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ARTÍCULOS ESPECIALES
Sistema endocannabinoide: nuevas perspectivas
en el tratamiento global de los factores de riesgo
cardiometabólico
207.649
Rafael Maldonado
Laboratorio de Neurofarmacología. Departamento de Ciencias Experimentales i de la Salud.
Universitat Pompeu Fabra. Barcelona. España.
El descubrimiento del sistema endocannabinoide ha permitido mejorar el conocimiento de diversos procesos fisiológicos y ha abierto perspectivas terapéuticas de gran interés.
Este sistema se encuentra integrado por los receptores cannabinoides CB11,2, CB23 y GPR55, propuesto como el tercer
receptor endocannabinoide4, así como por sus ligandos endógenos, los endocannabinoides anandamida5 y 2-araquidonilglicerol6, y las enzimas y transportadores encargados
de la síntesis, degradación y recaptación de dichos ligandos. Estudios recientes han esclarecido el papel crucial que
el sistema endocannabinoide desempeña en el control de la
ingesta alimentaria y el metabolismo lipídico y glucídico a
través de los receptores CB1. El conjunto de estos hallazgos,
así como las características fisiológicas particulares del sistema endocannabinoide, indujo a pensar en su implicación
en los mecanismos que conducen a la incidencia de distintos factores de riesgo cardiometabólico. Éste ha sido definido por la American Diabetes Association7 y la American
Heart Association8 como el riesgo global de desarrollar diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular asociado a factores de riesgo clásicos y emergentes9. Numerosos estudios
realizados en animales de experimentación, y confirmados
con posterioridad en pacientes con obesidad abdominal y
otros factores de riesgo asociados, demostraron que el sistema endocannabinoide representa un elemento clave en el
desarrollo de estas enfermedades. Por consiguiente, este
sistema constituye una nueva diana farmacológica de gran
interés, ya que, al bloquear la actividad de los receptores
cannabinoides CB1 encargados de la acumulación de energía, pueden obtenerse importantes efectos en el manejo
global del riesgo cardiometabólico. La identificación del primer antagonista selectivo de los receptores CB1, el rimonabant10, tuvo lugar con anterioridad a estos hallazgos. Los
primeros estudios realizados en diferentes modelos experimentales demostraron que el rimonabant presenta una elevada afinidad y selectividad tanto in vitro como in vivo por
los receptores CB111, y esta afinidad es 1.000 veces superior
a la que presenta por los receptores CB210. Los estudios iniciales realizados en humanos demostraron que este fármaco tiene una buena biodisponibilidad tras su administración
por vía oral y una escasa toxicidad incluso tras la utilización
de dosis elevadas12. El rimonabant ha representado, por
tanto, una herramienta de primer orden para evaluar los beneficios que derivan del bloqueo de los receptores CB1. Los
hallazgos obtenidos con posterioridad en los diferentes ensayos clínicos han demostrado el interés del bloqueo del receptor CB1 para el manejo global de los factores de riesgo
cardiometabólico.
Correspondencia: Dr. R. Maldonado.
Laboratorio de Neurofarmacología. Universitat Pompeu Fabra.
Dr. Aiguader, 80. 08003 Barcelona. España.
Correo electrónico: rafael.maldonado@upf.edu
Recibido el 11-5-2007; aceptado para su publicación el 15-11-2007.
Papel del sistema endocannabinoide en el control
de la ingesta alimentaria
La activación CB1 produce una amplia serie de respuestas
fisiológicas en los principales órganos encargados del control de la ingesta alimentaria y el metabolismo, todas ellas
encaminadas a obtener una acumulación de energía (fig.
1). La primera acción consiste en el incremento de la ingesta alimentaria. Así, la estimulación CB1 promueve la ingesta
alimentaria actuando a través de mecanismos centrales y
periféricos. En el sistema nervioso central, aumenta el apetito primario en el hipotálamo, así como la motivación para la
ingesta en el sistema límbico13,14 (fig. 2). En el tracto gastrointestinal, inhibe los estímulos de saciedad que se transmiten a través del nervio vago al sistema nervioso central15,16
(fig. 2).
Efectos metabólicos del sistema endocannabinoide
independientes de la ingesta alimentaria
La activación del sistema endocannabinoide produce toda
una serie de acciones metabólicas periféricas que son independientes de la ingesta alimentaria y que participan de
manera directa en la regulación del metabolismo lipídico y
glucídico. Así, la estimulación CB1 facilita en los adipocitos
la acumulación de ácidos grasos y disminuye la liberación
de adiponectina17,18 (fig. 3). En el hígado, dicha estimulación promueve la neolipogénesis al incrementar la actividad
de las enzimas encargadas de la síntesis de ácidos grasos,
aumentando de esta manera la resistencia hepática a la insulina19. En el músculo esquelético, los receptores CB1 disminuyen la captación de glucosa inducida por insulina y de
esta forma promueven, junto a la reducción de la liberación
de adiponectina, la resistencia periférica a la insulina20. En
el páncreas, la activación CB1 podría incrementar la liberación de insulina, lo cual favorece la lipogénesis y el conjunto
de respuestas dirigidas a obtener una acumulación de energía21,22. La activación de este sistema endocannabinoide se
produce tan sólo en situaciones en que se presenta un déficit de energía. Así pues, siempre tiene un carácter transitorio encaminado a compensar la carencia energética y, de
esta manera, mantiene el equilibrio homeostático.
Papel del sistema endocannabinoide en la fisiopatología
del riesgo cardiometabólico
La ausencia de actividad basal del sistema endocannabinoide resulta de gran importancia para que pueda desarrollar
de una manera adecuada su función fisiológica en el control
del metabolismo energético. En efecto, la activación del sistema endocannabinoide se produce tan sólo cuando se presenta una carencia de energía con la finalidad de obtener
una acumulación de ésta. Para ejercer esta función y poder
mantener de una manera fisiológica el equilibrio energético,
resulta imprescindible que la activación de este sistema tenga un carácter transitorio. Sin embargo, la activación permaMed Clin (Barc). 2008;130(16):615-22
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Captación de glucosa
–
–
Adiponectina
+
+
+
VLDL
Glucosa
Ingesta
alimentaria
Lípidos
Acumulación
de grasas
Lipogénesis
Secreción de
insulina
nente del sistema endocannabinoide origina una situación
patológica en que aparece un exceso de acumulación de
energía, con el consiguiente desequilibrio metabólico. El importante papel que la hiperactividad del sistema endocannabinoide desempeña en la fisiopatología de los trastornos metabólicos se describió primero mediante estudios realizados
en animales de experimentación, y con posterioridad quedó
corroborado a través de diversos estudios clínicos.
+
Hiperactividad del sistema endocannabinoide: estudios
en animales de experimentación
El incremento de la actividad del sistema endocannabinoide
se ha demostrado en diferentes tejidos de varios modelos
de roedores genéticamente obesos. En este sentido, los ratones con una deficiencia de leptina (ob/ob), así como las
ratas Zucker (fa/fa) y los ratones (db/db) que muestran una
Cerebro
2,1
a
1,5
1,2
0,9
0,6
0,3
0,0
AEA (ng)
Rimonabant (µg)
Inervación gastrointestinal:
↓ saciedad inducida por CCK
6
1,8
Tejidos periféricos
B
Ingesta de comida
en 1 h (g)
Ingesta de comida acumulada
(g/100 g peso corporal)
A
Fig. 1. Papel de la activación del sistema
endocannabinoide en la acumulación de
energía. El sistema endocannabinoide desempeña un papel crucial en el control
de la ingesta alimentaria y en el metabolismo energético a través de la activación
de los receptores cannabinoides CB1. La
activación CB1 produce una amplia serie
de respuestas fisiológicas en los principales órganos encargados del control energético, todas ellas encaminadas a obtener
una acumulación de energía: incremento
de la ingesta alimentaria al actuar en el
sistema nervioso central y el aparato digestivo, aumento de la síntesis de ácidos
grasos en los hepatocitos, incremento de
la acumulación de grasas en los adipocitos al facilitar la actividad local de la enzima lipoproteinlipasa, disminución de la liberación de adiponectina que, junto con
la acción local en el músculo esquelético,
disminuye la captación de glucosa inducida por insulina en dicho órgano, y posible
incremento de la liberación de insulina,
que potenciaría la acumulación de energía en conjunción con las acciones precedentes. VLDL: lipoproteínas de muy baja
densidad.
b
5
4
3
2
1
0
–
–
50
150
–
–
–
30
Hipotálamo:
↑ apetito
50
30
0
0,125
0,5
22
0,5 + rimonabant
2-araquidonilglicerol
Sistema límbico:
↑ motivación para comer
Incremento de la ingesta alimentaria
Fig. 2. La activación de los receptores cannabinoides CB1 incrementa la ingesta alimentaria por mecanismos centrales (hipotálamo, sistema límbico) y periféricos (tracto gastrointestinal) que actúan sobre las señales de apetito y saciedad. A. Las acciones del sistema endocannabinoide sobre la sensación de apetito
tienen lugar sobre todo en el sistema nervioso central: el hipotálamo y el sistema límbico. La administración local de anandamida (AEA) en el hipotálamo produce en ratas un aumento significativo de la ingesta alimentaria, que consiguió bloquearse con rimonabant, antagonista selectivo de los receptores CB113. La microinyección en ratas de 2-araquidonilglicerol en el núcleo accumbens, una estructura importante del sistema límbico, incrementa la ingesta alimentaria, y dicha respuesta se bloqueó mediante la administración de rimonabant14. B. Los efectos del rimonabant en la sensación de saciedad están mediados de manera
predominante por su acción sobre los receptores CB1 periféricos, localizados en el ganglio nodoso del nervio vago, y contrarrestan las señales de saciedad
transmitidas por la colecistocinina (CCK). ap < 0,05. bp < 0,001 frente a grupo control.
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M
A
CB1+/+
CB1–/–
NC
NC
Hipo
H2O
1,0
0,5
CB1
β Actin
Actividad LPL (% de control)
B
400
a
300
200
100
0
C
Control
WIN
Rimonabant
2
Expresión de adiponectina ARNm
(frente a control)
alteración en el sistema de señalización asociado a la leptina, presentan un incremento de los valores de endocannabinoides en el hipotálamo. Este incremento está directamente relacionado con la hiperfagia que presentan dichos
animales y se asocia al déficit de actividad de la leptina,
puesto que la administración de este péptido disminuye los
valores hipotalámicos de endocannabinoides en los ratones
ob/ob y db/db23 (fig. 4). Los roedores genéticamente obesos
también presentan una hiperactividad endocannabinoide en
los tejidos periféricos. Así, la expresión del ARN mensajero
que codifica por el receptor CB1 se halla incrementada en el
tejido adiposo de ratas Zucker (fa/fa)18.
Igualmente, una dieta hipercalórica da lugar a la hiperactividad del sistema endocannabinoide en diferentes tejidos de
los roedores. Por ejemplo, los valores de 2-araquidonilglicerol se incrementaron en la grasa visceral de ratones con una
dieta hipercalórica22, al igual que las concentraciones de
anandamida y la expresión hepática de los receptores
CB119. La expresión de los receptores CB1 aumentó igualmente en el músculo esquelético de ratones con una dieta
rica en grasas12. Sin embargo, los valores hipotalámicos de
receptores CB1 no se modificaron en ratas con una dieta hipercalórica24, lo cual destaca la importancia de los cambios
que ocurren periféricamente en el sistema endocannabinoide. En efecto, el incremento de la actividad endocannabinoide en el adipocito produce la inhibición de la expresión del gen de la adiponectina y facilita la acumulación de
ácidos grasos18,25. La activación CB1 en el adipocito es asimismo necesaria para las transformaciones macroscópicas
y genómicas que tienen lugar en este tejido en presencia
de obesidad26. En el hígado, el incremento de la actividad
del sistema endocannabinoide inducido por la dieta hipercalórica promueve la lipogénesis incluso antes de la aparición del aumento del peso corporal y facilita el desarrollo
de un cuadro de resistencia hepática a la insulina19. Por
otra parte, el incremento de la actividad endocannabinoide
en el músculo esquelético produce una resistencia periférica a la insulina que está asociada a una disminución de la
captación de glucosa por parte del músculo esquelético27.
El conjunto de cambios que tienen lugar en estos tejidos
periféricos debido a la actividad del sistema endocannabinoide desempeña un papel clave en la fisiopatología del
riesgo cardiometabólico. Estudios recientes han evaluado
los cambios producidos en el sistema endocannabinoide en
presencia de concentraciones elevadas de insulina, los cuales son similares a los cuadros de hiperinsulinemia que
acompañan a la obesidad. El incremento crónico de insulina induce hipertrofia en los adipocitos, acompañada de un
aumento de la actividad del sistema endocannabinoide, que
contribuye a la aparición de los trastornos metabólicos22.
Por otra parte, la elevación aguda de los valores de glucosa
incrementa las concentraciones de endocannabinoides en
las células betapancreáticas. La insulina reduce el efecto de
la glucosa sobre la actividad endocannabinoide pancreática,
excepto cuando las células beta se ven expuestas de manera prolongada a altas concentraciones de glucosa, pues en
estas condiciones se pierde el control que la insulina ejerce
en la actividad endocannabinoide22. Estos datos apuntan
a que en condiciones de hiperglucemia, como es el caso
de la diabetes tipo 2 y la obesidad, el sistema endocannabinoide de las células betapancreáticas pierde su regulación
fisiológica, con lo que se facilita que también aparezcan alteraciones metabólicas en este tejido. Además, la hiperactividad endocannabinoide en las células beta puede producir
un incremento de la liberación de insulina, que favorecería
la hipertrofia de los adipocitos y la consolidación del trastorno metabólico22.
WIN
+
Rimonabant
b
b
1,5
1
0,5
0
Control
30 min
60 min
Rimonabant (100 nM)
Fig. 3. Expresión y actividad funcional de los receptores cannabinoides CB1 en
los adipocitos. A. Expresión de los receptores en la grasa del epidídimo, demostrada por técnicas de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real18.
Análisis comparativo en ratones CB1+/+ y CB1–/–. M (carril 1): marcador; CB1+/+
(carril 2): expresión CB1 en grasa del epidídimo de ratones no modificados genéticamente; CB1–/– (carril 3): expresión CB1 en grasa del epidídimo de ratones deficientes en receptores CB1; NC (carril 4): control negativo para ratones no modificados genéticamente; NC (carril 5): control negativo para ratones deficientes
en receptores. CB1; hipo (carril 6): expresión CB1 en el hipocampo de ratones
no modificados genéticamente; H2O (carril 7): agua. B. Actividad funcional de
los receptores CB1 en los adipocitos. La activación de los receptores CB1 mediante un agonista –WIN 55,212-2 (WIN)– incrementó de manera significativa la
actividad de la lipoproteinlipasa (LPL), favoreciendo la acumulación de lípidos
en el adipocito. Este efecto se bloqueó con la administración de rimonabant, lo
cual demuestra la participación selectiva de los receptores CB118. C. Actividad
funcional de los receptores CB1 en los adipocitos. El bloqueo de los receptores
CB1 obtenido con la administración de rimonabant estimula la expresión del
ácido ribonucleico mensajero (ARNm) que codifica para la adiponectina
(Acrp30) en el adipocito de ratón17. ap < 0,05. bp < 0,01 frente a grupo control.
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Delgados
Ratones db/db
80
b
Obesos
Ratones ob/ob
10
8
Delgados
Obesos
b
60
6
40
4
a
20
2
0
AEA
0
AEA
2-AG
Concentraciones hipotalámicas de AEA (pmol/g), 2-AG (nmol/g)
2-AG
Fig. 4. Hiperactividad del sistema endocannabinoide en el hipotálamo de varios modelos de ratones genéticamente obesos. Los ratones con deficiencia de leptina (ob/ob), así como los ratones db/db, que muestran una alteración en el sistema de señalización asociado a la leptina, presentan un incremento de los valores de endocannabinoides –anandamida (AEA) y 2-araquidonoilglicerol (2-AG)– en el hipotálamo. Dicho incremento está asociado de manera directa a la hiperfagia que presentan estos animales23. ap < 0,01 frente a ratones delgados. bp < 0,05.
Hiperactividad del sistema endocannabinoide: estudios
clínicos en humanos
Los estudios clínicos también han demostrado que la actividad del sistema endocannabinoide se encuentra incrementada en pacientes que presentan diversos factores de riesgo
cardiometabólico. En este sentido, mujeres obesas que presentan un trastorno compulsivo de ingesta alimentaria
muestran un aumento significativo de las concentraciones
plasmáticas de anandamida28 (fig. 5). Además, se ha descrito un incremento de los valores plasmáticos de anandamida y 2-araquidonilglicerol en mujeres obesas posmenopáusicas29. Igualmente se ha observado el aumento de los
valores plasmáticos de estos endocannabinoides en pacientes con diabetes tipo 222 (fig. 5). Sin embargo, aún no ha
podido determinarse la relevancia clínica de las concentraciones plasmáticas de endocannabinoides. Éstos actúan
sólo localmente y sus reducidas concentraciones plasmáticas, de valores picomolares, se encuentran lejos de las requeridas para activar los receptores cannabinoides. Por otra
parte, los valores de endocannabinoides, y en particular los
de anandamida, pueden alterarse de forma artificial al producirse, en ciertas condiciones experimentales, la liberación
de anandamida a partir de las células sanguíneas30.
Resultados de mayor relevancia se han descrito mediante el
estudio de la actividad local del sistema endocannabinoide
en el tejido adiposo de estos pacientes. Así, las concentraciones locales de 2-araquidonilglicerol se encontraron aumentadas en la grasa visceral de los pacientes varones con
obesidad22 (fig. 5). Además, el estudio de Engeli et al29 ha
revelado que la actividad de la enzima FAAH (hidrolasa de
amidas de ácidos grasos) están disminuidas en el tejido
graso subcutáneo de las mujeres obesas. La disminución de
la actividad de la enzima responsable de la degradación de
la anandamida estaría asociada a un aumento de las concentraciones locales de dicho endocannabinoide29.
Más recientemente, 2 estudios independientes han demostrado una correlación entre los valores plasmáticos de 2araquidonilglicerol y diversos parámetros metabólicos en
pacientes obesos31,32. Blüher et al31 encontraron en mujeres
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una correlación directa entre los valores de 2-araquidonilglicerol y las concentraciones séricas de insulina en ayunas, el
contenido de grasa visceral y la grasa corporal total. Asimismo, se describió una correlación negativa entre dichos valores y la sensibilidad a la insulina, correlación que resultó independiente del contenido total de grasa visceral, lo cual
confirma los efectos, independientes del peso corporal, que
tiene el sistema endocannabinoide31. Por otra parte, Côté et
al32 demostraron en varones una correlación directa entre
los valores de 2-araquidonilglicerol y las concentraciones
séricas de insulina y triglicéridos en ayunas, el contenido de
grasa visceral, el perímetro de la cintura y el peso corporal.
Estos estudios también revelaron una correlación negativa
entre los valores séricos de 2-araquidonilglicerol y los de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL)31,32 y
adiponectina32. La expresión de la enzima de degradación
FAAH se correlacionó de manera negativa con el contenido
de grasa visceral. Asimismo, los valores de expresión del receptor CB1 resultaron superiores en la grasa visceral en
comparación con la grasa subcutánea. Los valores en ambos tejidos estuvieron estrechamente asociados, y la concentración de receptores se correlacionó de manera negativa con el contenido de grasa visceral31. Estos resultados
indican una correlación directa entre la alteración de la regulación del sistema endocannabinoide en humanos obesos
y la acumulación de grasa visceral y alteraciones metabólicas asociadas31,32.
Finalmente, un polimorfismo en la enzima responsable de la
degradación de la anandamida (FAAH) se ha asociado con el
sobrepeso y la obesidad33. Esta variante genética de la FAAH
se encontró en una amplia cohorte de pacientes y disminuye
su actividad en un 50%, aproximadamente. En consecuencia, dichos pacientes presentarían una reducción de la inactivación de la anadamida, que daría lugar a un incremento crónico de la actividad del sistema endocannabinoide.
El conjunto de estos estudios demuestra, tanto en modelos
de animales obesos como en pacientes con obesidad y alteraciones metabólicas, la presencia de una hiperactividad
del sistema endocannabinoide. Dicha hiperactividad desempeña un papel clave en la fisiopatología de estas altera-
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Mujeres obesas (plasma)
B
Diabetes tipo 2 (plasma)
p < 0,005
7
4
5
4
3
2
1
2
Pacientes obesos (grasa visceral)
120
c
b
3
pmol/ml sangre
Anandamida (pmol/ml)
Sujetos sanos (n = 8)
Pacientes diabéticos (n = 10)
a
6
C
Normopeso (n = 9)
IMC > 31 (n = 12)
100
Cantidades (pmol/g)
A
80
60
40
20
0
1
Mujeres
sanas
Mujeres
con TCA
0
Anandamida
2-AG
2-AG
Anandamida
Fig. 5. Hiperactividad del sistema endocannabinoide en pacientes obesos y con diabetes tipo 2. A. Las mujeres obesas con un trastorno compulsivo de ingesta alimentaria muestran un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de anandamida28. B. En pacientes con sobrepeso y diabetes tipo 2 se ha observado un aumento de los valores plasmáticos de endocannabinoides –anandamida y 2-araquidonilglicerol (2-AG)–, en comparación con voluntarios sanos22. C. En la
grasa visceral de pacientes obesos varones, las concentraciones de 2-AG fueron significativamente superiores a las de pacientes con peso normal22. IMC: índice de
masa corporal; TCA: trastorno de la conducta alimentaria. ap < 0,01. bp < 0,001 frente a individuos sanos. cp < 0,05 frente a individuos con normopepso.
ciones metabólicas, al incrementar la ingesta alimentaria
por una acción sobre el sistema nervioso y promover la acumulación de energía y alteraciones metabólicas asociadas
mediante su actuación en los adipocitos, el hígado, el músculo esquelético y el páncreas (fig. 6).
Efectos metabólicos del bloqueo de los receptores CB1
en animales de experimentación
Los primeros hallazgos que demuestran el efecto beneficioso que el bloqueo de los receptores CB1 tiene en los factores
de riesgo cardiometabólico se obtuvieron en animales de experimentación. En efecto, se observó una importante reducción del peso corporal y del contenido total de tejido adiposo
en ratones deficientes en receptores CB1 por desactivación
génica (ratones knockout). La disminución del tejido adiposo
afectó tanto a la grasa subcutánea como a la visceral y se
asoció a una disminución de los valores plasmáticos de leptina. Este descenso del peso se debió sobre todo a la reducción de la ingesta calórica en los ratones jóvenes, mientras
que en los ratones adultos otros factores metabólicos independientes de la ingesta parecen ser los responsables de
esta reducción (fig. 7). El gasto energético, la temperatura
corporal y la actividad locomotriz no se modificaron en estos
mutantes17. De acuerdo con estos resultados, la administración crónica de rimonabant en ratones con una dieta hipercalórica induce una disminución transitoria de la ingesta durante la primera semana de tratamiento34,35. Sin embargo, el
rimonabant produce un descenso del peso corporal en estos
animales, en comparación con un grupo control, que se
mantuvo de manera prolongada durante todo el período de
tratamiento34,35. Además, los ratones deficientes en receptores CB1 son resistentes a las consecuencias metabólicas de
una dieta hipercalórica rica en grasas36. La exposición a dicha dieta genera en animales controles un aumento patológico del peso corporal asociado a una resistencia a la insulina. Estas alteraciones metabólicas no aparecieron en los
ratones deficientes en receptores CB1, y los cambios observados entre ambos genotipos se vieron incrementados con
la exposición a la dieta hipercalórica.
La administración de rimonabant a ratones obesos tras exposición a una dieta hipercalórica produce igualmente modificaciones específicas en diferentes tejidos periféricos. Así,
el tratamiento crónico con rimonabant revierte el fenotipo de
adipocito obeso, disminuye el contenido total de tejido adiposo al aumentar la lipólisis y el consumo energético26, reduce la acumulación de grasa en el hígado19 e incrementa
la captación de glucosa inducida por insulina en el músculo
esquelético20. El rimonabant también mejoró en estos animales obesos diversos parámetros metabólicos al normalizar las concentraciones plasmáticas de leptina, insulina,
glucosa y triglicéridos, e incrementar los valores de adiponectina y cHDL37. Asimismo, la administración crónica de rimonabant incrementa los valores de adiponectina y disminuye la hiperinsulinemia en las ratas Zucker (fa/fa)18. Un
estudio más reciente ha demostrado que el tratamiento crónico durante un año con rimonabant disminuye en más de
un 50% la elevada mortalidad que presentan las ratas Zucker (fa/fa) y que está asociada a sus alteraciones metabólicas. En dicho estudio también se observó, durante todo el
período de tratamiento, un efecto persistente del rimonabant sobre las principales alteraciones metabólicas que presentan estos animales, tales como una reducción del peso y
de los valores plasmáticos de triglicéridos, incremento de
los valores de adiponectina y de cHDL, reducción de la hipertrofia pancreática y mejora de la función renal, valorada
por la disminución de proteinuria38.
El conjunto de los resultados obtenidos en el animal de experimentación muestra los importantes efectos beneficiosos
que sobre diferentes parámetros metabólicos induce el bloqueo de los receptores CB1 (fig. 8).
Efectos metabólicos del bloqueo de los receptores CB1
en humanos
Los efectos beneficiosos inducidos sobre diferentes parámetros metabólicos tras el bloqueo de los receptores CB1 que
se observaron en los modelos animales quedaron plenamente corroborados mediante los datos obtenidos en diversos estudios clínicos en humanos. El rimonabant ha sido el
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+
Dependiente del peso corporal
Ingesta
Independiente del peso corporal
SEC
SEC
Sistema endocannabinoide
+
Dislipemia
Peso
Diabetes tipo 2
SEC
Resistencia
periférica
a la insulina
Músculo
esquelético
Resistencia
a la insulina
en el hígado
Producción
hepática de
la glucosa
AGL
L
+
+
CETP,
lipolisis
TG ricos
cVLDL
AG
SEC
Bajo
cHDL
Lipólisis
Adiponectina
Grasa visceral
cLDL
pequeñas
y densas
+
Circulación
portal
SEC
Hígado
+
Fig. 6. Efectos metabólicos dependientes e independientes del peso corporal inducidos por la activación del
sistema endocannabinoide (SEC). La
hiperactividad del SEC desempeña un
papel clave en la fisiopatología de ciertas alteraciones metabólicas, como la
diabetes tipo 2 y la dislipemia, debido
a que: a) incrementa la ingesta alimentaria por una acción en el sistema
nervioso central y tejidos periféricos, y
b) promueve la acumulación de energía por un mecanismo independiente
de la ingesta alimentaria mediante su
actuación en los adipocitos, el hígado,
el músculo esquelético y el páncreas.
AGL: ácidos grasos libres; CETP: proteína transportadora de ésteres de
colesterol; cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; cLDL:
colesterol unido a lipoproteínas de
baja densidad; cVLDL: colesterol unido a lipoproteínas de muy baja densidad; TG: triglicéridos.
A
30
Peso corporal (g)
25
*
*
* *
* *
*
*
B
*
20
15
10
CB1+/+
CB1–/–
5
CB1+/+
2
4
6
8
10 12
CB1–/–
14 16
Edad (semanas)
Fig. 7. Los ratones deficientes en receptores cannabinoides CB1 por desactivación génica presentan una disminución del peso corporal y del contenido adiposo. A. Los ratones deficientes en receptores CB1 por desactivación génica (CB1–/–) presentan una disminución del peso corporal a partir de la tercera semana de
vida, en comparación con los ratones controles cuya expresión de los receptores CB1 es normal (CB1+/+). La ingesta alimentaria se redujo en los ratones con desactivación génica (CB1–/–) (ratones knockout) tan sólo durante las primeras semanas de vida, siendo dicha ingesta comparable a la de los ratones control
(CB1+/+) en etapas posteriores17. B. Resonancia magnética del abdomen de un ratón control (CB1+/+) y de un ratón deficiente en receptores CB1 (CB1–/–), ambos
de 16 semanas de edad, donde se observa la menor acumulación de grasa visceral (flecha gris) y de grasa subcutánea (flecha negra) en el ratón deficiente en
receptores CB117. T: testículos; V: vejiiga urinaria.
primer antagonista selectivo del receptor CB1 que se ha evaluado en varios ensayos clínicos dirigidos a determinar su
eficacia y seguridad en pacientes con múltiples factores de
riesgo cardiometabólico mediante el programa de estudios
RIO y el estudio SERENADE. En efecto, los resultados obtenidos en el conjunto de los estudios clínicos RIO (RIO-Europe, RIO-Lipids, RIO-North-America y RIO-Diabetes)39-42 han
demostrado la eficacia del rimonabant para inducir una pérdida de peso y controlar de manera global el conjunto de
factores de riesgo cardiometabólico (mejora del control glucémico, aumento del cHDL, disminución de triglicéridos,
pérdida de peso y de perímetro de cintura) en pacientes
obesos y con sobrepeso. Cabe destacar la importante mejora en el metabolismo glucídico y lipídico que se observó en
los pacientes en que el sobrepeso/obesidad estaba asociado
a dislipemia no tratada (RIO-Lipids) o a diabetes tipo 2 en
monoterapia con metformina o sulfonilurea (RIO-Diabetes).
Finalmente, los resultados del estudio SERENADE43 demuestran que el rimonabant, administrado en monoterapia,
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es eficaz para el control metabólico de pacientes con diabetes tipo 2. Los beneficios que el bloqueo de los receptores
CB1 induce sobre los diferentes parámetros del metabolismo glucídico y lipídico son consecuencia de la suma de los
efectos en la reducción del peso corporal más sus acciones
metabólicas independientes que tienen lugar en los diferentes tejidos periféricos. El fármaco fue bien tolerado a las dosis utilizadas en los estudios RIO (5 y 20 mg) y SERENADE
(20 mg), y los acontecimientos adversos más frecuentes en
los grupos tratados con este fármaco estuvieron relacionados con el aparato digestivo, en particular la presencia de
náuseas, y en menor medida con el sistema nervioso central, aparecieron sobre todo al comienzo del tratamiento y
disminuyeron en el curso de éste.
Conclusiones
La implicación del sistema endocannabinoide en la fisiopatología del riesgo cardiometabólico ha quedado claramente
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Fig. 8. Efectos producidos por el rimonabant, el primer bloqueador de los receptores cannabinoides CB1, en la ingesta alimentaria y el metabolismo. El
bloqueo de los receptores CB1 en el sistema nervioso central (SNC) y el tracto
gastrointestinal (GI) provoca una disminución de la sensación de apetito y un
aumento de la sensación de saciedad,
que producen una disminución de la ingesta alimentaria y la consecuente reducción del peso corporal. La eficacia
terapéutica del rimonabant se asocia
asimismo a efectos metabólicos directos
en los tejidos periféricos que son independientes de la disminución de peso
corporal. Entre dichos efectos figuran:
incremento de la liberación de adiponectina y reducción de la acumulación
de grasas debido al bloqueo CB1 en los
adipocitos; disminución de la síntesis
de ácidos grasos (AGL) como consecuencia del bloqueo CB1 en los hepatocitos; disminución de la resistencia
a la insulina debido a una acción local
en el músculo esquelético, y modulación de la liberación de insulina mediante el bloqueo de los receptores CB1
en el páncreas. Estas acciones periféricas permiten obtener toda una serie de
mejoras en el metabolismo de glúcidos y
lípidos que son independientes de la reducción de peso corporal. cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; TG: triglicéridos.
Tracto GI
Disminución de ingesta
alimentaria
SNC
Ingesta alimentaria
Bloqueo receptores
CB1
Disminución de
peso corporal
Oxidación de AGL
Eli
mi
Efectos metabólicos
periféricos
na
AG ción
L
d
e
Adipocito
Adiponectina
Acumulación
de grasas
Hepatocito
Síntesis de AGL
Músculo
esquelético
Páncreas
demostrada en los recientes trabajos realizados tanto en
animales de experimentación como en pacientes obesos o
con diabetes tipo 2. Los estudios demuestran la presencia
de hiperactividad del sistema endocannabinoide en modelos animales de obesidad genética y adquirida. Se ha observado una hiperactividad similar en pacientes con obesidad y
alteraciones metabólicas. Esta hiperactividad endocannabinoide desempeña un papel clave en la fisiopatología de las
alteraciones metabólicas al actuar a través de los receptores
CB1 en la ingesta alimentaria y otras respuestas metabólicas
independientes (fig. 6). En primer lugar, dicha hiperactividad incrementa la ingesta alimentaria por una acción en el
sistema nervioso central, la cual facilita el apetito y la motivación para la ingesta, y también periféricamente al disminuir las señales de saciedad. El incremento de la ingesta
aumenta el peso corporal y la acumulación de grasa, con lo
cual promueve la aparición de alteraciones metabólicas,
como la dislipemia y la diabetes tipo 2, por un mecanismo
directamente dependiente de la ganancia de peso. Por otra
parte, la hiperactividad endocannabinoide favorece estas alteraciones metabólicas actuando directamente en diversos
tejidos periféricos. Así, esta hiperactividad favorece en el
adipocito la acumulación de ácidos grasos y disminuye la liberación de adiponectina. Estas respuestas, junto con la
disminución de la captación de glucosa inducida en el músculo esquelético por el sistema endocannabinoide, promueven la resistencia periférica a la insulina. La hiperactividad
de este sistema incrementa en el hígado la neolipogénesis y
la acumulación de grasa, y de esta manera favorece la resistencia hepática a la insulina y la liberación de glucosa por
los hepatocitos. En el páncreas, la activación endocannabinoide dificulta la regulación fisiológica de las células betapancreáticas. Todas estas respuestas son independientes
del peso corporal y van a favorecer asimismo el desarrollo
de diabetes tipo 2. Por otra parte, la acumulación de grasa
en los adipocitos y hepatocitos incrementa las concentraciones de triglicéridos circulantes y, en consecuencia, disminuye los valores de cHDL e incrementa los de cLDL. Estas
Captación de
glucosa
Hiperinsulinemia
– Disminución
de hiperinsulinemia
– Restauración de la
sensibilidad a la insulina
– Disminución de TG
– Incremento de cHDL
respuestas favorecerán el desarrollo de dislipemia también
por un mecanismo independiente de la ganancia de peso.
Por consiguiente, el bloqueo de los receptores CB1 permitirá
eliminar todos aquellos componentes de la obesidad y de
los trastornos metabólicos que están asociados a la hiperactividad del sistema endocannabinoide.
De acuerdo con estas observaciones, múltiples estudios
realizados en animales de experimentación demuestran los
importantes efectos beneficiosos que el bloqueo de los receptores CB1 induce en diferentes parámetros metabólicos.
Los resultados obtenidos en los modelos animales quedaron
plenamente corroborados con los datos de los estudios clínicos realizados en humanos. El papel que el sistema endocannabinoide desempeña en la fisiopatología del riesgo
cardiometabólico explica el mecanismo por el cual el rimonabant tiene efectos beneficiosos en estos pacientes (fig. 8).
En efecto, el bloqueo tanto central como periférico de los receptores CB1 disminuye por una parte la ingesta alimentaria. A este efecto se suman las acciones resultantes del
bloqueo CB1 en las diferentes dianas periféricas: en el adipocito disminuye la acumulación de grasa e incrementa
la liberación de adiponectina; en el hepatocito disminuye la
neolipogénesis; en el músculo esquelético facilita la captación de glucosa, y en el páncreas podría mejorar la alteración metabólica que se desarrolla en las células beta. La
suma de este conjunto de acciones da lugar a la amplia variedad de efectos que se observan sobre los diferentes parámetros metabólicos tras la administración de un bloqueador
de los receptores CB1.
El notable incremento que en los últimos años han experimentado las tasas de obesidad, así como las de sobrepeso y
alteraciones metabólicas que se asocian a estas enfermedades, está resultando realmente alarmante sobre todo en los
países desarrollados, como los europeos y los EE.UU. Estos
trastornos metabólicos aumentan de forma considerable
los factores de riesgo para la aparición de episodios cardiovasculares en quienes los presentan. En consecuencia, esta
pandemia podrá tener importantes repercusiones a largo
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plazo en términos de morbimortalidad. A pesar de las graves consecuencias previsibles de esta pandemia, en la actualidad no se dispone de ningún tratamiento eficaz para el
manejo global de estos factores de riesgo cardiometabólico.
El empleo racional de este nuevo grupo de fármacos con
capacidad para bloquear los receptores CB1 abre sin duda
una nueva vía hacia un tratamiento más racional para el
control global del conjunto de factores de riesgo cardiometabólico en pacientes con sobrepeso u obesidad.
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