ARTICULOS ORIGINALES ARTICULOS ORIGINALES Cirugía coronaria con puentes arteriales múltiples en pacientes con diabetes mellitus. Evolución intrahospitalaria y predictores de morbimortalidad GUILLERMO N. VACCARINO*, MARIANO J. VRANCIC*, FERNANDO F. PICCININI*, HERNAN RAICH*, ALBERTO DORSA†, ADRIANA ROSSI†, JORGE THIERER‡, DANIEL O. NAVIA§ El propósito de este estudio fue investigar las características basales, clínicas y quirúrgicas, y determinar si la diabetes es predictor independiente de mayor morbimortalidad en pacientes revascularizados con puentes arteriales exclusivamente. Se estudiaron 1.080 pacientes y se conformaron dos grupos: grupo DBT (23%) y grupo no DBT (77%). El grupo DBT presentó más hipertensión arterial, peor función ventricular y lesión de tres vasos; asimismo, el cuadro clínico de inestabilidad y de cirugía de urgencia fue estadísticamente mayor en este grupo. La complicación con infección mediastinal tuvo mayor incidencia en los pacientes diabéticos (2,43% versus 0,6%; p < 0,011), quienes presentaron también mayor índice de reoperación por sangrado (4,04% versus 1,68%; p < 0,011) y más insuficiencia renal (7,29% versus 3,96%; p < 0,003). Para el grupo DBT, la mortalidad hospitalaria fue del 5,67% y para el no DBT, 3,24% (p = 0,117). En conclusión, la diabetes no fue predictor de mortalidad hospitalaria pero se identificaron como factores de riesgo estadísticamente significativos para morbilidad en cirugía coronaria, la diabetes y la cirugía de revascularización miocárdica previa. Rev Fed Arg Cardiol 2008; 37: 136-141 Palabras clave: Diabetes. Revascularización. Conductos arteriales. Predictores. L a diabetes mellitus es un factor de riesgo conocido para el desarrollo de enfermedad coronaria, y también un factor de riesgo independiente para mortalidad e infarto de miocardio.1,2 En el paciente diabético, la enfermedad coronaria presenta ciertas características que la definen por sí misma. En general, el árbol coronario sufre enfermedad ateroesclerótica de manera difusa, con placas largas, anfractuosas, y la luz de los vasos es más pequeña que la de los pacientes no diabéticos.3 En el tratamiento de la cardiopatía isquémica, la cirugía de revascularización miocárdica (CRM) ha demostrado un beneficio mayor en este tipo de pacientes, comparada con la angioplastia y el tratamiento médico.4 Comparada con los puentes venosos, la utilización Instituto Cardiovascular de Buenos Aires (ICBA). * Cirujano Cardiovascular. † Anestesiólogo. ‡ Jefe de Recuperación Cardiovascular. § Jefe del Servicio de Cirugía Cardiovascular. Dirección postal: Guillermo N. Vaccarino. Departamento de Cirugía Cardiovascular. Instituto Cardiovascular de Buenos Aires. Blanco Encalada 1543. Buenos Aires. Argentina. e-mail: guillermovaccarino@yahoo.com.ar La versión digitalizada de este trabajo está disponible en www.fac.org.ar 136 de conductos arteriales en la CRM ha permitido una libertad mayor de eventos (IAM, re-revascularización y muerte), con una permeabilidad a 5 años mayor del 90%.5-8 El propósito de este estudio ha sido investigar las características basales, clínicas y quirúrgicas, así como determinar si la diabetes es predictor independiente de mayor morbimortalidad, en pacientes con CRM con puentes arteriales exclusivamente. MATERIAL Y METODO Se registraron, en forma prospectiva, 1.801 pacientes (p) sometidos a CRM durante el período mayo 1996/ mayo 2005. Todos los pacientes fueron incluidos de manera consecutiva en la base de datos del Servicio de Cirugía Cardíaca. De la muestra total, se efectuó CRM con puentes arteriales, sin la utilización de puentes venosos, a 1.080 pacientes. La diabetes fue identificada como factor de selección para conformar dos grupos. El 23% de los 1.080 pacientes era diabético (grupo DBT = 247 p); el 77% restante era no diabético (grupo no DBT = 833 p). Se analizaron las características basales preoperatorias, intraoperatorias y postoperatorias. La mayoría de los pacientes fueron revascularizados con la asistencia de circulación extracorpórea (CEC) con protecRevista de la Federación Argentina de Cardiología GUILLERMO N. VACCARINO ET AL ción miocárdica, según protocolo de Buckbert, sin encontrarse diferencias entre los dos grupos (grupo DBT 60,32% versus grupo no DBT 61,94%; p = 0,64). Los tiempos de clampeo y de CEC fueron similares en los dos grupos y se detallan en la Tabla 2. La cirugía sin CEC se utilizó en 98 p (39,68%) del grupo DBT y en 317 p (38,06%) del grupo no DBT. La estabilización mecánica se logró con equipos de estabilización Guidant Axius y Octopus III y IV. En general, la aplicación de shunts intracoronarios (Guidant, Medtronic) permitió realizar las anastomosis con coronarias mayores de 1,5-2,0 mm; en las de menor diámetro se aplicaron torniquetes en la porción proximal de la coronaria, con prolene 4/0 protegido. Los conductos arteriales utilizados fueron las arterias mamarias internas y la arteria radial. Con la mamaria interna izquierda se realizaron 1,13 ± 0,39 puentes/paciente; con la mamaria interna derecha, 1,61 ± 0,57 puentes/pacientes y con la arteria radial, 1,21 ± 0,44 puentes/paciente. La arteria mamaria interna in situ se anastomosó a la coronaria descendente anterior (con o sin diagonal), y la arteria mamaria interna derecha libre en T desde la mamaria izquierda se utilizó para las arterias circunflejas y el territorio de la descendente posterior de la coronaria derecha. La arteria radial, desde la aorta o desde la mamaria interna izquierda, se utilizó, como la mamaria derecha, para el territorio de las coronarias circunflejas y la descendente posterior. Definiciones Los pacientes fueron clasificados como diabéticos cuando tenían diagnóstico previo y tratamiento con hipoglucemiantes orales o insulina. También se consideró diabéticos a los pacientes que en la internación previa a la cirugía tuvieron 126 mg/mL o más de glucemia en ayunas. Se incluyeron todas las complicaciones, detalladas en la base de datos, registradas hasta el día 30 del postoperatorio. El infarto de miocardio fue definido con dos de tres de los siguientes ítems: aparición de nuevas ondas Q en al menos dos derivaciones en el electrocardiograma de 12 derivaciones, aumento de las enzimas miocárdicas (CPK ⭓ 1.000 µg/L, fracción ⭓ MB 80 µg/ mL) y aparición de nuevos trastornos de contractilidad por ecocardiograma. Los trastornos neurológicos incluyen el déficit central permanente o transitorio (< 24 horas); no se reportaron los trastornos cognocitivos. A la mayoría de los pacientes con sospecha de trastornos neurológicos se les realizó un estudio de tomografía cerebral contrastada. La insuficiencia renal postoperatoria fue definida por un nivel de creatinina igual o mayor de 2 mg/dL registrado en el postoperatorio independiente de la diuresis horaria. El uso de drogas inotrópicas o vasoconstrictores por el término de más de seis horas fue definido como bajo gasto cardíaco, así Vol 37 Nº 2 Abril-Junio 2008 CIRUGIA CORONARIA ARTERIAL Y DIABETES como un índice cardíaco menor de 2,2 L/min en la medición de Swanz Ganz. La mediastinitis fue diagnosticada mediante examen clínico del tórax, punción transesternal positiva y en el lavado terapéutico quirúrgico. Análisis estadístico Las variables cuantitativas son presentadas como media y desvío estándar. En el caso de dos grupos, la significación estadística fue determinada con el test de t o el de Wilcoxon, según que la distribución fuera paramétrica o no, respectivamente. En el caso de tres o más grupos se empleó ANOVA. Las variables cualitativas se expresan como porcentajes y su significación estadística fue determinada mediante el test de chi cuadrado. La razón de riesgo se expresa como odds ratio (OR) con su correspondiente intervalo de confianza 95% (IC95%). Los valores de p < 0,05 fueron considerados estadísticamente significativos. En cada caso se realizó análisis multivariado para establecer diferencias con todas las variables significativas en el análisis bivariado. En el análisis multivariado ingresaron todas las variables diferentes entre grupos con un valor p < 0,10. El análisis fue realizado con el programa Stata 7. RESULTADOS Datos preoperatorios Respecto de los factores de riesgo coronario, los pacientes diabéticos presentaron más hipertensión arterial y mayor antecedente de tabaquismo; la enfermedad coronaria fue más severa (mayor índice de lesión de tres vasos) y la función ventricular peor. El cuadro clínico de inestabilidad y de cirugía de urgencia fue estadísticamente mayor en los pacientes diabéticos. Los detalles de los datos clínicos preoperatorios son detallados en las Tablas 1 y 2. Datos intraoperatorios El número de bypasses por paciente fue mayor en el grupo de pacientes diabéticos: 2,32 puentes/paciente en el grupo DBT versus 2,19 puentes/paciente en el grupo no DBT (p < 0,001) (Tabla 3). Complicaciones postoperatorias Los pacientes diabéticos presentaron mayor incidencia de infección mediastinal (6 p DBT [2,43%] versus 5 p no DBT [0,6%]; p < 0,011), mayor índice de reoperación por sangrado (10 p DBT [4,04%] versus 14 p no DBT [1,68%]; p < 0,011) y mayor incidencia de insuficiencia renal (18 p DBT [7,29%] versus 33 p no DBT [3,96%]; p < 0,003). En el resto de las complicaciones enumeradas no existieron diferencias (Tabla 4). Fueron identificados como factores de riesgo esta137 ARTICULOS ORIGINALES TABLA 1 CARACTERISTICAS CLINICAS PREOPERATORIAS Edad Peso Sexo masculino Hipertensión arterial Dislipemia Tabaquismo Antecedentes heredofamiliares Enfermedad vascular periférica Renal previo Infarto de miocardio > 30 días Infarto de miocardio < 30 días Electivo No electivo Ritmo sinusal Angina inestable Asintomático Balón de contrapulsación intraaórtico Función sistólica del VI < 50% Accidente cerebrovascular previo CRM previa ATC previa Lesión tronco coronaria izquierdo Lesión 3 vasos Vasos/paciente Euroscore Grupo DBT N 247 (23%) Grupo no DBT N 833 (77%) p 64,7 ± 8,8 81,3 ± 14,33 210 p (85%) 170 p (68,8%) 168 p (68%) 84 p (34%) 23 p (11%) 12 p (4,86%) 7 p (2,83%) 102 p (41,30%) 21 p (8,5%) 166 p (67,21%) 81 p (32,79%) 185 p (74,90%) 131 p (65%) 45 p (18,22%) 4p (1,62%) 67 p (31,1%) 3 p (1,6%) 11 p (4,45%) 48 p (19,43%) 43 p (17,4%) 104 p (55,3%) 2,9 ± 0,7 4,29 ± 2,5 62,9 ± 17,2 83,08 ± 38,22 733 p (88%) 519 p (62,3%) 571 p (68,5%) 388 p (46,5%) 78 p (12%) 30 p (3,6%) 18 p (2,16%) 269 p (32,29%) 55 p (6,6%) 589 p (70,71%) 244 p (29,29%) 624 p (74,91%) 478 p (63,5%) 130 p (15,6%) 12 p (1,44%) 189 p (25,3%) 3 p (0,42%) 44 p (5,28%) 166 p (19,93%) 166 p (19,9%) 354 p (49,7%) 2,7 ± 0,8 4,42 ± 3,7 0,11 0,71 0,44 0,06 0,87 0,002 0,16 0,37 0,53 0,032 0,30 0,31 0,31 0,10 0,55 0,32 0,83 0,09 0,83 0,60 0,86 0,77 0,0001 0,0009 0,48 DBT: diabetes. VI: ventrículo izquierdo. CRM: cirugía de revascularización miocárdica. ATC: angioplastia transluminal coronaria. TABLA 2 MEDICACION PREOPERATORIA Betabloqueantes IECA Bloqueantes cálcicos Diuréticos Estatinas Clopidogrel Anticoagulantes Grupo DBT N 247 (23%) Grupo no DBT N 833 (77%) p 249 p (29,89%) 42 p (17%) 18 p (7,29%) 5 p (2%) 55 p (22%) 10 p (4,1%) 15 p (6%) 516 p (61,9%) 130 p (15,61%) 51 p (6,12%) 25 p (3%) 192 p (23%) 37 p (5,64%) 59 p (7%) 0,64 0,29 0,51 0,41 0,79 0,61 0,58 Grupo DBT N 247 (23%) Grupo no DBT N 833 (77%) p 2,32 183 (97,3%) 51 (27,1) 117 (61,3) 149 (60,3%) 76,6 22,9 108 ± 34,7 93 (45,21%) 240,7 ± 64,9 2,19 687 (96,56%) 130 (18,33%) 478 (67,6%) 516 (61,9%) 73,8 21,4 103 ± 29,5 290 (38,7%) 235,4 ± 63,6 0,001 0,76 0,007 0,281 0,64 0,29 0,17 0,17 0,31 TABLA 3 DATOS INTRAOPERATORIOS Puente/paciente Mamaria interna izquierda Mamaria interna derecha Radial izquierda Cirugía con CEC Tiempo clampeo aórtico (min) Tiempo CEC (min) Cirugía sin CEC Tiempo piel/piel (min) CEC: circulación extracorpórea. 138 Revista de la Federación Argentina de Cardiología GUILLERMO N. VACCARINO ET AL CIRUGIA CORONARIA ARTERIAL Y DIABETES TABLA 4 COMPLICACIONES POSTOPERATORIAS Complicaciones Grupo DBT N 247 (23%) Grupo no DBT N 833 (77%) p Infarto de miocardio perioperatorio Isquemia perioperatoria Sangrado quirúrgico Bajo gasto cardíaco Fibrilación auricular Fibrilación ventricular Insuficiencia renal Diálisis Distrés Mediastinitis Accidente cerebrovascular transitorio Accidente cerebrovascular permanente Mortalidad global Mortalidad electivo Días de estadía 5 p (2,02%) 2 p (0,8%) 10 p (4,04%) 10 p (4,04%) 30 p (12,5%) 2 p (0,28%) 18 p (7,29%) 1 p (0,4%) 6 p (2,43%) 6 p (2,43%) 2 p (0,81%) 3 p (1,21%) 14 p (5,67%) 19 p (2,28%) 4 p (0,48%) 14 p (1,68%) 28 p (3,36%) 82 p (9,84%) 2 p (0,6%) 33 p (3,96%) 7 p (0,84%) 15 p (1,8%) 5 p (0,6%) 7 p (0,84%) 7 p (0,84%) 27 p (3,24%) 0,81 0,29 0,011 0,60 0,29 0,15 0,003 0,48 0,53 0,01 0,96 0,56 0,117 5,17 4,74 0,75 TABLA 5 ANALISIS MULTIVARIADO PARA PREDICTORES DE MORTALIDAD Fallece 3 vasos No electivo Euroscore Edad Infarto de miocardio previo Hipertensión arterial Betabloqueantes Balón de contrapulsación intraaórtico CRM previa Diabetes Odds ratio Std. Err. p < 0,05 CI95% 1,86 3,51 1,02 1,01 0,71 1,85 0,28 1,45 3,18 1,78 0,76 1,20 0,07 0,01 0,26 0,73 0,13 1,26 1,81 0,62 0,12 0,001 0,77 0,430 0,36 0,12 0,001 0,66 0,04 0,10 0,84-4,14 1,80-6,87 0,88-1,17 0,98-1,04 0,349-1,46 0,85-4,05 0,11-0,70 0,26-8,04 1,04-9,70 0,89-3,55 CRM: cirugía de revascularización miocárdica. dísticamente significativos para morbilidad, la diabetes y la cirugía de revascularización miocárdica previa. Mortalidad La mortalidad a 30 días para el grupo DBT fue de 14 p (5,67%) y para el no DBT de 27 p (3,24%), con una mortalidad global de 35 p (4,4%) sin diferencias en los dos grupos (p = 0,117). La mortalidad del grupo DBT en los pacientes electivos fue menor estadísticamente que en los no electivos (3,01% versus 11,11%, respectivamente; p = 0,001). En el grupo no DBT la mortalidad de los pacientes electivos fue del 1,87% y la de los no electivos 6,56% (p = 0,001). La causa más común de muerte intrahospitalaria fue la cardiológica (54%), seguida por la infectológica (21,5%), el síndrome de falla multiorgánica (16%) y la neurológica (8,5%). No hubo diferencias estadísticamente significativas para las causas de muerte entre los dos grupos. La diabetes no fue predictor de mortalidad hospitalaria. El Vol 37 Nº 2 Abril-Junio 2008 tratamiento preoperatorio con betabloqueantes tiene un efecto protector en lo que a mortalidad se refiere. Los predictores de mortalidad son detallados en la Tabla 5. DISCUSION El número de pacientes diabéticos que requiere cirugía coronaria aumenta progresivamente, con una variación que oscila entre el 11,8% y el 27,7%.9 En la serie de pacientes estudiada por nosotros, el 21% presentó diabetes, ya sea tipo 1 o 2. Un conocimiento adecuado de este grupo de pacientes facilitaría la prevención de las complicaciones que suelen presentar. Un estudio sobre CRM y predictores de morbimortalidad, realizado por Higgins, en la Cleveland Clinic Foundation, sobre 4.069 pacientes, concluyó que la diabetes es uno de los predictores independientes de morbilidad, pero no de mortalidad.10 Thourani y colaboradores12 estudiaron a 9.920 pacientes, 2.278 de los cuales (23%) eran diabéticos. Las características preoperatorias se asemejan a las de nues139 ARTICULOS ORIGINALES tro estudio, con una mayoría de pacientes diabéticos hipertensos (61% versus 44%), mayor enfermedad coronaria (lesión de tres vasos y tronco de coronaria izquierda; 60% versus 50%), menor fracción de eyección (0,54 versus 0,57) y peor clase funcional para angina IIIIV (69% versus 63%). La mortalidad en esa serie fue mayor en los diabéticos (3,9% versus 1,6%; p = 0,05) y estos presentaron también más complicaciones neurológicas (2,9% versus 1,4%; p = 0,05) Las experiencias quirúrgicas en este tipo de pacientes varían en cuanto a las características preoperatorias y postoperatorias.11-13 Sin embargo se ha demostrado que la diabetes es un factor independiente de mayor morbilidad y mortalidad. Además, los pacientes diabéticos presentan más complicaciones postoperatorias, fundamentalmente cardiológicas, renales y neurológicas.14,15 En una serie de Morricone, además de las citadas complicaciones, los diabéticos presentaron mayor sangrado postoperatorio y mayor necesidad de transfusiones.16 Sin embargo, en una publicación sobre 2.462 pacientes, Clement no pudo encontrar diferencias estadísticamente significativas para las complicaciones postoperatorias y la mortalidad. Lo criticable de su estudio es que las poblaciones comparadas son totalmente diferentes, lo cual no permitiría extraer conclusiones al respecto.17 En nuestra serie, la mortalidad global no aumentó en el grupo diabetes (DBT 5,67% versus no DBT 3,24%; p = 0,08). La utilización de conductos arteriales para la revascularización miocárdica ha demostrado un mayor beneficio alejado con respecto a la revascularización realizada con puentes venosos.6,7 Según las conclusiones de múltiples estudios, es discutible la utilización de las arterias mamarias en pacientes diabéticos porque se incrementan las complicaciones infecciosas, principalmente del mediastino. La diabetes mellitus, la obesidad, la coexistencia de enfermedad vascular periférica y el uso de doble arteria mamaria fueron factores de riesgo de incremento para mediastinitis en cirugía coronaria, según Antunes18. En nuestra serie, sólo el 1,1% de los pacientes presentó mediastinitis, con una mayor proporción en la población con diabetes. La mediastinitis es una complicación no deseada porque el paciente requiere un tiempo de internación mayor, presenta complicaciones asociadas, e implica intervenciones quirúrgicas que pueden ser complejas (interposición de músculos pectorales y/o epiplón, plástica esternal, etcétera). La mortalidad de esta complicación varía, según las series, entre el 10% y el 70%. En la nuestra fue del 11%. A partir del año 2001 se incrementó progresivamente el uso de doble mamaria en nuestro Servicio de Cirugía y también aumentó, año tras año, el número proporcional de la población diabética, lo cual podría explicar el 140 mayor uso de doble arteria mamaria para el grupo diabetes. El 32% de los pacientes del grupo DBT presentó cuadro clínico de inestabilidad y cirugía de urgencia. Está demostrado que la internación previa a la cirugía implica un mayor riesgo de colonización bacteriana y de complicaciones infecciosas. La realidad demuestra que, a pesar del intento de "estabilizar" a los pacientes y hacerlos "electivos", los diabéticos resultaron más inestables y refractarios al tratamiento médico. A pesar de un adecuado manejo de las glucemias en la internación, no siempre se previenen las complicaciones infecciosas.19-22 En cuanto a la enfermedad coronaria, parecería ser peor en el grupo DBT, en el cual los pacientes presentaron un incremento en la cantidad de lesiones de tres vasos y peor función ventricular. Sin embargo, la revascularización pudo ser realizada al igual que en la población no diabética y con la misma tasa de complicaciones cardiológicas. Los diabéticos no presentaron más infarto o muerte, a pesar de estar más enfermos, y recibieron la misma cantidad de puentes arteriales por paciente, lo cual no es un dato menor. La posibilidad de realizar CRM sin CEC parecería ser beneficiosa, según Calafiore.23 Boyd destacó la disminución de complicaciones en el postoperatorio de CRM sin CEC en pacientes añosos.24 Ascione estudió la población coronaria con insuficiencia renal no dialítica y comprobó el efecto "protector" renal en la cirugía sin CEC.25 En nuestro trabajo no observamos diferencias en los resultados entre ambos grupos respecto de la técnica de revascularización utilizada (con o sin CEC). La limitación de este estudio respecto de ese punto podría estar dada por el número insuficiente de pacientes y las pocas complicaciones que padecieron, lo cual no facilitaría encontrar diferencias estadísticamente significativas. La mediastinitis parece ser el tendón de Aquiles de esta población de pacientes con CRM y puentes arteriales exclusivamente; la utilización de doble arteria mamaria en nuestra serie no incrementó esta complicación. Calafiore demostró que las técnicas de esqueletización de las arterias mamarias preservan la irrigación esternal y protegen de las infecciones mediastinales en comparación con la doble mamaria no esqueletizada, especialmente en la población de pacientes diabéticos.26 Los únicos predictores de mortalidad en esta serie, de poco más de mil pacientes, fueron la condición de no electivo y el antecedente de CRM previa, los cuales están incluidos en otros informes de cirugía coronaria27-29. La utilización de betabloqueantes preoperatorios influye positivamente en la evolución postquirúrgica, aunque no hemos podido determinar el mecanismo en este trabajo. Los resultados obtenidos en esta serie de pacientes, operados con puentes arteriales exclusivaRevista de la Federación Argentina de Cardiología GUILLERMO N. VACCARINO ET AL mente, presentan una baja morbimortalidad y un probado beneficio a largo plazo sobre los puentes venosos. SUMMARY INFLUENCE OF DIABETES MELLITUS ON CORONARY ARTERY BYPASS SURGERY The aim of the present study was to investigate clinical and surgical preoperative variables for patients with exclusively arterial conduits coronary revascularization, and to determine if diabetic condition is an independent predictor for morbidity and mortality. We analysed 1,080 patients and divided them into two groups: diabetic patients, and non diabetic patients (23% and 77% respectively). Diabetic patients showed a higher incidence, with statistical significance, for arterial hypertension, severe ventricular dysfunction, three vessels disease, unstable angina, and non elective surgery. If compared with non diabetic patients, diabetics also showed a higher rate for complications such as mediastinal infection (2.43% vs. 0.6%; p < 0.011), redo for bleeding (4.04% vs. 1.6 8%; p < 0.011), and renal failure (7.29% vs. 3.96%; p < 0.003). In hospital mortality was 5.67% for diabetic patients and 3.24% for non diabetic patients (p = 0.117). Diabetic condition did not result to be a predictor for in hospital mortality, but it was for morbidity, such as previous CABG procedure. Key words: Diabetes. Revascularization. Arterial conduits. Predictors. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. Bibliografía 1. Herlitz J, Malmberg K: How to improve the cardiac prognosis for diabetes. Diab Care 1999; 22 (Suppl 2): B89-B96. 2. Herlitz J, Wognsen GB, Emanuelsson H, et al: Mortality and morbidity in diabetic and nondiabetic patients during a 2year period after coronary artery bypass grafting. Diab Care 1996; 19: 698-703. 3. Nathan DM: Long-term complications of diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 328: 1676-1685. 4. Detre KM, Lombardero MS, Brooks MM, et al: The effect of previous coronary-artery bypass surgery on the prognosis of patients with diabetes who have acute myocardial infarction. 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