Resumen conferencia Dr. Rivera - Sociedad de Neurología del

Tratamientos Nuevos y futuros. El
espectro de biosimilares (genericos)
DR. VICTOR M. RIVERA
Profesor Titular Vitalicio de Neurología
Baylor College of Medicine
Houston, Texas, EE.UU
EL PASADO. La historia de la Esclerosis Múltiple (EM) ha
producido la imagen de una enfermedad crónica
caracterizada por frustrantes recaídas y deterioro
neurológico progresivo encarando un pronóstico incierto.
UNA ENFERMEDAD QUE NO TENIA NOMBRE.
Finalmente ‘bautizada’ por Jean Martin Charcot como
Sclérose Disseminé en Plaques en1862. Interesantemente,
Charcot saliéndose de la tendencia tradicional universal de
tratar todas las enfermedades con sangrados con
sanguijuelas y catárticos, prescribió a sus pacientes entre
otras medidas: reposo absoluto, sales de oro y de plata, y
empleó lo último en tecnología de la mitad tardía del siglo
XIX: choques eléctricos. Charcot fue el primero en
diagnosticar EM en vida del enfermo y la diferenció de la
Parálisis Agitans, logro significativo considerando los
paradigmas clínicos existentes en esa parte del siglo XIX.
Por los siguientes 100 años, el tratamiento de la EM
prosiguió un curso que aún actualmente (los subsiguientes
50 años) continúa siendo marcado como meta: dirigir la
terapia o basarla en lo que se conoce (o se teoriza) sea el
mecanismo de la enfermedad. De aquí que en esos 100
años posteriores a Charcot se intentaron tratamientos de
acuerdo con la creencia etiológica (o de la mecánica
fisiopatológica): vitaminas, enemas, antiluéticos,
vasodilatadores y anti-coagulantes, antihistamínicos,
cortisonas, todo dependiendo si la teoría indicara que fuera
un desorden metabólico, intoxicación, enfermedad debida a
sífilis, a proceso vascular, a alergia o a inflamación.
En 1970, el ensayo terapéutico utilizando Hormona
Adrenocorticotrófica (‘ACTH ’) uno de los primeros estudios
controlados multicéntricos realizados en EM, fue publicado
en Neurology. Por primera ocasión se muestra que un
tratamiento determinado aparentemente dirigido al manejo
de inflamación y al mecanismo inmunológico de la
enfermedad reduce la severidad y duración de los relapsos.
Este estudio abrió la puerta a estudios controlados y
desafiados por placebo en EM, y simultáneamente a la era
de estudios terapéuticos basados en la evidencia.
Concomitantemente en Europa se empezó a intentar
inmunosupresión en varias formas (ciclofosfamida oral y
azatioprina).
En la década iniciada en 1980, el uso de ciclofosfamida
intravenosa se populariza a pesar de no haber tenido
confirmación convincente con estudios controlados e
incansables críticas de faccionarios. Esteroides sintéticos
tales como Prednisona oral y CH3-Prednisolona intravenosa
para tratamientos de exacerbaciones y relapsos aparecen
como substitutos de ACTH. Sin embargo aunque el curso de
la enfermedad se mejora en calidad durante ataques no se
modifica y el pronóstico a largo plazo no se altera.
Acetato de Glatirámero se produce en el Instituto Weizmann
de Israel en 1967 como Copolímero-1 con la idea de inducir
Encefalitis Alérgica Experimental (EAE) en animales de
experimentación. Su fórmula al semejar una secuencia de
aminoácidos semejante a una secuencia de fragmento de la
Proteína Básica de la Mielina teóricamente debiera inducir
por autoinmunidad reacción celular y humoral y por
mimetismo molecular ataque a la mielina del animal
experimental. Los investigadores iniciales notaron que
paradójicamente, los roedores con EAE inoculados bajo el
influjo de Coplímero-1, mejoraron déficits. Observaciones
posteriores en estudios abiertos sugirieron una reducción de
ataques en un 25% de pacientes.
Estudios iniciales con Interferon extraído de fibroblastos
humanos administrado intratecalmente (Lawrence Jacobs y
cols., 1981) en una serie pequeña de 10 pacientes mostró
reducción de relapsos durante un estudio de 6 meses en
comparación con un grupo control.
In 1987 Murray Bornstein publicó la primera experiencia con
Copolímero-1 en 50 pacientes estudiados contra un grupo
placebo durante un período de dos años.
Reducción importante de exacerbaciones y de tendencia a
discapacidad fueron reducidos significativamente.
Estas observaciones propiciaron el campo adecuado para el
inicio de la era de los inmunoduladores o tratamiento
específico de la EM.
EL PRESENTE (LA ERA DE LOS
INMUNOMODULADORES). EM es considerada como la
enfermedad neurológica más común en adultos jóvenes y la
causa mas frecuente de discapacidad en esa edad. Esta
aseveración aplica también a Latinoamérica como al resto
del mundo. Síntomas multifocales e impredecibles debutan
generalmente como Síndrome Clínico Aislado (SCA) tal
como Neuritis Optica, Mielitis Transversa incompleta o
Síndrome cerebeloso o de tallo, y esto sucede durante la
tercera o cuarta década cuando el individuo está en plenitud
de su producción profesional o social (o familiar). Afecta al
sexo femenino más que al masculino y en ciertos lugares de
Latinoamérica, en una proporción de casi 3 o 4: 1. Estudios
epidemiológicos indican una creciente prevalencia en la
región latinoamericana con frecuencias variables y
claramente regionales.
Medicina moderna basada en la evidencia científica da las
pautas para que el diagnóstico de EM dependa de una
combinación de criterios clínicos, de laboratorio y de
neuroimágen. El consenso internacional utiliza este
concepto (Comité de McDonald, Annals of Neurology, 2001
y su actualización en 2006), mientras que el paradigma
moderno de manejo de la enfermedad pregona tratamiento
precoz una vez establecido el diagnóstico y que el
tratamiento sea universal para todos los afectados (National
Multiple Sclerosis Society 1999; Consortium of MS Centres
2000).
El tratamiento de la EM ha cambiado dramáticamente en la
última década. El conocimiento actual sobre inmunobiología
y conceptos de patofisiología junto con los avances en
biotecnología, diseño de pruebas terapéuticas y el
advenimiento de técnicas de RM han conducido al
desarrollo de inmunomodulación efectiva. El término
“Terapias Modificantes de la Enfermedad” (TME) describe el
efecto positivo de estos agentes al modificar la conducta de
la enfermedad reduciendo relapsos y retardando
discapacidad.
Inmunomoduladores incluyendo los interferones beta 1-a
(Avonex® ; Rebif®), 1-b (Betaferon®) y acetato de
glatirámero (Copaxone®, antes conocido como “Copolímero
– 1”), inducen mecanismos cruciales tales como inhibición
de citoquinas pro-inflamatorias,
prevención de la adhesión al endotelio y penetración de
células-T activadas hacia el SNC (escapándose a través de
la barrera hematoencefálica) y al desplazar células TH1
(pro-inflamatorias) por TH2 (anti-inflamatorias) posiblemente
hasta contribuyan a protección neural y remielinización.
Terapias basadas en la evidencia han sido aprobadas por
agencias internacionales reguladoras incluyendo la FDA de
Estados Unidos, EMEA de la Unión Europea y la agencia
Japonesa, empezando en 1993. Tratamiento a largo plazo
se extiende ahora a más de una década. No todos los
productos disponibles han sido sometidos a las pruebas
rigurosas de ensayos terapéuticos aunque muchos
neurólogos a pesar de la falta de evidencia usan estos
agentes (Tabla 1). Desde el punto de vista de cuantificación
de evidencia, esto constituiría un nivel de recomendación
“C”, Clase III/IV.
El efecto terapéutico de TME sin embargo continua siendo
parcial: en general ± 33% protección contra relapsos; ±
40% protección contra progreso de la enfermedad. Medicina
basada en la evidencia muestra también que
inmunosupresión con mitoxantrone (Novantrone®) interfiere
con EM progresiva (mientras esta se encuentre en estadíos
iniciales).
Efectos de inmunomodulación en diferentes formas de la
enfermedad continúan marcando una diferencia en el curso
de la enfermedad y progreso de la misma inclusive
retrasando el desarrollo de ‘EM Clínicamente Definitiva’ en
casos del SCA. A pesar de estas limitaciones aparentes,
intervención terapéutica definitivamente modifica el curso de
la EM.
La historia natural de la enfermedad demuestra que sin la
influencia de tratamiento, la mayoría de los pacientes se
convertirán a la forma secundaria progresiva con incremento
en discapacidad neurológica con el paso del tiempo, esta
probabilidad siendo todavía mas grande sin tener el
beneficio de tratamiento temprano y efectivo.
EL FUTURO. Después de un hiato de estancamiento
relativo en la accesibilidad a opciones nuevas de tratamiento
(Rebif® había sido aprobado por la FDA en los E.U. en 2002
siguiendo el estudio mano-a-mano EVIDENCE determinado
por la FDA para terminar con el período de exclusividad del
otro Interferon 1-a Avonex®), la atención se concentró en la
posibilidad de medicamentos orales (Tabla 2) y en el
estudio y efecto de Anticuerpos Monoclonales (Tabla 3).
Estas moléculas se enfocan a una estructura determinada y
como anticuerpos bloqueadores inhiben receptores
celulares y otras moléculas para obtener un efecto
determinado, v.g. bloqueando moléculas de adhesión
endotelial para impedir el escape (tráfico) de células-T del
compartimiento vascular hacia el SNC (Natalizumab) o al
receptor de superficie de células blancas CD52
(Alemtuzumab) evitando su activación. Este último producto
favorece lisis de linfocitos presentadores de antígeno CD52
resultando en una disminución drástica de población celular
CD24, y supresión del fenómeno autoinmune. Ambos
productos constituyen el inicio de una clase nueva de
terapia para modificar el mecanismo de la enfermedad.
El poder determinar a través del perfil genético de cada
paciente cual sería el mejor tratamiento para ese individuo
es ya una posibilidad factible ya sea utilizando celdillas RNA
y Reacción en Cadena de Polimerasa en tiempo real o a
través de tecnología de expresión genética.
IMPACTO DEL PRESENTE Y EL FUTURO A LA
REALIDAD LATINOAMERICANA ACTUAL. La
disponibilidad de estos medicamentos a una creciente
población de pacientes en Latinoamérica se supedita a otros
costos significantes e inherentes a la enfermedad tales
como los que acarrea el diagnóstico, los tratamientos
sintomáticos, la rehabilitación y factores indirectos tales
como discapacidad a corto y largo plazo y las pérdidas de
horas de trabajo y las debidas al involucro de los familiares y
los cuidadores de la salud del paciente. El impacto de estos
costos en los sistemas de salud es importante
particularmente considerando que la EM no es un
padecimiento considerado prioritario en Latinoamérica. Sin
embargo aún visto desde este contexto el costo/beneficio
del manejo de la EM aplicado a Latinoamérica no se puede
escapar de la implicación universal: ‘en la Esclerosis
Múltiple, lo que se pierde por falta de tratamiento nunca se
recuperará’ (Schwid and Bever. The cost of delaying
treatment in multiple sclerosis. Neurology 2001).
La evidencia científica moderna confirma perfectamente el
beneficio que recibe el paciente si se actúa
terapéuticamente en oposición al no hacerlo. Sin embargo la
carencia de tratamiento continuará si las instituciones no
son sensibles al problema. La responsabilidad de
sensibilizar a los sistemas de salud recae en las
asociaciones neurológicas locales quienes junto con los
grupos de apoyo regionales deben orientar a las autoridades
a encontrar un equilibrio de cobertura justo y accesible ante
una enfermedad neurológica extraordinaria que queramos o
no está presente en nuestro medio.
Otro aspecto importante de la falta de educación e
información oficial es la aceptación y licenciatura para los
cuadros básicos farmacéuticos institucionales y públicos de
los llamados “biosimilares” ò interferones genèricos. Estos
productos de acuerdo con la información actual disponible,
ademàs de ser basados en principios irrealistas de
farmacoeconomìa, acarrean el costoso riesgo de falta de
estudios sobre eficacia y toxicidad basados en la evidencia
cientìfica.
TABLA 1.
INMUNOMODULADORES
(Aprobados por Agencias Internacionales)
● BETAINTERFERON 1-b (Betaseron/Betaferon®)
● ACETATO DE GLATIRAMERO (Copaxone®)
● BETAINTERFERON 1-a (Avonex®)/dosis baja; Rebif®/dosis alta)
INMUNOSUPRESORES
(Aprobados por Agencias Internacionales)
● MITOXANTRONE (Novantrone®)
(No aprobados)
● CICLOFOSFAMIDA
● AZATIOPRINA
● METOTREXATE
● MICOFENOLATO MOFETIL
● CLADRIBINA
OTROS
(No aprobados pero con base racional)
● INMUNOGLOBULINA-G INTRAVENOSA
● PLASMAFERESIS
TABLA 2
INMUNOMODULADORES
(En Proceso de Investigación)
( Medicamentos orales*)
● LAQUINIMOD (Linomide®)*
● ESTATINAS*
● MINOCICLINA*
● ESTRIOL*
● FUMARATE- COMPUESTO BG-12 (Alkaloide de Piperidina)*
● FTY720*: Modulador del receptor 1-fosfato en linfocitos. Aprisiona linfocitos en los
ganglios linfáticos impidiendo su llegada a sitios de inflamación en el SNC.
( Medicamentos parenterales)
● MBP8298 : 17 Aminoácidos formando una cadena sintética de péptidos semejante a un
puerto de la Proteína Básica de la Mielina. Restaura tolerancia inmunológica. (bolo iv 2
veces al año)
● CNTO1275-CO743T13: Anticuerpo monoclonal humanizado Anti-IL-12p40 (sc/mes)
● TERAPIAS COMBINADAS: (a) BETAINTERFERON 1-a (IM) con ACETATO DE
GLATIRAMERO (SC)-Estudio ACT.
(b) INMUNOSUPRESOR con INMUNOMODULADOR (Práctica habitual, v.g.
Mitoxantrone + uno de los Inmunomoduladores).
TABLA 3
ANTICUERPOS MONOCLONALES
AGENTE
MECANISMO de ACCION
(Posibilidades de aprobación)
● NATALIZUMAB (Tysabri®)
Anti-α-Integrin
● RITUXIMAB (Rituxan®)
Anti-CD20
● ALEMTUZUMAB (Campath®)
Anti-CD52
(Estudios en proceso)
● DACLIZUMAB (Zenapax®)
Anti-IL-2 receptor de cadena alfa
(CD25)
● CNTO 1275
Anti-IL-12p40
FIGURE 1
TRATAMIENTOS ACTUALES Y POTENCIALES
SINDROME CLINICO AISLADO ▬► Avonex/Betaseron/Copaxone
ESCLEROSIS MULTIPLE REMITENTE/RECURRENTE
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Estudios Fundamentales:
NatalizuMAB ?
Betaseron/Betaferon
AlemtuzuMAB ?
Avonex
DaclizuMAB ?
Copaxone
PRISMS (Rebif)
Novantrone
ESCLEROSIS MULTIPLE SECUNDARIA PROGRESIVA
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Novantrone
Betaseron/Betaferon
ESCLEROSIS MULTIPLE PRIMARIA PROGRESIVA
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Estudios Clínicos Experimentales
RituxiMAB ?