UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE YUCATÁN FARMACOLOGÍA I Monografía Propofol (2,6-diisopropilfenol) Profesor: Dr. Rolffy Ortiz Andrade Alumna: Br. Diana A. Carvajal Hernández Fecha: 18 de Octubre de 2010 0 ÍNDICE Generalidades……………………………………………………………………………..2 Farmacocinética…………………………………………………………………………...2 - Absorción y Distribución - Metabolismo y Excreción Dosis y Efectos Adversos………………………………………………………………...6 Referencias Bibliográficas………………………………………………………………..9 1 PROPOFOL (2,6-diisopropilfenol) GENERALIDADES El Propofol es un agente hipnótico-sedante sin relación estructural con otros compuestos hipnóticos. Químicamente es el 2,6-diisopropilfenol y se presenta en forma de emulsión lipídica en base a aceite de soja (10%), fosfátidos de huevo (1,2%) y glicerol (2,25%). Es muy poco soluble en agua (coeficiente octano/agua de 15 para un pH= 7,4) y con un pKa en agua de 11. Figura 1. Estructura del Propofol Figura 2. Presentación en solución FARMACOCINÉTICA ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN Se ha convertido es un agente anestésico popular debido a las características que presenta en cuanto a calidad tiempo de recuperación tras su administración intravenosa. Su gran liposolubilidad hace que su difusión al sistema nervioso central (SNC) se produzca rápidamente, teniendo así, un inicio de acción temprano. La farmacocinética del Propofol ha sido ampliamente estudiada tanto en humanos y animales. Gran parte de los estudios realizados en humanos han mostrado que 2 la farmacocinética del Propofol sigue un modelo de tres compartimentos. Estos resultados han sido compartidos por algunos autores que han realizado estudios farmacocinéticos del Propofol en animales de experimentación como Cockshott que mostró que en perros y ratas el Propofol seguía una farmacocinética de tres compartimentos. No obstante otros estudios en ratas, humanos, perros, ovejas y conejos y cerdos han sugerido modelos bicompartimentales para explicar la farmacocinética del Propofol. Cockshott postuló que esta divergencia en los resultados obtenidos para explicar el modelo farmacocinético del Propofol podía ser debido al período usado de recolección de muestras sanguíneas. Así pues, en los estudios donde se usaron períodos de extracción de muestras sanguíneas largos se obtuvo un modelo farmacocinético de tres compartimentos, mientas que para períodos de estudio más cortos se logró un modelo de dos compartimentos. A continuación se describe la farmacocinética del Propofol en ambos modelos: Modelo de Dos Compartimentos: En este modelo podemos diferenciar dos fases. Durante la primera fase, el Propofol, debido a su gran liposolubilidad, entra rápidamente al sistema nervioso central (SNC) produciendo así una rápida inducción tras su administración endovenosa. Posteriormente se produce una redistribución desde el SNC hacia los tejidos periféricos menos vasculizados, principalmente músculo y grasa. El inicio de acción del Propofol es similar al del tiopental pero, debido a que el aclaramiento del Propofol es unas 10 veces superior a la del tiopental, la recuperación de los pacientes, tras un bolo endovenoso de Propofol, se produce más rápidamente (Runciman et al., 1990). 3 Modelo Tricompartimental Abierto: En este modelo se aprecia una rápida distribución inicial desde la sangre a tejidos altamente perfundidos (cerebro, corazón, pulmón hígado) con una vida media (tt/2α) de 1,8 a 4,1 minutos, redistribución y aclaramiento metabólico (tt/2β) de 21 a 69 minutos y un lento retorno desde los tejidos poco perfundidos hacia la sangre (tt/2γ) de 184 a 834 minutos. Presenta una cinética lineal, ofreciendo concentraciones sanguíneas predecibles por las tasas de infusión utilizadas. Exhibe una gran unión a proteínas (97-99%), con un alta volumen aparente de distribución de equilibrio. 4 Gráfica 1. Descenso de niveles plasmáticos de Propofol después de sedación en UCl a través de infusiones de varias duraciones La gran contribución a la distribución (alrededor del 50%) en la caída de los niveles plasmáticos de Propofol, seguidos de infusiones cortas, significa que después de infusiones muy prolongadas alrededor de la mitad del índice inicial, mantendrá los mismos niveles plasmáticos. METABOLISMO Y EXCRECIÓN El Propofol se metaboliza y elimina rápidamente. El metabolismo se realiza principalmente en el hígado mediante conjugación a metabolitos glucorónicos y sulfatos. El 88% de la dosis de Propofol administrada aparece en la orina como Propofol conjugado (aproximadamente el 40% de los productos de excreción urinaria), como un conjugado de 4-hidroxi-propofol (el 60% de los productos de excreción urinaria) y una pequeña cantidad (menos de 0,3%) de Propofol sin modificar. Solo un 2% se excreta por las heces. La tasa de aclaramiento, estimada en pacientes humanos de 94-139 L/min, tras la administración de bolo único, excede el flujo sanguíneo hepático, en humanos de 66-108 L/min, sugiriendo la existencia de vías extrahepáticas de metabolización. Ciertos estudios han demostrado que el volumen de distribución, el aclaramiento y la vida media de eliminación del Propofol no se modifican en pacientes humanos 5 con cirrosis hepática en comparación a paciente con una función hepática normal, sugiriendo así que el metabolismo extrahepático del Propofol estaría compensando la reducción en la función hepática. Aún no se encuentran descritas esas vías, pero en ratas y humanos se ha demostrado que el parénquima pulmonar contribuye en el metabolismo del Propofol. Figura 4. Metabolismo y Excreción de Propofol DOSIFICACIÓN Y EFECTOS ADVERSOS Existe por regla general una gran variabilidad interindividual en cuanto a las dosis de Propofol requeridas para la sedación, viéndose éstas influida por la edad, procesos concomitantes y la administración de otros agentes sedantes. Los pacientes adultos precisan 2-2,5 mg/kg de Propofol para la inducción de la anestesia, los pacientes mayores de 55 años, dosis menores, y en niños mayores de 8 años se recomienda una dosis de inducción de 2,5 mg/kg, pero los más pequeños pueden requerir dosis mayores.1 En general, se recomienda iniciar la 6 administración a una dosis baja (5 μg.kg.min-1 iv) y titular la dosis en pequeños incrementos hasta alcanzar el nivel de sedación deseado. Esta forma de actuación previene la depresión cardiorrespiratoria. Tabla 1. Guía de Dosificación de Propofol La velocidad de administración también es un punto importante a tener en cuenta. Se ha descrito que una administración rápida puede predisponer a una mayor aparición de efectos adversos (apneas e hipotensión) o a la aparición de estos efectos de forma más marcada y duradera. No obstante si la administración es muy lenta, y debido al rápido metabolismo del Propofol, puede no obtenerse un plano anestésico adecuado. Duke describió que los mejores resultados se obtenían inyectando el 50% de la dosis calculada en forma de bolo rápido y el resto lentamente hasta obtener el efecto deseado (dosis-efecto). 7 Tabla 2. Principales efectos adversos del Propofol 8 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Velázquez L.; Farmacología Básica y Clínica; Editorial Médica Panamericana, 2009; Décima Octava Edición; pp 236, 237. 2. Short C., Bufalari A.; Propofol Anaesthesia. Veterinary clinics of North America: Small animal practice, 1999; pp 747. 3. Abad F., Galvez M. Santos M., Novalbos J., Gallego S., Méndez P., Casimiro C., Gilsanz F.; Pharmacokinetics and pharmacodinamics of a single bolus of Propofol 2% in healthy volunteers; Journal of Clinical Pharmacology 43, 2003; pp 397. 4. Cockshott I., Briggs L., Douglas E.; Pharmacokinetics of Propofol in female patients: studies using single bolus injections; British Journal of Anaesthesia, 1987; pp 1103. 5. Adam H., Glen J., Hoyle P.; Pharmacokinetics in laboratory animals of ICI 35 868, a new i.v. anesthesia agent; British Journal Anaesthesia 52, 1980; pp 743-745. 6. Glen J., Hunter S.; Pharmacology of an emulsion formulation of ICI 35868; British Journal of anaesthesia 56,1984; pp 617-625. 7. González A.; Utilización del Propofol en la Práctica Clínica; Consulta de Difusión Veterinaria 7, 1999; pp 51-58. 8. Runciman W., Mather L., Selby D.; Cardiovascular effects of Propofol and of thiopentone anaesthesia in the sheep; British Journal of Anaesthesia 65, 1990; pp 353-359. 9. Torres L.; Tratado de Cuidados Críticos y Emergencias; Ediciones Arán, 2002; pp 400-402. 9 10