Encuentro de Sociedades de Distrofia Muscular y Enfermedades

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Encuentro de Sociedades de Distrofia Muscular y
Enfermedades Neuromusculares de México
Instituto Nacional de Rehabilitación
Cd. De México a 25 de febrero de 2008
Apuntes de la sesión por Lic. Javier García Gutiérrez
I.
INTRODUCCIÓN DE ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES
Dra. Rosa Elena Escobar Cedillo
Tipos de enfermedades neuromusculares
Miopatías
Miotonía de Thompson
Hipertrofia de músculo
Atrofias espinales
Nota: Todas las miopatías con afectación de músculos de cadera – pélvica - van a presentar
problemas para la incorporación.
Diagnóstico
Verificar si existe Pseudohipetrofia o hipertrofia
Examinar: cara, tronco, extremidades superiores e inferiores
Observar la boca del paciente para diagnóstico diferencial
Estudios de bioquímica para verificar niveles de enzimas.
Estudios de imagen, electrofisiología, ….
Biopsia muscular
Ultrasonido, tomografía computada TC scan, Resonancia magnética
Intervenciones Terapéuticas
Curativa
Soporte
Prevención
II.
INDICACIONES DE BIOPSIA MUSCULAR – dependiendo del tipo de enf.
Neuromuscular –
Bióloga Francisca Fernández Valverde
DIAGNÒSTICO HISTOPATOLÒGICO DE MIOPATÌAS BIOLOGOA FRANCISCA FERNÀNDEZ VALVERDE
Miopatía. Definición……
Diagnóstico:
Clínico:
Datos epidimemiológicos,
Historia clínica, exploración física completa
De apoyo:
Laboratorio – cpk
Electrofisiológico: EMG
De certeza:
Biopsia Muscular
Tinciones Histológicas
Inmunohistoquìmica
Boquímica Metabólica
Aálisis Moleculares
Selección del músculo a biopsiar:
Bìceps, deltoides (Dr. Ruhano), quadriceps
Biopsia:
Técnica abierta, congelación
Tinciones – cortes en frío isopentano
Reacciones enzimáticas cortes en frío
Inmunohistoquimica – cortes en frío o parafina
Estudios bioquímicos e inmunogenéticos: congelados en……
Microscopia electrónica en frío
Anestesia local en piel. Sin tocar. En músculo. Corte muy pequeño. Tres costuras.
Extracción logiditunal
Colocación de isopentano. Fondo del baso con película blanca. Formol para miopatías inflamatorias.
Lesiones morfológicas. Modificación de tamaño de fibras, aumento y o centralización nuclear, necrosis,
regeneración.
Tinciones histológicas.
Miopatías congénitas: Centro nuclear, (central cores), nemelÍnica.
Metabólicas- Mitocondriales, Lìpidosis, Glucogenopatìas.
Inflamatorias- Polimiositis, dermatomiosistis, misoisits por cuerpos de inclusión
Distrofias: Cinturas, FSH, Miotónica, Distales -no en amèrica latina, prev. Poblac. Japonesa-
Tinciones: h/E, TG, PAS, ORO
.
Reacciones enzimáticas - diferenciación dEl tipo de fibras. Demostraron de acúmulos anormales
intrafibrilares. Ausencia de reacción focal o completa.
Distrofia – inmunohistoquímica de proteínas musculares – deficiencia o ausencia de enzimas
específicas.
Mitocondriopatía. Estudios químicos de cadena respiratoria- cuantificación de completas de cadena
respiratoria
Cuantificación de proteínas estructurales de la fibra muscular
La información clínica es muy importante para hacer el diagnóstico.
Inmunohistoquímica en parafina para provincia.
Otras tènicas: su uso depende de los resultado y del fenotipo: fosforilasa, fosfofructoquinasa,
deaminasa de adenilato, acidado fosfatasa, fosfatasa alcalina, menadión
BIÓLOGO VICTOR ROMERO
Cuando y por qué se indica la DM
Valoración clínica:
Signo de Gowers
Historia clínica
Exámenes de laboratorio
EMG
Biopsia muscular al final
Distrofia DB a muestrear – biopsia- vasto lateral, bíceps
Dependiendo de la enfermedad se selecciona un músculo distinto a biopsiar.
Importante. Para la biopsia se debe seleccionar un músculo no tan afectado para no tener un diagnóstico
tan alarmante.
Metodología: selección del músculo, proceso Qx bajo sedación, y anestesia local o general, biopsia de 1 x .5
cm, transportación y envío al laboratorio, método de preservación ORE y glutaraldehido al 2.5%,
criosecciones, aplicación de métodos histológicos e histoquimicos.
Extracción y manejo con sumo cuidado
Análisis de los aspectos estructurales – parámetros morfológicos Variación anormal en la forma y en el diámetro de ambos tipos de fibras – fibras atróficas y o
hipertróficas –
Agrupamientos de tipos de fibras
Predominancia de núcleos centrales
Partición de fibras
Figuras de necrosis y o de fagocitosis
Infiltrado inflamatorio, fibrosis intersticial y de grasa
Alteraciones arquitecturales – trama intermiofibrillar –
Análisis de los aspectos histoquímicos
Respuesta a las diferentes reacciones enzimáticas – tipificación de las fibras –
Conclusión: Estudio que permite orientar hacia un adecuado manejo terapéutico y consejo de rehabilitación
o bien apara consejo genético.
DR. RAMÓN CORAL
DETERMINACIÓN DE PROTEINAS
Definición de distrofias musculares…..
Es importante estudiar la proteína para definir la enfermedad. Aunque hay enfermedades que
tienen la ausencia de una misma proteína pero presenta diferentes síntomas:
DM distal
LGMD
miopatía miyoshi
2B
Disferlina.
Disferlina
Puede ser Duchenne Becker o distrofinopatía, y así para cada proteína, cuando no se define bien lo clínico.
Cuando no hay o hay poca distrofina, ocasiona ausencia o deficiencia secundaria de otras proteínas
presentes en la célula. Por eso clínicamente el paciente se puede comportar diferente, aún y cuando tengan
ditrofinopatía. Por eso es importante estudiar proteínas, y conocer por qué hay diferencia en el cuadro
clínico - grados de dm.
Cuando se afecta distrofina, puede perderse o verse alterado la composición de proteínas en el músculo.
DM cintura – sarcoglicano. Se afecta distrofina pero la deficiencia es causada por la ausencia total del
sarcoglicano.
Es importante la biopsia para poder predecir qué tan grave es la enfermedad y su enfoque terapéutico.
Sarcoglicano: alfa beta y gama propensión a cardiopatía dilatada.
Pacientes Becker – cardiopatía dilatada y carga mayor al corazón por movilidad física. Portadoras también
existe la propensión.
Cuando se afecta disferlina las otras proteínas, se ha visto al momento, no se afectan.
Nota: Los médicos ponentes están de acuerdo en capacitar al cirujano para tomar las biopsias
localmente en fresco y mandar a procesamiento o procesar localmente, de hecho eso quieren pues
hay trabajo excesivo.
III.
TERAPIA RESPIRATORIA
Participan:
Dra. Ma. Eugenia Domínguez
Dra. Emilia Luna
Dra. Rosa María Moctezuma Toledo
Dra. Lourdes Ávila
Dra. Espinoza
Otras alteraciones: trastornos de la masticación, y deglución, escoliosis, daño cardiaco 5 – 7% muerte.
Alinear columna antes de cardiopatía severa, siempre y cuando exista curvatura ade 30 – 50 grados.
Evaluación de neumólogo y cardiólogo dos meses antes de la cirugía.
2 cirugías de columna en ocasiones para poder instrumentar
Síntomas por hipoventilación.:……
Seguimiento y evaluación:
Rx torax, importancia al menos una vez al año para evaluación de cambios.
Çapnografia nocturna y diurna – cooximetrìa, pimax, pemax, espirometrìa acostado y sentado,
pico flujo de tos acostado y sentado, capacidad de insuflación máxima.
EspirometrÍa . Cuando hacerla? Cuando el niño pueda realizar la maniobra. A los 14 años
alcanzan su máximo deEeF1
Capnografìa Nocturna. . En sueño, cuando el paciente está en silla de ruedas o tiene síntomas de
hipoventilaciòn..
Pico flujo de tos, pimax y pemax. PFT 160 L/min Pemax 45 cm h2O menores a estos valores
riesgo alto.
Higiene bronquial. Técnicas bronquiales, respiración glosofaríngea, vibración manual, tos
asistida manual. Cuando? Siempre, cuando se tiene diagnóstico.
Ambú. Aumenta arcos de movilidad torácica. Favorece la expansión pulmonar, recluta alveolos,
previene microatelectasias, barre co2. Indicación: 5 veces por sesión 3 a 5 veces al día.
Insuflación – máquina de tos. Cuando la capacidad vital está por abajo del 40%, pack flow 160
l/m o menos, tos inefectiva, pemax bajo. Mejora movilidad torácica, recluta alveolos, insufla el
tórax mejorando su movilidad. Dolorosa para un paciente con tórax rígido.
Evaluación del sueño. Polisomnografìa. Cuándo? Despertares nocturnos, somnolencia diurna,
cefalea matutina, ocasionalmente vómito, paco2 mayor a 44 mmhg
Primer etapa: ventilación mecánica no invasiva
Bipap o binivel
Apoyo ventilatorio del paciente por médico y familiares. Seguimiento – calibración de equipo anual
–
Sa 02 meno a 90%
Co2 arriba a 50mmhg, eb mayor a 4 meq/l, CVF menor a 50% predicho, pimax menor a 40 cmh2o,
pft menor a 150 l/min índice apneas hipopneas mayor a 5 / hr. No comparar con epoc, seguir
protocolos de enfermedades neuromusculares.
NO traqueotomía. A menos de preferencia del paciente, o falla ventilatoria, …..
NO Ventilación invasiva. Únicamente en muy pocos casos. Solo casos con neumonías, infecciones
importantes, no tolerancia al bipap.
Educación sobre la importancia de la terapia respiratoria al paciente y padres es de suma trascendencia para
lograr una mejor calidad de vida
Propuesta: hacer guías, detectar oportunamente, canalizar oportunamente a los pacientes con alteraciones
en la ventilación de acuerdo a gruías, Recopilación nacional de datos de pacientes. John Bach, tutor de
rehabilitación pulmonar.
Se recomienda iniciar terapia respiratoria al haber diagnostico clínico.
El uso de la ventilación no invasiva nocturna previene infecciones respiratorias, mejora la función de la caja
torácica además de mejorar los aspectos mas conocidos.
Presentación de Médicos del CRIT Occidente – rehabilitación pulmonar
En el crit occidente, de 40 niños con dmd, la mayoría deja de caminar a los 10 años. Los pacientes asisten a
terapia respiratoria en grupo en donde se utiliza: chaleco vibrador, asistente de tos, ambú, etc.
En infecciones respiratorias es conveniente no internar, sino dejar en casa para no aislar y que tenga un
mejor cuidado por familia. Manejar con antibiótico y terapia respiratoria frecuente.
Evaluar: cabeza – lengua, nariz, etc.-; cuello – corto, como se encuentran los músculos accesorios de la
respiración
Se busca la eliminación de la tos inefectiva, al tener una terapia respiratoria continua.
Medición de flujo inspiratorio y espiratorio.
Objetivo fisioterapia respiratoria:
Evitar mayor atrofia por desuso y el sedentarismo.
Evitar posturas inadecuadas
Evitar retracciones musculares,
Evitar complicaciones respiratorias,
Evitar acúmulo de secreciones por ineficiencia y pérdida de fuerza muscular.
Evaluar estado respiratorio a edad temprana 4-6 años
Paciente con disnea – evaluaciones cardiacas. ECG, ESGC.
Acudir con neumólogo:
Dos veces al año empezando los 12 años de edad
Cada 3-6 meses con neumólogo después de usar la respiración asistida
Para despejar vías respiratorias.
Ayudar a que el paciente aprenda usar en casa un oxímetro para medir los niveles de oxigeno en
sangre.
Nutrición sana, con un tubo de alimentación (gastrometrÍa) en caso necesario.
Cuando apoyo ventilatorio no invasivo?
Niveles de co2 altos, dificultada para respirar….etc
Ventilación vía traqueotomía:
Cuando los desordenes de deglución conducen a aspiración crónica de saliva y comida.
Se incrementan los cuidados del paciente y en ocasiones no pueden ser otorgados.
Presentación de Ave sin Vuelo
Ludoterapia para hacer conciencia de la inspiración y la espiración.
Bipap no ha sido posible.
Apoyo psicológico – al paciente: manejo de ansiedad y depresión, familia, duelo.
Programas de terapia física y ocupacional quienes la pueden realizar.
Prevención.
Presentación del CRIT estado de México
Hipoventilación alveolar
Programa de rehabilitación individualizado.
Patrón respiratorio, manejo antirreflujo
Manejo de la cavidad oral
Electroestimulación para mejorar la deglución
Etc
Cifoescoliosis
Primeras señales de escoliosis se debe prescribir corsés, pero verificar no comprometer aspecto
ventilatorio.
Medición de pico flujo de tos. Registro con flujometro. Trimestral.
Espirometría. Trimestral
Técnicas de tos asistida.
IV. DETERMINACIÓN DE PORTADORAS
Participan:
Dr. Antonio Miranda
Dra. Lucila Sandoval Ramírez
Dr. Javier Estrada
Dr. Ramón Coral
Diagnóstico molecular
Enfoque de análisis del gen de distrofina en dos hot spots donde generalmente ocurren mutaciones. El resto
del gen no se analiza debido a que es muy grande en información y generalmente no existen problemas en
estas áreas.
Mutación:
Deleción de uno o más exones. Frecuencia de casos 65% (hot spots)
Duplicaciones. Frecuencia de casos: 6-10%
Inserciones, mutaciones puntuales, splicing: Frecuencia de casos: 25-30%
No se ha encontrado algún paciente con mutación den más de un hot spot
Cuando un niño no tiene antecedentes pero tiene dmd, puede ser que la madre sea portadora (ovocitos).
Se conoce la mutación del paciente mediante los siguientes métodos de análisis genético: pcr, fish o
secuenciación
NO se conoce la mutación: análisis de ligamiento.
Actualmente se utilizan los siguientes métodos en México:
Diagnóstico de portadoras mediante STRs marcadores
Diagnostico de portadoras mediante RT PCR – amplificación del RNA
Diagnóstico por Hibridación FISH – si híbrida – pegan los dos cromosomas ok- si no híbrida entonces
es portadora
Otras alternativas de estudio:
Microsatélites – huellas de herencia, de marcador
Sistemas de electroforesis capilar – radioactividad
Análisis de ligamiento con marcadores str
Genescan. Ampliación de secuencias a partir de iniciadores marcados con fluoro….
Portadoras – algunas presentan cardiomiopatías
Terapia Génica – Complicación por desconocimiento de la proteína por el cuerpo. Fallece niño en EUA.
Exon Skipping:
Se lee una proteína más corta de distrofina, pues se unen los extremos de la parte delecionada del gen. En
lugar de Duchenne ocurre Becker. La proteína de distrofina es relativamente funcional.
Se ha encontrado que en los pacientes que tienen delecionados los exones 45 y 46 manifiestan una distrofia
menos agresiva (tipo Becker). No en todos los casos funcionaría la inducción del Exon Skipping, solamente
en aquellos en que la deleción se registra en el exon 45.
Supongamos que se tiene la siguiente deleción en el gen de distrofina:
Exon 45 (esta deleción no permite un marco de lectura)
Se induce exon skipping para 46, entonces:
Se establece un marco de lectura del 44 al 46 (saltando el 45 originalmente delecionado y el
46, delecionado intencionalmente) y se reestablece una proteína más pequeña de distrofina
pero con cierta funcionalidad.
Inducción del exxon skiping -45Solo se han reportado una deleción, pequeña 43 o bien del 43 al 50, etc. Esto se reconoce como una
deleción. Con esta deleción (mutación) la proteína es desechada por no ser reconocida como distrofina.
Con el exxon skiping se busca cambiar de Duchenne a Becker, al cambiar un marco de lectura “no legibles”
por uno legible.
Queda en duda si ayuda para el retraso mental y si esto va a ocasionar problemas cardiacos como presentan
los Becker.
V.
POMPE
Miopatìa metabólica. Enfermedad neuromuscular. Acumulación de glucógeno tipo II
Tipos:
Infantil. Difícil diagnóstico. 1:138,000
Tardío. 1: 40,000
Herencia autosómico recesivo
25% afectación.
Manifestación infantil:
Cardiomegalia
Niños hipotónicos
No desarrollo psicomotor
Afectación pulmunar
Muerte por falla cardiaca
Tratamiento encontrado: Terapia enzimática
Manifestación Tardía
Lentamente progresiva
Confusión con poliomesitis
Comienzan las manifestaciones a nivel respiratorio
Marcha anormal
Falta de aliento
Debilidad muscular proximal
Escápulas aladas
Apnea de sueño
Disnea de esfuerzo
Enfermedades respiratorias
Dolor muscular
Dificultad para subir escaleras
Caídas frecuentes
Dificultad para ponerse de pie
Fenotipo parecido a DMD o cinturas
Fatiga y dolor es frecuente
A veces organomegalia
Hombres y mujeres afectados
Marcha anadina
Tratamiento encontrado: Terapia enzimática
Complicaciones respiratorias a una edad temprana aún y cuando camina el paciente pompe tardío, lo que
no ocurre en DM
Puede confundirse con artritis reumatoide pero aquí se notará que no existe un compromiso articular tan
fuerte
A nivel histopatológico habrá depósitos de glucógeno
VI.
ESTEROIDES
Dr. Juan Carlos Macedo (Residente de Rehabilitación INR 2do. Año)
Más ventajas que desventajas
Mejora la función de las extremidades superiores
Prolonga las actividades de vida diaria, en el largo plazo.
Protocolo de estudio antes de darlo. Dar seguimiento.
En DMD:
Mutación del gen Xp21
Ausencia de distrofina
Acumulación de calcio
Disminución del proceso inflamatorio con glucocorticoides
Corticoesteroides:
Disminuye entrada de calcio, reduce los lifoncitos cifotòxicos
Disminuye las necrosis de las fibras musculares
Etc…
Fuerza muscular y la función: mejora de fuerza y funcionalidad
Prolonga la marcha si administrado de niños
Incrementa la función en los primeros 6 y 9 meses de tx
Régimen intermitente con cortico.. cada 10 días/mes, mantiene la capacidad vital forzada y evita los efectos
secundarios por tratamientos permanentes. Usado en prednizona.
Función pulmonar. Mejora pico de tos,
Preserva la función cardiaca
Disminuye riesgo de desarrollo de escoliosis
Aumenta riesgo de fractura por bloqueo de calcio
Aumenta riesgo de cataratas
Sistema inmune deprimido
Prednisona: Mayor efecto terapéutico, mayor efecto adverso
Deflazacort: Menor efecto terapéutico o igual a la prednisona pero tiene menores efectos adversos
Prednisolona. ¿??
Deflazacort:
Dosis sugeridas. Se recomienda empezar a administrarlo después de una valoración previa
completa, y cuando no exista sobre peso. Se deberá empezar con una dosis pico de hasta .99 mg /
kg / día, y empezar a disminuir la dosis a los meses conforme el médico valore conveniente a no
menos de .5 mg/ día / kg. Régimen de suministro permanente.
Rango de uso en relación beneficio / efectos secundarios negativos:
.5 -.99 mg / dia / kg
Inicio de tratamiento a más temprana edad
No estudios a largo plazo, no mayor a 10 años. Todos los estudios han sido en corto y mediano plazo.
En el INR se usa como tratamiento del deflazacort, y se vigila mensualmente al paciente con DMD.
Efectos adversos: gastritis, úlcera pélvica, pancreatitis hemorrágica, muy rara, diabetes esteroida. Dolor de
cabeza, vértigo insomnio, inquietud, cataratas posterior, aumento de la presión intraocular, Aumenta la
susceptibilidad a infecciones, atrofia muscular o miopatía, osteoporosis, distribución cushinoide ,aumento
de peso, fragilidad de piel, acné, hirtusismo, aumenta el riesgo de fracturas vertebrales y de miembros
superiores,-. Efectos adversos significativos pero no severos y son de fácil manejo.
Balanza entre riesgo beneficio.
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