos amebicidas.
Otros antiprotozoarios son el antimoniato de meglumina, con actividad leishmanicida, y la pentamidina, con acción frente a ciertas especies de Leishmania, P. jirovecii y
Trypanosoma brucei gambiense. Están experimentando un
creciente interés los benzoxaboroles, de los cuales el tavaborol está en una fase avanzada de investigación clínica.
Como antihelmintos antinematodos están disponibles
los benzimidazoles albendazol y mebendazol, que se unen
de forma selectiva a las proteínas microtubulares de los
helmintos parásitos, inhibiendo la polimerización de la
tubulina e impidiendo, por tanto, la formación de microtúbulos. Otros menos importantes son el pamoato de pirantel, el levamisol y la ivermectina, que se utilizan fundamentalmente en medicina veterinaria.
Como agentes antitrematodos y anticestodos disponemos del praziquantel, la oxamniquina y la niclosamida.
Los ectoparasiticidas son sustancias cuya acción se limita a pequeños artrópodos que pueden parasitar la piel humana y –eventualmente– la de otros animales. Requieren
una elevada lipofilia a fin de penetrar más fácilmente a través del exoesqueleto del artrópodo y actuar sobre el metabolismo de éste. Sin embargo, esta misma lipofilia determina en ocasiones que también pueda haber un cierto grado
de absorción a través de la piel humana y, con ello, pueda
aparecer irritación cutánea y otras manifestaciones tóxicas,
aunque habitualmente de carácter leve y transitorio.
Como ectoparasiticidas se emplean las piretrinas (tetrametrina, piretrina, aletrina, fenotrina y permetrina), con
un efecto biocida muy rápido y de elevada eficacia, y los
inhibidores de colinesterasas, cuyo único representante
comercializado es el malatión. Otros ectoparasiticidas son
el benzoato de bencilo y la dimeticona.
Para evitar que los artrópodos capaces de infestar o picar al ser humano se acerquen o permanezcan un tiempo
suficiente en la superficie corporal como para producir algún daño, se utilizan los repelentes de insectos, de los que
la dietiltoluamida es el referente del grupo. Otros como la
icaridina, el 3-(N-butil-N-acetil)-aminopropionato de etilo
y productos de origen natural (citronela y citrodiol) también se emplean como repelentes de insectos.
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