PROTOCOLOS NACIONALES EN ONCOLOGIA TUMORES SOLIDOS DEL ADULTO CANCER DE PULMON No a pequeñas células 1- Enfermedad resecable, sin compromiso ganglionar mediastínico Estadíos I, II y IIIA N0-1 resecable: La cirugía es la terapia de elección para pacientes con cáncer de pulmón a células no pequeñas, en Estadíos I y II (1). La radioterapia con intención curativa se reserva para pacientes potencialmente resecables que tengan médicamente contraindicada la cirugía (1). 2- Enfermedad con compromiso ganglionar mediastínico (N2), no metastásica (M0). N2 "mínimo" (no clínicamente aparente; diagnosticado al momento de la cirugía o mediastinoscopía, o bien comunicado como invasión microscópica en la anatomía patológica diferida). Compromiso de una única estación linfática mediastínica. N2 "clínico": enfermedad aparente en tomografías o radiografías (N2 "voluminoso") Quimioterapia neoadyuvante ("de inducción") hasta tres (3) ciclos seguida de cirugía (resultado: superior sobrevida a 2 y 5 años, respecto de cirugía sola (4-6)) Quimio-radioterapia concomitante: preferentemente utilizado cuando no se plantea cirugía (ver enfermedad irresecable). Utilizado como terapia neoadyuvante, puede incrementar la tasa de complicaciones quirúrgicas. Nota: Los pacientes con enfermedad IIIA N2 tienen una tasa de supervivencia a 5 años del 10 % al 15 % en general. Sin embargo, los pacientes con compromiso mediastinal (visible mediante radiografía o tomografía computada) tienen una tasa de supervivencia a 5 años del 2% al 5% (1). 3- Estadíos avanzados Estadíos: III A "irresecable", III B y IV Quimioterapia neoadyuvante en Estadío III irresecable: DROGAS Vinblastina Cisplatino DOSIS 5 mg/m² 100 mg/m² VIA IV IV DIAS 1 (inicio) 1 y 29 FRECUENCIA semanal x 5 dosis Por un ciclo, seguido de radioterapia torácica (60 Gy) (7) :2 Gy por fracción, 5 días semanales, por 5 semanas. 1 Observaciones: Estudio realizado por el grupo cooperativo CALGB (Refs: 7, 8) Actualización con siete años de seguimiento (8) Ensayo confirmatorio (vs RT sola, y vs. RT hiperfraccionada) (9) La Asociación Americana de Oncología Clínica ha publicado y difundido recomendaciones de tratamiento para pacientes en Estadío III b (10) . Quimioterapia en Estadíos IIIb y IV Primera línea de tratamiento Condiciones para efectuar quimioterapia A-Función renal normal (clearance de creatinina > 60 ml/min). Sin contraindicaciones para la hidratación forzada que debe acompañar al cisplatino (ejemplo: insuficiencia cardíaca, cardiopatía coronaria moderada-severa, infarto de miocardio reciente, etc). Hasta 6 ciclos de tratamiento Opción 1: DROGAS Cisplatino Vinorelbina DOSIS 30 mg/m² 25-30 mg/m² VIA IV IV DIAS 1, 2 y 3 1, 8 FRECUENCIA cada 21 a 28 días cada 21 a 28 días Observaciones: equi-efectivo con paclitaxel/carboplatino en pacientes en Estadíos IIIb y IV, en un ensayo de fase III del grupo cooperativo SWOG (ref. 17). Este tratamiento es 3.6 a 4.4 veces más costoso en relación a la opción 1 ($4788-$5912 vs. $1338; para SC:1.7 m2 y promedio de valores sugeridos al público en manuales de precios noviembre 02) Respuesta Objetiva 25-28% Tiempo a la progresión 4meses Sobrevida media 8-10meses Porcentaje de sobrevida a 1 año 35% Opción 2: DROGAS DOSIS Cisplatino 30 mg/m² * Etopósido 100 mg/m² * o bien cisplatino 75-100 mg/m2, día 1 Observaciones: VIA IV IV DIAS 1, 2 y 3 1, 2 y 3 FRECUENCIA cada 21 a 28 días cada 21 a 28 días equi-efectivo con paclitaxel/cisplatino en pacientes en Estadío IV, en un ensayo de fase III del grupo ECOG (ref. 15). Respuesta Objetiva 12.4-27% 2 Tiempo a la progresión 4.3 meses Sobrevida media 7.6-12 meses 31% B- Con clearance de creatinina < 60 ml/min; PS 0-1, sin contraindicaciones para quimioterapia. Opción 1: DROGA Vinorelbina DOSIS 30 mg/m² VIA IV DIAS 1,8,15 FRECUENCIA cada 28 días DOSIS AUC 5-6 135-175 mg/m² VIA IV IV DIAS 1 1 FRECUENCIA cada 21 a 28 días cada 21 a 28 días Opción 2: DROGA Carboplatino Paclitaxel Observaciones: Equi-efectividad entre: Paclitaxel/cisplatino: este tratamiento es 2.8 a 3.6 veces más costoso en relación a la opción 1 ($3961-$5003 vs. $1401; para SC:1.7 m2 y promedio de valores sugeridos al público en manuales de precios noviembre 02) . Paclitaxel/carboplatino: este tratamiento es 3.4 a 4.2 veces más costoso en relación a la opción 1 ($4788-$5912 vs. $1401; para SC:1.7 m2 y promedio de valores sugeridos al público en manuales de precios noviembre 02) Gemcitabine/cisplatino en un ensayo clínico fase III con mas de 1200 pacientes (12). Este tratamiento es 3.5 veces más costoso en relación a la opción 1 ($4931 vs. $1401; para SC:1.7 m2 y promedio de valores sugeridos al público en manuales de precios noviembre 02). Respuesta Objetiva 21-25.3% Tiempo a la progresión 3.4meses Sobrevida media 7.8-13meses Porcentaje de Sobrevida a 1 año 31-37.4% Segunda línea de tratamiento Condiciones para efectuar quimioterapia A-Solamente en pacientes con buen estado general (PS 0-2) DROGA Docetaxel Observaciones: DOSIS 60-75 mg/m² VIA IV DIAS 1 FRECUENCIA cada 21 días Superior en sobrevida a dos esquemas utilizados como comparadores con vinorelbina o ifosfamida. Superior en sobrevida a cuidado sintomático. 3 Comentarios sobre la decisión de tratamiento 1- Según el estado general del paciente: Vale la pena hacer notar que los tratamientos quimioterápicos descriptos en los ensayos clínicos que dan base a estas recomendaciones, fueron administrados a pacientes ambulatorios, con buen estado general (PS 0-2, puntaje del ECOG). Es probable que no todos los pacientes con cáncer avanzado de pulmón a células nopequeñas deban ser tratados con quimioterapia. Los beneficios de ésta son mucho más frecuentes en pacientes con un estado general muy bueno o excelente ("performance status" 0 -1, según puntaje del ECOG) (11). Los pacientes postrados en cama (PS4) o que pasan la mayor parte del día en la cama (PS3) en general no son candidatos para quimioterapia. El paciente además deberá presentar una reserva medular normal, enfermedad medible o evaluable, así como normalidad del hepatograma. 2- Duración del tratamiento En pacientes con respuesta al tratamiento o con enfermedad estable, con buena tolerancia al mismo, la duración ha sido tradicionalmente, de 6 ciclos de quimioterapia. Esto se debe primariamente a la toxicidad acumulativa del cisplatino. Sin embargo, para no someter a los pacientes a toxicidad injustificada, debe evaluarse la respuesta luego de 2 ciclos de quimioterapia (14) Ante evidencia clínica de toxicidad inaceptable o progresión, debe interrumpirse el tratamiento. 3-Tipo de tratamiento Estadíos avanzados Estadíos: III A "irresecable", III B y IV El tratamiento tradicional de estos pacientes ha sido la radioterapia externa, con pobres resultados: sobrevida promedio a 5 años en el rango del 5%. El principal obstáculo es la progresión a distancia, en 70% de los casos. Los resultados han mejorado de acuerdo a lo evidenciado en el estudio realizado por el grupo cooperativo CALGB (Refs: 7, 8) basado en Quimioterapia neoadyuvante en Estadío III irresecable ( ESQUEMA PV + RT) 4- Evidencia científica 4 El libro de texto de Oncología Clínica más respetado y prestigioso en el mundo (editado por los Dres. De Vita, Hellman y Rosenberg), en su edición 2001, presenta las opciones que se detallarán a continuación, como estándar de tratamiento quimioterápico para cáncer de pulmón avanzado, en Estadíos III B y IV (no a pequeñas células) (11) Estas recomendaciones se fundamentan en ensayos clínicos aleatorizados, de fase III, y particularmente en un ensayo multicéntrico que incluyó más de 1200 pacientes en cuatro ramas de tratamiento (gemcitabina /cisplatino, paclitaxel /cisplatino, paclitaxel /carboplatino, y docetaxel /cisplatino). El mencionado ensayo clínico fue considerado de gran relevancia para la práctica oncológica, por lo que fue presentado en la Reunión Plenaria del Congreso Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica, en el año 2000 y luego publicado en forma completa (12). Esquemas apropiadamente estudiados: Cinco combinaciones de dos drogas exhiben suficiente evidencia en ensayos clínicos controlados, en Estadíos IIIB y IV: vinorelbina + cisplatino etopósido + cisplatino paclitaxel + cisplatino (paclitaxel 135 mg en inf. 24 hs o 175 mg en inf. 3 hs día 1 + cisplatino 75 mg/m2 día 1 cada 21 a 28 días) paclitaxel + carboplatino gemcitabina + cisplatino (gemcitabina 1 g/m2 días 1,8 y 15 + cisplatino 75 mg/m2 día 1 cada 28 días) Comentarios sobre esquemas recomendados 1Vinorelbina /cisplatino La comparación de costos entre vinorelbina/cisplatino y paclitaxel/carboplatino es ampliamente favorable al primer esquema (16), en tanto que los resultados obtenidos en un ensayo aleatorizado del grupo SWOG revelaron similar sobrevida y tiempo a la progresión (17). 2Etopósido / cisplatino (EP) Recomendación: En Estadío IV – por similar eficacia con otros esquemas aprobados. Indicación médicamente aceptable del esquema EP en la actualidad: Pacientes con buen estado general (PS 0-1), y estadío IV. El uso de etopósido + cisplatino genera igual sobrevida y tiempo hasta la progresión que dos combinaciones de paclitaxel y platino, pero solamente en estadío IV (ensayo ECOG) (15). 3- Cisplatino/paclitaxel Presenta superior respuesta que Cisplatino/Etopósido (ensayo ECOG 5592) EP fue inferior en tiempo a la progresión y en sobrevida en el subgrupo de pacientes con estadío III B, respecto de dos combinaciones de paclitaxel / cisplatino 5 Equivalente a Cisplatino/vinorelbine con respecto a sobrevida, tiempo libre a la progresión y respuesta objetiva No fueron evidenciadas diferencias significativas de sobrevida, tiempo libre a la progresión y respuesta objetiva con respecto a Carboplatino/paclitaxel- Cisplatino/Gemcitabine Segunda línea de quimioterapia en cáncer de pulmón Docetaxel 60-75 mg/m2 cada 21 días La FDA ha aprobado el uso de docetaxel como quimioterapia de segunda línea en cáncer de pulmón, en base a dos estudios aleatorizados, comparando docetaxel como agente único versus el mejor tratamiento de soporte (18) o bien versus vinorelbina, ifosfamida (19) o recaídos al cisplatino. En ambos casos, el docetaxel se asoció con una sobrevida superior a cada rama control y mejor calidad de vida CANCER DE PULMON A PEQUEÑAS CELULAS Se toma como referencia básica lo recomendado en PDQ (20) A- Enfermedad Limitada: Quimioterapia Opción 1 Esquema EP DROGA Cisplatino Etopósido DOSIS 30 mg/m² 100 mg/m² VIA IV IV DIAS 1, 2 y 3 1, 2 y 3 FRECUENCIA cada 21 a 28 días cada 21 a 28 días Observaciones: Opción más recomendable Número de ciclos recomendado en pacientes que presentaron respuesta: 4 Debe Evaluarse respuesta luego de 2 ciclos. Opción 2 Esquema VAC DROGA DOSIS VIA DIAS FRECUENCIA IV IV IV 1 1 1 cada 21 a 28 días cada 21 a 28 días cada 21 a 28 días Ciclofosfamida Adriamicina Vincristina 600 mg/m² 40 mg/m² 1.4 mg/m² Observaciones: Limita o impide el uso de radioterapia simultánea 6 Utilizar en 2da línea Número de ciclos recomendado en pacientes que presentaron respuesta: 4-6. Debe Evaluarse respuesta luego de 2 ciclos. . Opciones: Adicionar radioterapia torácica (RT). RT simultánea (sólo con esquema EP) o secuencial (posterior a la quimioterapia) Los resultados son modestamente superiores (y la toxicidad, mayor) con el esquema simultáneo (20). Considerar radioterapia craneal profiláctica en los pacientes con enfermedad limitada que obtengan una respuesta completa. “Resultados finales de pruebas clínicas aleatorias prospectivas sugieren que la terapia de modalidad combinada produce una modesta pero significativa mejora en la supervivencia comparada con la quimioterapia sola. Dos meta-análisis mostraron una mejoría en tasas de supervivencia de 3 años de cerca del 5% para pacientes que recibieron quimioterapia y radioterapia comparados con los que recibieron quimioterapia sola. La mayoría de los beneficiados fueron pacientes menores de 65 años de edad. El tratamiento de modalidad combinada se asocia con una mayor morbilidad” (20). Los meta-análisis citados en el PDQ se referencian en (21,22). B- Enfermedad extendida: No se considera útil adicionar radioterapia torácica. Segunda línea de tratamiento: Solamente para pacientes en buen estado general (performance status 0-2), con apropiada función orgánica y reserva medular: Cruzar al esquema que el paciente no haya recibido como primera línea (pasar a VAC si recibió EP, o viceversa) Debe monitorearse cuidadosamente la toxicidad y respuesta en estos pacientes en terapia de segunda línea. Tentativamente, una evaluación clínica en cada ciclo, y con imágenes (según sitios de enfermedad evaluable o medible) cada dos ciclos. Ante progresión, suspender terapia de segunda línea. 7 MESOTELIOMA Los libros de texto, las recomendaciones internacionales, y la opinión de los funcionarios de FDA que supervisan ensayos clínicos en mesotelioma coinciden en que no hay un tratamiento quimioterápico estándar definido para esta enfermedad (23). Por lo tanto, una recomendación formal sería un ejercicio de subjetividad. Como referencia, algunos libros de texto recogen la experiencia con doxorrubicina (60-75 mg/m2 cada 21-28 días) como agente único, con modestos resultados. Por otra parte, en un criticado reciente ensayo de fase III para registro, la FDA indicó que se utilizara como rama “control” el cisplatino como monodroga. Referencias bibliográficas 1.PDQ:http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/pulmon-celulas-nopequenas/healthprofessional/ Accedido noviembre 19, 2002. 2. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and metaanalysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. PORT Metaanalysis Trialists Group. Lancet 352: 257-263, 1998. 3. DePierre A et al. Proc ASCO 18: 465 a (res 1792); 1999. 4. Roth JA et al. JNCI 86: 673; 1994. 5. Rosell R et al. NEJM 330:153; 1994 6. Pass H et al. Ann Thorac Surg 53: 992; 1992 7. Dillman RO et al. NEJM 323:940; 1990. 8. Dillman RO et al. JNCI 88:1210; 1996 9. Sause WT et al. JNCI 87: 198; 1995 10. Clinical practice guidelines for the treatment of unresectable non- small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1997; 15(8):2996-3018. 11. Ginsberg RJ, Vokes EE, Rosenzweig K. Non-small cell cancer. En: De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA (editores). Cancer. Principles and Practice of Oncology. 6th Ed. Lippincott Williams Wilkins. Filadelfia, pág. 970; 2001. 12. Schiller JH et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-smallcell lung cancer. N Engl J Med 346: 92-98, 2002. 13. Bunn PA, Kelly K. Clinical Cancer Res. 5: 1087-1100: 1998. 14. Fuente citada en ref. 11; pág 970. 15. Bonomi P, Kim K, Fairclough D et al: Comparison of survival and quality of life in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatin versus etoposide with cisplatin: results of an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 2000; 18(3):623-631. 16. Schiller JH. Clinical Practice Forum, American. Society of Clinical Oncology, Alexandria, pp 97-99, 2000. 17. Kelly K, Crowley J, Bunn PA, et al.: Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced nonsmall-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group trial. J Clin Oncol 19: 3210-3218, 2001. 18. Shepherd F et al. J. Clin. Oncol. 18: 2095-2103; 2000. 19. Fossella FV et al. J. Clin. Oncol. 18: 2354-62; 2000 20.PDQ:http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/pulmon-celulaspequenas/healthprofessional/ 8 21. Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC, et al.: A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer. N Engl J Med 327: 1618-1624, 1992. 22. Warde P, Payne D: Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited-stage small-cell carcinoma of the lung? A meta-analysis. J Clin Oncol 10: 890-895, 1992. 23. Ong ST, Vogelzang NJ. J. Clin. Oncol. 14: 1007-17; 1996. TIMOMA Dada la baja frecuencia de esta enfermedad, se recomienda la consulta con un experto, y la evaluación individualizada, para un manejo multidisciplinario, y eventual participación en ensayos clínicos, ya que la información es escasa. La resección quirúrgica completa es la base del tratamiento en los pacientes técnicamente operables/resecables (1). La enfermedad es “radio-sensible” y en general se recomienda radioterapia post-operatoria, y en forma paliativa, esta modalidad es una opción en la enfermedad avanzada o irresecable (1). No hay consenso sobre el rol de la quimioterapia, la cual es reservada para la enfermedad avanzada/metastásica.. El cisplatino, la ifosfamida y los corticoides son considerados las drogas más activas (1). El cisplatino como monodroga, en dosis de 100 mg/m2, y la ifosfamida (1.5 g/m2/d x 5 días, con mesna) han producido respuestas completas. Los siguientes esquemas de poliquimioterapia publicados pueden ser tomados como orientación: DROGAS Cisplatino Doxorrubicina Vincristina Ciclofsofamida DOSIS 50 mg/m2 40 mg/m2 0.6 mg/m2 700 mg/m2 VIA IV IV IV IV DIAS día 1 día 1 día 3 dia 4 FRECUENCIA cada 21 días DROGAS Cisplatino Doxorrubicina Ciclofosfamida DOSIS 50 mg/m2 50 mg/m2 500 mg/m2 VIA IV IV IV DIAS día 1 día 1 día 1 FRECUENCIA cada 21 días Observaciones: DROGAS Etopósido Pueden efectuarse hasta 8 ciclos. Deberá Reevaluarse luego de 2-3 ciclos. El esquema ha sido empleado luego de radioterapia con un 10% de respuestas completas y 50% respuestas objetivas (3) DOSIS 120 mg/m2/d VIA IV DIAS días 1-3 FRECUENCIA cada 21 días 9 Cisplatino Observaciones: 60 mg/m2 IV día 1 Este esquema logró 36% respuestas completas, con una sobrevida mediana superior a 4 años, en 17 pacientes con enfermedad metastásica o irresecable (4). Una serie más extensa, con 34 pacientes con timoma o carcinoma tímico irresecable o metastásico, evaluó la combinación de etopósido, ifosfamida y cisplatino (5). En 28 pacientes evaluables, no hubo respuestas completas, sino 9 parciales (32%). Este esquema no parece superior a los anteriormente citados. Referencias bibliográficas 1. Cameron RB, Loehrer PJ, Thomas CJ Jr. En: De Vita VT Jr, Helman S, Rosenberg SA (editores) Cancer. Principles and Practice of Oncology. 6 a Edición. LWW. N. York, pàgs 1019- 1036 , 2001. 2. Fornasiero A, Danilele O, Ghiotto C, et al. Chemotherapy for invasive thymoma: a 13 year experience. Cancer 68:30, 1991. 3. Loehrer P, Kim KM, Aisner SC et al. Cisplatin plus doxorrubicin plus cyclophosphamide in metastatic or recurrent thymoma: final results of an intergroup trial. J Clin Oncol 14: 814, 1994. 4. Giaccone G, Ardizzoni A, Kirkpatrick A, et al. Cisplatin and etoposide combination chemotherapy for locally advanced or metastatic thymoma: a phase II study of the European Organization for Research and Treatment of Lung Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 14: 814, 1996. 5. Loehrer PJ Sr, Jiroutek M, Aisner S, et al. Combined etoposide, ifosfamide, and cisplatin in the treatment of patients with advanced thymoma and thymic carcinoma: an intergroup trial. Cancer 2001 Jun 1;91(11):2010-5 10