Informe de evaluación manidipino. Comisión de Farmacia y Terapéutica. Hospital Virgen del as nieves Mayo 2008 Manidipino en hipertensión arterial Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Virgen de las Nieves Fecha 13/05/08 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: manidipino. Indicación clínica solicitada: Hipertensión arterial esencial. . 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Rafael Esteban de la Rosa, Emilio Martínez Benavides, José Manuel Osorio Moratalla y Juan Antonio Bravo Soto. Servicio: Nefrología. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Manidipino Nombre comercial: Artedil® Laboratorio: Chiesi España Grupo terapéutico. Denominación: ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II Código ATC: C09CA03 Vía de administración: ORAL Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis COMP. 10 mg COMP 20mg Envase de x Código unidades Coste / envase PVP Coste por unidad PVP € € 28 28 14,78 23,63 631523 6291054 0,52 0,84 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. Manidipino es una dihidropiridina bloqueadora del canal de calcio con actividad antihipertensiva y con actividades farmacodinámicas beneficiosas sobre la función renal. La principal característica de manidipino es su larga duración de acción, manifestada in-vitro e invivo, y atribuible tanto a sus características farmacocinéticas como a su elevada afinidad por el lugar de unión del receptor. En muchos modelos experimentales de hipertensión, manidipino mostró ser más potente y con una actividad más prolongada que nicardipino y nifedipino. Además, manidipino mostró poseer una selectividad vascular especialmente manifiesta sobre la zona renal, con aumento del flujo sanguíneo renal, reducción en la resistencia vascular de las arteriolas glomerulares aferentes y eferentes, y consecuente disminución de la presión intraglomerular. Esta característica se complementa con sus propiedades diuréticas, debido a la inhibición de la reabsorción de agua y sodio a nivel tubular. En ensayos experimentales de patología, manidipino lleva a cabo, a dosis antihipertensivas solamente moderadas, un efecto protector sobre el desarrollo de daño glomerular originado por la hipertensión. Estudios in-vitro 1 Informe de evaluación manidipino. Comisión de Farmacia y Terapéutica. Hospital Virgen del as nieves Mayo 2008 mostraron que concentraciones terapéuticas de manidipino pueden inhibir eficazmente las respuestas proliferativas celulares frente a mitógenos mesangiales (PDGF, entotelina-1) que pueden representar la base fisiopatológica para el inicio de daño renal y vascular en individuos hipertensos. En pacientes hipertensos, después de una única dosis al día, la presión arterial se mantuvo reducida de una manera clínicamente significativa a lo largo de 24 horas. El descenso de la presión arterial ocasionado por la disminución de las resistencias periféricas totales no induce un aumento clínicamente significativo de la frecuencia y del gasto cardíaco, tanto en el tratamiento de corta como en el de larga duración. No se ha observado que manidipino afecte al metabolismo de la glucosa ni al perfil lipídico. 4. Indicaciones clínicas formalmente aprobadas. Tratamiento de la hipertensión arterial esencial. 4.3 Posología, forma de preparación y administración. La dosis inicial recomendada es de 10 mg una vez al día. Si después de 2-4 semanas de tratamiento el efecto antihipertensivo fuera insuficiente, es recomendable aumentar la dosificación a la dosis habitual de mantenimiento de 20 mg una vez al día. Uso en ancianos Teniendo en cuenta el enlentecimiento de los procesos metabólicos en personas ancianas, la dosis recomendada es de 10 mg una vez al día. Esta dosificación es suficiente para la mayoría de pacientes ancianos; dependiendo de la respuesta individual de cada paciente, deberán sopesarse los potenciales beneficios frente a los posibles riesgos a la hora de aumentar cualquier dosificación. Uso en pacientes con disfunción renal o hepática En pacientes con disfunción renal leve a moderada, se deberá proceder con precaución al aumentar la dosis de 10 a 20 mg una vez al día. Dada la amplia metabolización hepática de manidipino, los pacientes con disfunción hepática moderada no deben superar los 10 mg una vez al día (ver apartado 4.3 Contraindicaciones). Los comprimidos deben tomarse por la mañana después del desayuno, tragándose sin masticar junto con un poco de líquido. 4.4 Farmacocinética. Después de la administración oral de manidipino, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre las 2 y las 3,5 horas. Manidipino sufre efecto de primer paso. La unión a proteínas plasmáticas es del 99%. El producto se distribuye ampliamente por los tejidos y se metaboliza extensamente, principalmente a nivel hepático. La eliminación se realiza principalmente a través de las heces (63%) y, en menor proporción, de la orina (31%). Después de administraciones repetidas, no se produce acumulación. La farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal no sufre ninguna modificación apreciable.La absorción de manidipino aumenta en presencia de comida en el tracto gastrointestinal. 2 Informe de evaluación manidipino. Comisión de Farmacia y Terapéutica. Hospital Virgen del as nieves Mayo 2008 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos 1. Ensayos clínicos en los que se evalúa exclusivamente el efecto antihipertensivo de manidipino: Payeras et al. Antihypertensive efficacy and safety of manidipine versus amlodipine in elderly subjects with isolated systolic hypertension: MAISH study.Clin Drug Investig. 2007;27(9):623-32. Ensayo clínico randomizado, doble ciego, multicéntrico 1:1 controlado. Los pacientes fueron randomizados para ser tratados con manidipino10-20mg al día o amlodipino 5-10mg al día. Aquellos pacientes que tuvieron una respuesta insatisfactoria a las 4 semanas de tratamiento se le añadió clortalidona 25mg al día . Resultats Variable evaluada en el estudio (12 semanas de seguimiento) Tratamiento estudiado: Manidipino N= 99 Tratamiento control: Amlidipino N )= 96 RAR (IC95%) p NNT (IC 95%) 76% 72% 4% NS - 52% 51% 1% NS - 2,4 2,7 -0,3 NS - Variable principal Pacientes que en los que se redujo su valor de presión sistólica >=15mmHg. Variable secundaria Pacientes con valores normales de presión sistólica Cambios con respecto al final del seguimiento en la escala de riesgo cardiovascular INDANA No hay diferencias estadísticamente significativas en las variables del ensayo. Destacar que la reducción del riesgo cardiovascular fue mayor en el brazo tratado con amlodipino y que el porcentaje de pacientes no respondedores fue mayor en el brazo de manidipino (11%) que el tratado con amlodipino (7%). 3 Informe de evaluación manidipino. Comisión de Farmacia y Terapéutica. Hospital Virgen del as nieves Mayo 2008 Luque Otero et al. Manidipine versus enalapril monotherapy in patients with hypertension and type 2 diabetes mellitus: a multicenter, randomized, double-blind, 24-week study.Clin Ther. 2005 Feb;27(2):166-73. Ensayo clínico randomizado, simple ciego, multicéntrico 1:1 controlado. Los pacientes fueron aleatorizados para ser tratados con manidipino10mg al día o enalaprilo 10mg al día. Criterios de inclusión: pacientes diagnosticados de hipertensión arterial esencial leve moderada y de diabetes mellitus tipo II con valores de presión diastólica entre 90 y 140 mmHg. Resultats Variable evaluada en el estudio (24 semanas de seguimiento) Tratamiento estudiado: Manidipino N= 53 Tratamiento control: Enalaprilo N )= 58 RAR (IC95%) 13 12 -1% p NNT (IC 95%) NS - Variable principal Cambios en el valor de la presión diastólica con respecto al inicio (mm Hg) Variable secundaria Pacientes respondedores al tratamiento (definido como DBP<90 mmHg ó reducción de la DBP en >=10 mmHg). Cambios con respecto al final del seguimiento en la frecuencia cardiaca. 66,7% 60% 6,7% NS - - - - NS - 4 Informe de evaluación manidipino. Comisión de Farmacia y Terapéutica. Hospital Virgen del as nieves Mayo 2008 2. Ensayos en los que además del efecto antihipertensor, se evalúa la acción de manidipino como nefroprotector: Fogari R. et al. Effect of successful hypertension control by manidipine or lisinopril on albuminuria and left ventricular mass in diabetic hypertensive patients with microalbuminuria. Eur J Clin Pharmacol. 2005 Aug;61(7):483-90. Epub 2005 Jul 15. Ensayo clínico randomizado, abierto, multicéntrico, 1:1 controlado. Los pacientes fueron aleatorizados para ser tratados con manidipino10mg al día o lisinoprilo 10mg al día. Criterios de inclusión de pacientes: - diagnosticados de hipertensión arterial esencial con valores de presión diastólica >80 mmHg y <100mm Hg. - con diabetes mellitus tipo II controlada (definido como ausencia de glucosuria o hemoglobina glucosilada <7%). - con microalbuminuria, definida como excrecion urinaria de albúmina de >=30mg/24h a >=300mg/24h. Resultats Variable evaluada en el estudio (24 meses de seguimiento) Tratamiento estudiado: Manidipino N= 60 Tratamiento control: Lisinoprilo N )= 61 RAR (IC95%) 22,3/15,5 21,4/15,7 - p NNT (IC 95%) NS - <0,05 5 Variable principal Cambios en el valor de la presión sistólica/diastólica con respecto al inicio (mm Hg) Variable secundaria % Pacientes cuyos valores de albúmina en orina fueron <30mg/24h a los 24 meses de tratamiento. 37% 55% 18% El efecto antiproteinúrico de manidipino es uno de los motivos por el que se quiere incluir en la guía de hospital. Atendiendo a los resultados del ensayo, observamos que dicho efecto fue superior en el brazo tratado con lisinoprilo y además tuvo significación estadística. 5 Informe de evaluación manidipino. Comisión de Farmacia y Terapéutica. Hospital Virgen del as nieves Mayo 2008 Fogari R. et al. Effect of successful hypertension control by manidipine or lisinopril on albuminuria and left ventricular mass in diabetic hypertensive patients with microalbuminuria. Eur J Clin Pharmacol. 2005 Aug;61(7):483-90. Epub 2005 Jul 15. Ensayo clínico randomizado, abierto, multicéntrico, 1:1 controlado. Los pacientes fueron aleatorizados para ser tratados con manidipino10mg al día o lisinoprilo 10mg al día. Criterios de inclusión de pacientes: - diagnosticados de hipertensión arterial esencial con valores de presión diastólica >80 mmHg y <100mm Hg. - con diabetes mellitus tipo II controlada (definido como ausencia de glucosuria o hemoglobina glucosilada <7%). - con microalbuminuria, definida como excrecion urinaria de albúmina de >=30mg/24h a >=300mg/24h. Resultats Variable evaluada en el estudio (24 meses de seguimiento) Tratamiento estudiado: Manidipino N= 60 Tratamiento control: Lisinoprilo N )= 61 RAR (IC95%) 22,3/15,5 21,4/15,7 - p NNT (IC 95%) NS - <0,05 5 Variable principal Cambios en el valor de la presión sistólica/diastólica con respecto al inicio (mm Hg) Variable secundaria % Pacientes cuyos valores de albúmina en orina fueron <30mg/24h a los 24 meses de tratamiento. 37% 55% 18% 3. Otros ensayos: Fogari et al. evaluan el efecto sobre la presión arterial, frecuencia cardiaca y los niveles de norepinefrina de las dihidropiridinas felodipino, amlodipino y lacidipino en un ensayo con cuatro brazos. La única diferencia entre los cuatro fármacos radica en los niveles de norepinefrina que parecen estar más elevados en los pacientes tratados con amlodipino y felodipino. Los resultados de estos ensayos no pueden ser muy concluyentes debido al pequeño tamaño muestral de cada brazo (15 pacientes). Bellinghieri et al (sólo disponible en abstract) compara el efecto antihipertensor de manidipino frente a nifedipino en pacientes con fallo renal. El efecto antihipertensor se considera equivalente en este ensayo. La diferencia radica en un incremento de la proteinuria en los pacientes tratados con nifedipino frente al mantenimiento de la proteinuria en aquellos tratados con manidipino. Resaltar que el brazo tratado con manidipino fue tratado desde el inicio con la dosis de 20mg al día cuando en la ficha técnica de manidipino se recomienda empezar con dosis de 10mg al día en pacientes con insuficiencia renal y aumentar la dosis a 20mg con mucha precaución, por lo que los datos de eficacia obtenidos en este ensayo puede que 6 Informe de evaluación manidipino. Comisión de Farmacia y Terapéutica. Hospital Virgen del as nieves Mayo 2008 no puedan extrapolarse a la práctica clínica ya que muchos de los pacientes no reciban dosis de 20mg. 5.3- EVALUACIÓN DE FUENTES SECUNDARIAS - - Actualización (2003) de las Guías de Práctica Clínica de la Sociedad Española de Cardiología en hipertensión arterial: manidipino no aparece como tratamiento recomendado en el grupo de antagonistas del calcio derivados de las dihidropiridinas, en cambio si se hace mención a nifedipino, amlodipino y felodipino. Drug System. Micromedex: cuando sea necesario utilizar una dihidropiridina para el tratamiento de la hipertensión arterial, continuar utilizando otras dihidropiridinas con beneficios demostrados de morbimortalidad (amlodipino, felodipino, nifedipino retard y gits o nitrendipino). Calificación: “manidipino no aporta nada nuevo” 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) Durante el tratamiento con Artedil y otras dihidropiridinas se han observado diversos efectos adversos, con las siguientes frecuencias: Muy frecuentes >10% Frecuentes >1% - <10% Poco frecuentes 0,1% - <1% Raras 0,01% - <0,1% Muy raras <0,01%, incluyendo casos aislados Las reacciones adversas más frecuentes (1% - <10%) son: palpitaciones, sofocos, edema, cefalea, vértigo y mareos. Estas reacciones se atribuyen a las propiedades vasodilatadoras de manidipino, son dependientes de la dosis y suelen desaparecer espontáneamente a lo largo del tratamiento. Asimismo, se han descrito las siguientes reacciones adversas: Trastornos del Sistema Nervioso - Poco frecuentes: parestesia - Raras: somnolencia Trastornos cardíacos - Poco frecuentes: taquicardia - Raras: dolor precordial, angina de pecho - Muy raras: infarto de miocardio - Muy raramente, pacientes con angina de pecho preexistente pueden experimentar un aumento en la frecuencia, duración o gravedad de estos ataques Trastornos vasculares - Poco frecuentes: hipotensión - Raras: hipertensión Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino - Poco frecuentes: disnea Trastornos gastrointestinales - Poco frecuentes: náuseas, vómitos, constipación, sequedad de boca, alteraciones 7 Informe de evaluación manidipino. Comisión de Farmacia y Terapéutica. Hospital Virgen del as nieves Mayo 2008 gastrointestinales - Raras: gastralgia, dolor abdominal - Se han notificado casos muy raros de gingivitis e hiperplasia gingival que requieren una cuidadosa atención dental, que a menudo desaparecen con la retirada del fármaco. Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos - Poco frecuentes: exantema, eccema - Raras: eritema, prurito Trastornos generales - Poco frecuentes: astenia - Raras: irritabilidad Análisis de laboratorio - Poco frecuentes: incrementos reversibles de SGPT, SGOT, LDG, gamma-GT, fosfatasa alcalina, BUN y creatinina sérica. Contraindicaciones - Hipersensibilidad al principio activo manidipino, a otras dihidropiridinas o a cualquier excipiente del medicamento. - Niños. - Angina de pecho inestable o durante las primeras 4 semanas posteriores a un infarto de miocardio. - Insuficiencia cardiaca congestiva no tratada. - Insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina <10 ml/min.). - Insuficiencia hepática de moderada a severa. Advertencias y precauciones especiales de empleo En pacientes con disfunción hepática moderada, se administrará con precaución, ya que puede incrementarse el efecto antihipertensivo (ver apartado 4.2 “Posología y forma de administración”). En personas ancianas se requiere una reducción de la dosis debido al enlentecimiento de los procesos metabólicos (ver apartado 4.2 “Posología y forma de administración”). Manidipino debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción ventricular izquierda, en pacientes que sufran de obstrucción de salida del ventrículo izquierdo, en pacientes con insuficiencia cardiaca derecha aislada y en pacientes con síndrome de disfunción sinusal (en caso de que no esté implantado un marcapasos). Al no poseer resultados de estudios en pacientes con enfermedad coronaria estable, se deberá proceder con precaución en este tipo de pacientes, debido a la posibilidad de incremento del riesgo coronario (ver apartado 4.8 “Reacciones adversas”). Al no disponer de estudios de interacción in vivo sobre el efecto de los fármacos que inhiben o inducen el enzima CYP 3A4 sobre la farmacocinética de manidipino, Artedil no debería administrarse con fármacos inhibidores de CYP 3A4, como antiproteasas, cimetidina, ketoconazol, itraconazol, eritromicina o claritromicina, o con fármacos inductores de CYP 3A4, como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o rifampicina (ver también apartado 4.5). Asimismo, deberá tenerse precaución cuando se administre manidipino concomitantemente con otros sustratos de CYP 3A4, como terfenadina, astemizol, quinidina o fármacos antiarrítmicos de la clase III, como amiodarona (ver también apartado 4.5). Este medicamento no se debe administrar a pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa-galactosa. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción El efecto antihipertensivo de manidipino puede potenciarse al ser administrado conjuntamente con diuréticos, beta-bloqueantes y, en general, con otros fármacos antihipertensivos. Estudios in-vitro han demostrado que el potencial efecto inhibidor de manidipino sobre el citocromo P450 puede considerarse clínicamente insignificante. Como sucede con otras dihidropiridinas bloqueadoras del canal del calcio, es probable que el metabolismo de manidipino sea catalizado por el citocromo P450 3A4. No se poseen estudios 8 Informe de evaluación manidipino. Comisión de Farmacia y Terapéutica. Hospital Virgen del as nieves Mayo 2008 de interacción in vivo sobre el efecto de los fármacos que inhiben o inducen el enzima CYP 3A4 sobre la farmacocinética de manidipino, por lo que ARTEDIL no debería administrarse con fármacos inhibidores del enzima CYP 3A4, como antiproteasas, cimetidina, ketoconazol, itraconazol, eritromicina y claritromicina, así como con inductores de CYP 3A4, como fenitoína, carbamacepina, fenobarbital y rifampicina (ver también apartado 4.4). Deberá tenerse precaución cuando se administra ARTEDIL concomitantemente con otros substratos de la enzima CYP3A4, como terfenadina, astemizol, quinidina o fármacos antiarrítmicos de la clase III como amiodarona (ver también apartado 4.4). Además, la administración simultánea de bloqueadores del canal del calcio con digoxina puede producir un aumento de los niveles de glucósido. Alcohol: igual que sucede con todos los agentes antihipertensivos vasodilatadores, debe tenerse precaución cuando se tome alcohol simultáneamente, ya que puede potenciar el efecto de aquéllos. Zumo de pomelo: el zumo de pomelo parece inhibir el metabolismo de las dihidropiridinas, con el consecuente aumento de su biodisponibilidad sistémica y de su efecto hipotensor. Por tanto, manidipino no debe administrarse simultáneamente con zumo de pomelo. No se han observado fenómenos de interacción con fármacos hipoglucémicos orales. Embarazo y lactancia No existe experiencia clínica sobre el efecto en el embarazo. No se dispone de datos clínicos de la exposición de este medicamento en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales con manidipino referentes al desarrollo embrio-fetal son insuficientes (ver apartado 5.3: datos preclínicos sobre seguridad). Debido a que se ha observado que otros compuestos de dihidropiridinas son teratogénicos en animales y se desconoce el riesgo potencial en humanos, por razones de seguridad hidrocloruro de manidipino no debe ser administrado durante el embarazo. Manidipino y sus metabolitos se excretan en grandes cantidades en la leche de ratas. Se desconoce si manidipino se excreta en la leche materna en humanos, por lo que hidrocloruro de manidipino debe evitarse durante la lactancia. En caso de que fuera necesaria la administración de hidrocloruro de manidipino, se interrumpirá la lactancia. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilización de maquinaria Como la disminución de la presión puede provocar mareos, los pacientes deben tener precaución al conducir y en el manejo de maquinaria. Sobredosis No existe experiencia de sobredosificación con ARTEDIL. Al igual que sucede con otras dihidropiridinas, se prevé que una sobredosificación provoque vasodilatación periférica excesiva acompañada de hipotensión marcada y taquicardia refleja. En este caso, debe instaurarse rápidamente tratamiento sintomático y de soporte de la función cardiovascular. Debido a la larga duración del efecto farmacológico de manidipino, la función cardiovascular de los pacientes que hayan tomado una sobredosificación debe monitorizarse durante al menos 24 9 Informe de evaluación manidipino. Comisión de Farmacia y Terapéutica. Hospital Virgen del as nieves Mayo 2008 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s medicamento Manidipino 10mg/20mg Amlodipino 5mg/10mg Precio unitario (PVP) 0.33/ 0,54€ 0.362/0,546€ Posología 1c/24h 1c/24h Coste tratamiento completo 120,45/ 197€ 124€/199,29€ o tratamiento/año Nifedipino 30mg 0,340€ 1c/24h 124,1€ 8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. Manidipino es un nuevo fármaco del grupo de las dihidropiridinas que está aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial. El efecto antihipertensor es equivalente a vista de los resultados de los ensayos clínicos a otros fármacos del grupo de las dihidropiridinas como nifedipino o amlodipino y al de fármacos de otros grupos como los IECAS, por lo que es este aspecto manidipino no supone una mayor eficacia. En relación a otros efectos tales como la nefroprotección y antiproteinuria, comentar que manidipino no fue superior a las alternativas ya existentes (como lisinoprilo) lo cual hace que no sea tratamiento de primera elección para este tipo de pacientes. Los ensayos en los que se compara el efecto de los distintos representantes del grupo de las dihidropiridinas tienen un bajo grado de evidencia ya sea por su pequeño tamaño muestral o por tratarse de ensayos no publicados, lo que hace que no se pueda posicionar manidipino frente a los otros antagonistas del calcio. Los estudios disponibles muestran la eficacia del tratamiento con MA a corto plazo en cuanto a reducir la presión sanguínea de los pacientes, sin efectos significativos sobre la frecuencia cardíaca; si bien, son insuficientes para establecer su capacidad para prevenir las complicaciones asociadas a la HTA. No parece que la introducción en terapéutica de Manidipino aporte mejoras significativa con respecto a las alternativas disponibles con anterioridad. El efecto hipotensor de MA parece similar al de otros agentes de su grupo con los que se hacomparado, como amlodipino, felodipino, lacidipino, nicardipino o nifedipinino, por lo que con independencia de la inclusión o no de manidipino en la guía deberían establecerse como equivalente terapéuticos estos fármacos del grupo de las dihidropiridinas. 10 Informe de evaluación manidipino. Comisión de Farmacia y Terapéutica. Hospital Virgen del as nieves Mayo 2008 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1- Informe de Novedad Terapéutica sobre manidipino. Informe CADIME 2003; (15331). 2- Manidipine (Iperten®). 11e inhibiteur calcique dans l’HTA. Rev Prescr 2004; 24(255): 727-1 - 727-3. 3- Fogari R et al. 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J Hypertens 2007; 25 (Suppl. 2): 80. (Abstract in Clinical Trials Insight. ADIS International® 2008). Disponible en URL: http://bi.adisinsight.com/frames.aspx [consultado el 25-04-2008]. 8- Fogari R et al. A. Effect of manidipine and nifedipine on plasma active renin and aldosterone in essential hypertensive patients. J Hypertens 2007; 25 (Suppl. 2): 124. (Abstract in Clinical Trials Insight. ADIS International® 2008). Disponible en URL: http://bi.adisinsight.com/frames .aspx [consultado el 25-04-2008]. 9- Picca M et al. Comparison of the effects of manitidine and amlodipine in hypertensive patients with concentric left ventricular hypertrophy. J Hypertens 2007; 25 (Suppl. 2): 179. Disponible en URL: http://bi.adisinsight.com/frames .aspx [consultado el 25-04-2008]. 10.- González-Juanatey JR et al. Actualización (2003) de las guías de práctica clínica de la Sociedad Española de Cardiología en hipertensión arterial. Rev Esp Cardiol 2003; 56(5): 487-97. Nobili A et al. 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