COMO MEJORAR LOS RESULTADOS DE FIV

COMO MEJORAR LOS RESULTADOS
DE FIV
Dr. L. Alfonso de la Fuente Hernández
Instituto Europeo de Fertilidad. Madrid
La mejora de los resultados de las técnicas de reproducción asistida
(TRA) es una preocupación constante de los profesionales de la reproducción.
Los fallos son de origen mutifactorial y por tanto difíciles de valorar.
No cabe duda que el factor más importante es la calidad embrionaria, la
cual a su vez depende fundamentalmente de la edad de los gametos. Es por
ello que la cuestión más importante será como conseguir buenos embriones a
partir de los gametos y que estos sean óptimos de cara a sus posibilidades de
implantación.
El objetivo final de las técnicas de reproducción asistida es conseguir una
gestación con el resultado de un recién nacido sano, a ser posible partiendo de
un solo embrión obtenido por la unión de un ovocitos maduro y un
espermatozoide de aspecto y funcionalidad normales.
1 folículo------1 ovocito------1 embrión--------Embarazo único------- R.N.
sano
La respuesta a este dilema es doble:
• Seleccionar las pacientes con una probabilidad razonable
de éxito
• Disponer de un Laboratorio bien equipado (personal y
material) que ofrezca una elección razonable de las diferentes
TRA.
El motivo central de la presentación irá referido fundamentalmente a los
que se puede hacer desde el punto de vista clínico para mejorar los resultados
de FIV, sin olvidar que el estudio global de los pacientes supone un consenso
clinicobiológico cuya finalidad es proponer la solución que mejor se adapte al
problema que estamos tratando, intentando la técnica menos agresiva y que
ofrezca unas posibilidades reales de éxito.
Los factores a tener en cuenta se dividen en dos grandes grupos:
factores pre y postratamiento, o lo que es lo mismo valoración previa de los
pacientes y metodología de la inducción de la ovulación.
1.
2.
VALORACION PREVIA DE LOS PACIENTES:
a.
Edad materna y paterna
b.
Valoración genética
c.
Reserva ovárica
d.
Receptividad uterina
METODOLOGIA DE LA INDUCCION DE LA OVULACION
a.
Protocolos de inducción
I.
Programación
II.
Gestión de los agonistas/antagonistas de Gn-
III.
Empleo de Gonadotropinas
IV.
Tratamientos adyuvantes
RH
b.
i.
HCG
ii.
Interés de la LH
iii.
Testosterona
iv.
Hormona de crecimiento
v.
Ovarios poliquísticos
Optimización de la transferencia embrionaria
3.
VALORACION PREVIA DE LOS PACIENTES:
a.
Edad:
EDAD PATERNA:
Durante muchos años la edad paterna ha sido considerada
como un factor de escasa importancia en la reproducción humana.
Sin embargo, cada vez más existen trabajos que achacan un papel
importante de la misma, en la posibilidad de gestación (existe una
menor tasa de embriones que evolucionan a blastocisto) como en la
de que este se desarrolle con normalidad. Parece que el límite
aconsejable está en los 50 años, ya que edades superiores se
acompañan de un peor resultado en el desarrollo de la gestación,
mayor tasa de malformaciones (cardiopatías, fístula traqueoesofágica, atresia esofágica, sdr. Down, etc.).
EDAD MATERNA
Está perfectamente establecido que la edad materna es una de
las variables más importantes que predicen el resultado de una TRA.
En consecuencia y a pesar de las mejoras acaecidas en los últimos
años, podemos afirmar que las mujeres con más de 35 años van a
tener menos posibilidad de tener hijos. Este grupo de edad supone el
grupo mayoritario de pacientes en tratamiento y deben ser
informadas de su situación, ya que las posibilidades de éxito con los
tratamientos son:
• 41
- 43% para mujeres menores de 35 años
• 33
- 36% para mujeres de 35 a 37 años
• 23
- 27% para mujeres de 38 a 40 años
• 13
- 18% para mujeres de más de 41 años
4.
VALORACIÓN GENÉTICA:
Actualmente se están identificando muchos genes que
intervienen en el desarrollo y la función del eje hipofisario-gonadal.
Sin embargo, en este momento no es posible realizar el estudio
genético de todos los genes que intervienen en la fertilidad humana,
y debe de indicarse el estudio dependiendo de las características
clínicas de la pareja, de la prevalencia y del riesgo de transmisión de
la enfermedad. La evaluación del origen genético de la esterilidad y
la realización del consejo genético adecuado en cada caso evitan
exploraciones y tratamientos innecesarios a pacientes estériles y
asesoran sobre la posible transmisión de la alteración genética a los
descendientes.
5.
RESERVA
OVÁRICA:
Permiten predecir la respuesta ovárica, adaptar los protocolos de
inducción y descartar las pacientes con bajas o nulas posibilidades
de
-
embarazo.
Factores
hormonales:
FSH,
Estradiol,
inhibina,
hormona
antimulleriana (AMH) en día 3º del ciclo, tienen un valor predictivo
ampliamente demostrado. De ellos, parece que la AMH es la más
apropiada.
- Ecografía: La valoración del número de folículos antrales, con poca
variabilidad a lo largo del ciclo, así como el volumen ovárico se
correlacionan con el número de folículos puncionados. Su valor
umbral es de 4 folículos antrales (FA), por debajo de los cuales,
aunque la FSH sea normal, la tasa de embarazo es casi nula.
También se ha valorado el flujo ovárico estromal y su fuerza
pronostica
6.
es
equivalente
al
recuento
RECEPTIVIDAD
de
FA.
ENDOMETRIAL:
Aproximadamente 50% de los embriones llegan a la etapa de
blastocisto y solo 25% implantan, siendo la implantación el fenómeno
mas
enigmático
de
la
reproducción.
La evaluación ecográfica del endometrio ha constituido un gran foco
de atención en lo que respecta al análisis de los factores que influyen
en la implantación. Sin embargo, su evaluación es compleja y se
basa
-
en:
Morfología
cambiante
a
lo
largo
del
ciclo.
- Grosor endometrial, que debe ser superior a 7 mm, preferiblemente
entre 11 y 15 mm. Los tratamientos más propuestos para mejorar son
el Estradiol micronizado por vía vaginal, antioxidantes, factor
estimulante de la colonia de granulocitos (G-CSF), arginina,
sildenafilo
(Viagra),
etc.
Los cambios cíclicos en la perfusión uterina y la angiogénesis
endometrial desempeñan un papel crítico en el crecimiento
endometrial y en la implantación, de forma que un flujo inadecuado
puede dificultar esta ultima.
7.
METODOLOGIA DE LA INDUCCION DE LA OVULACION
a.
Protocolos de inducción de la ovulación
La optimización de los resultados pasa por llevar a cabo una
inducción que evite la cancelación por hipo o hiperrespuesta,
adaptando las dosis de gonadotropinas y los protocolos al perfil de la
paciente.
I.
Programación. Tiene un doble interés. Por una parte
permite una mejor organización del equipo y por otra una mayor
uniformidad folicular. Existen datos positivos y negativos con
respecto a su repercusión en el éxito de la técnica.
II.
Gestión de los agonistas/antagonistas de GnRh. Sin
duda, a la hora de su valoración hay que tener en cuenta los
factores
pronósticos
más
importantes
como:
Agonistas: Aumento de PRG y LH en día de HCG, empeora el
pronostico.
Antagonistas: Las cifras de Estradiol y LH durante la fase
folicular precoz así como una tasa de PRG en día 2>1,6 ng/ml,
debe
hacer
pensar
en
no
comenzar
el
tratamiento.
Diversos meta-análisis han arrojado resultados contradictorios
sobre el empleo de estos fármacos. Sin embargo, parece que
aunque los resultados son más favorables al grupo de
agonistas, los antagonistas permiten un protocolo sencillo, corto
y con una tasas de embarazo satisfactorias. Además, en caso
de bajas respondedoras, sí parece que los antagonistas dan
mejor resultado que los protocolos largos, pero son menos
eficaces
que
los
cortos
de
agonistas.
En la actualidad existen diversas variaciones del tratamiento con
antagonistas,
con
la
idea
de
mejorar
sus
resultados,
comenzando la terapia con FSH en día 2, 7 e incluso 12 del
ciclo y antagonista desde 1º día del ciclo, con la idea de
comenzar la inducción con unas tasas bajas de LH y PRG.
III.
Empleo
de
Gonadotropinas.
- Protocolo standard vs adaptado. La tasa de gestación es
superior en este último, con una dosis de FSH que varía entre
100 y 250 U, respecto a una dosis fija de 150 UI.
- Elección de dosis inicial. Existe consenso en valorar la dosis
de inicio sobre todo en función del recuento de folículos
antrales, de manera que la dosis de inicio es inversamente
proporcional al recuento folicular. Otros datos avalorar son la
edad, el cociente FSH/LH y volumen ovárico. Como pautas
orientativas
podrían
ser:
* Normorespondedoras: Agonista largo+FSH (250-300 UI/d)
desde día 3º o ACO (3 semanas)+ FSH (250-300 UI/d) desde
día
3º
+
Antagonista
desde
folículo
14
mm.
* Hiperrespondedoras: Agonista largo+FSH (150 UI/d) desde día
3º o ACO (3 semanas)+ FSH (150 UI/d) desde día 3º +
Antagonista
desde
folículo
14
mm.
* Bajas respondedoras: FSH: 450 UI/d o FSH+HMG con
agonista en fase lútea y detenido en día 1º, microflare-up desde
día 2º o antagonista cuando el folículo llega a 14 mm.
IV.
Tratamientos
Destinados
a
adyuvantes.
mejorar
la
calidad
ovocitaria.
- HCG: El empleo de pequeñas dosis diarias de HCG (50 UI/d)
al final de la fase folicular o de una dosis de 250 µg el primer día
del ciclo, seguido de FSH 225 UI/d con antagonistas cuando un
folículo
es
mayor
de
13-14
mm.
- LH: Su aporte al final de la fase folicular parece favorecer el
crecimiento de los folículos más grandes y la atresia de los
inferiores a 10 mm, sobre en pacientes con una respuesta inicial
insuficiente
o
con
nivel
de
LH
bajo
desensibilización
después
de
la
hipofisaria.
- Testosterona: El empleo de andrógenos en las fases precoces
de la estimulación ovárica tendría su base fisiológica en la
impregnación del ovario por los andrógenos, como precursores
de estrógenos, que sensibilizarían los receptores foliculares,
fundamentalmente FSH, para de esta forma favorecer el
crecimiento y desarrollo de un mayor número de folículos en
bajas
respondedoras.
Los
resultados
clínicos
son
contradictorios, si bien parece que en aquellas pacientes con
estudio hormonal normal, podría mejorar el reclutamiento
folicular
- GH:
La hormona del crecimiento se ha propuesto como
tratamiento adyuvante en las pacientes bajas respondedoras.
Con resultados e en cierto sentido contradictorios, el análisis
Cochrane de 2003 sobre este asunto, encontraba que la tasa de
nacimiento se encontraba aumentada en bajas respondedoras,
pero no valía la pena utilizarlo en otro tipo de pacientes. En
general el empleo de GH se hace a dosis entre 4 y 8 UI,
acompañado de FSH desde el día 3º del ciclo.
- SOPQ: Al tratarse de una patología con entidad propia y
con alto riesgo de hiperestimulación ovárica, es de gran
importancia conseguir una respuesta adecuada con el empleo
de gonadotropinas a dosis bajas. Como pautas adyuvantes se
ha propuesto el empleo de: Metformina, Inositol, coasting o
disparo de la ovulación con análogo e GnRH.
b.
Optimización de la transferencia embrionaria
La transferencia embrionaria es la etapa de la FIV con
mayor carga emocional para la pareja. Además, supone un
paso crucial para el resultado del ciclo FIV, de manera que se
deben poner en marcha todos los mecanismos necesarios para
que
esta
sea
-
lo
meno
cruenta
Transferencia
posible,
como
de
son:
prueba.
- Control ecográfico abdominal o vaginal del catéter de
transferencia.
- Aspiración del moco cervical.
- Comienzo de la Progesterona dos días antes del transfer
como agente tocolítico.
- Depositar los embriones a una distancia entre 10 y 20
mm del fondo uterino.
También se ha propuesto el empleo de inhibidores de la
prostaglandina, transfer secuencial (los días +2 ó +3 y +5),
transfer lento e intermitente, cerrar el cérvix con el espéculo
durante 5-7 minutos, etc.
c.
Optimizar
la
fase
lútea
La suplementación con Progesterona en la fase lútea es algo
completamente establecido. La suplementación con HCG no
mejora los resultados y aumenta el riesgo de hiperestimulación
en casos de alta respuesta. El empleo de Estrógenos está
sujeto a controversia, aunque parece mejorar el resultado en
pacientes sometidas a protocolo largo con agonistas.