1 Fármacos para los trastornos gastrointestinales Fármacos usados en trastornos ácido-pépticos Úlcera péptica Se necesita la secreción de ácido gástrico y pepsina, hay factores relacionados con la resistencia de la mucosa al ácido, función de H. pylori, AINES, factores genéticos, motilidad alterada y el fumar. Reflujo gastroesfofágico Estados Hipersecretores patológicos como el Síndrome de Zollinger-Ellison Antiácidos Neutralizantes Química: Bases débiles, tienen como elemento constitutivo principal MgOH2 o AlOH3, solos o en combinación y se combinan con NaHOCO3 o CaCO3. Mecanismo de acción: Reaccionan con el HCl para formar una sal y agua. Reducen la acidez gástrica y, como la pepsina se inactiva a pH > 4, reducen la actividad péptica. Efectos Adversos: NaHCO3 CaCO3 AlOH3 MgOH2 Alcalosis sistémica, retención de líquidos. Hipercalcemia, nefrolitiasis, síndrome de leche-álcali. Estreñimiento, hipofosfatemia; la adsorción reduce la biodisponibilidad. Diarrea, hipermagnesemia (en Px con insuficiencia renal). Antisecretores Agonistas de la secreción: Histamina, acetilcolina y gastrina. Vía final común: bomba de protones de H+/K+ ATPasa. PGE2 es inhibitoria, si se administra exógenamente actúa como antirreceptor. ACh y Gastrina actúan mediante PLC aumentando el calcio intracelular, lo que activa a una PKC que a su vez incrementa el funcionamiento de la bomba H+/K+ ATPasa. La activación del receptor H2 provoca un aumento del AMPc mediante adelinato ciclasa, se activa una PKA. Antagonistas de los receptores H2 Cimetidina, ranitidina, famitidina y nizatidina. Las diferencias entre ellos son de farmacocinética, a continuación se presentan la estructura y las características: *estructura de la histamina 2 Cimetidina: Anillo de imidazol, biodisponibilidad de 60 a 70%, t½ 2 a 2.5 horas, excreción renal, muchos efectos adversos y muchas interacciones. Ranitidina: anillo de furano, biodisponibilidad de 50%, t½ 2.5 a 3 horas, excreción renal, pocos efectos adversos y pocas interacciones. Famotidina: Anillo de tiazol, biodisponibilidad de 40 a 50%, t½ 3 a 3.5 horas, excreción renal, pocos efectos adversos y ninguna interacción. Nizatidina: Anillo de tiazol, biodisponibilidad de 90%, t½ 1 a 1.5 horas, excreción renal, pocos efectos adversos y ninguna interacción. Antimuscarínicos Atropina, hiosciamina, propantelina, pirencepina. La pirencepina tiene actividad selectiva M1 y se usa en Europa. Inhibidores de la bomba de protones Requieren la activación en el ambiente ácido de los canalículos secretores de la célula parietal, es decir, son profármacos y actúan desde el lado externo de la membrana. Se une con azufre (profármaco) Entra a la célula parietal, dentro de ésta se transforma (pH 7.1), sale y se une con azufre, actúa por el lado externo de la membrana uniéndose covalentemente a la bomba. La unión es covalente (irreversible), inhibe hasta por 5 días Estructuras de omeprazol y lansoprazol (análogo de omeprazol, el F aumenta la absorción). omeprazol lansoprazol 3 Actualmente se encuentran o se encontrarán disponibles: omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol. Inhibidor de la adenilcilasa Misoprostol (análogo de PGE1). Inhibe la secreción gástrica mediante de la producción de AMPc. Ocasiona diarrea y su efecto estimulante en el útero representa una contraindicación para mujeres embarazadas. Inhibidor de gastrina Proglomida Protectores de la Mucosa Actúan aumentando la síntesis local de prostaglandinas, moco y bicarbonato. 1. Sucralfato: polimerización y fijación selectiva al tejido ulceroso necrótico donde actúa como barrera para el ácido, la pepsina y la bilis. También síntesis de prostaglandinas. Requiere pH ácido para activarse (no administrar con antisecretores). 2. AlOH3 3. Compuestos de bismuto: fijación a la úlcera y protección del ácido y pepsina, inhibición de la actividad de la pepsina, estimulación de la producción de moco y síntesis de prostaglandinas. Pueden tener actividad antimicrobiana contra H. pylori, cuando se combinan con metronidazol, tetraciclina o amoxicilina los índices de curación de las úlceras son hasta de 98%. Los más usados son subsalicilato de bismuto (PeptoBismol) y bismutato de dicitrato tripotásico. 4. Carbenoxolona: no está claro el mecanismo de acción, se piensa que hay incremento de la producción, secreción y viscosidad del moco intestinal. Tiene efecto colateral similar al de aldosterona (Hipertensión, retención de líquidos, hipopotasemia), sigue bajo investigación en EU. 5. Prostaglandinas: El misoprostol (análogo de PGE1) se utiliza para la prevención de úlceras inducidas por AINES. Las PG son producidas por la mucosa gástrica y tienen efecto citoprotector, pero el principal mecanismo de acción es la inhibición de la secreción gástrica (ver inhibidor de adenilciclasa). Procinéticos La metoclopramida y la cisaprida se consideran los estimulantes más selectivos de la motilidad. Ambos liberan ACh de neuronas colinérgicas a partir del plexo mientérico, pueden sensibilizar a las células musculares lisas del intestino ante la acción de ACh. Aceleran el vaciamiento esofágico, aumentan la presión del esfínter esofágico inferior, aceleran el vaciamiento gástrico y acortan el tiempo de tránsito en el intestino delgado. 4 La cisaprida ha tenido reportes de arritmias ventriculares fatales y además posee muchas interacciones farmacológicas, se ha restringido su uso en pacientes en quienes ha fallado otro tratamiento. La metoclopramida es un antiemético eficaz. Otros: Norcisaprida, derivado de la cisaprida que está bajo desarrollo, tiene un perfil de unión al receptor diferente y puede tener mejor perfil de seguridad. Eritromicina, agonista d emotilina. Aldosetrón, antagonista 5HT3. Fármacos para trastornos de la evacuación Evacuantes Intestinales Intensidad de efecto: laxante (parecido al fisiológico), purgante (heces líquidas) y catárrico (mucho mayor que el efecto purgante). Evacuantes salinos u osmóticos Compuestos con iones no absorbibles como Mg2+, SO42-, PO43-, lactulosa, que ejercen alto poder osmótico local, lo que atrae agua pasivamente hacia la luz intestinal aumentando su volumen. Esto provoca distensión de las paredes intestinales lo que aumenta la actividad peristáltica. Actúan en el intestino delgado si se administran por V.O.. Pueden ser laxantes, purgantes o catárricos dependiendo de la dosis. Evacuantes hidrófilos o absorbentes o aumentadores de masa Absorben y retienen agua del medio intestinal lo que suaviza las heces, al hincharse aumenta el volumen intestinal aumentando la actividad motora. 5 Entre ellos están Psyllium, esterculia, salvado ispaghula, carbofilmetilcelulosa, agar. Tienen intensidad de laxante, y son de latencia prolongada. Evacuantes irritantes, de superficie o de contacto Favorecen el transporte activo de agua y electrolitos a hacia la luz intestinal, esto ocurre porque provocan la liberación de PG de las membranas de los eritrocitos, las PG estimulan la adenilciclasa lo que aumenta la producción de AMPc. El efecto es de intesidad purgante, puden dañar las células intestinales y producir dependencia física. Aceite de risino, fenolftaleína, bisacodil y senósidos. Otros como derivados de difenilmetano y derivados de las antraquinonas. Evacuantes lubricantes Aceites indigeribles que impiden la desecación de la materia fecal y facilitan su expulsión por lubricación. No estimulan la actividad motora del intestino (requieren actividad peristáltica normal. Aceite mineral, vaselina líquida. Suavizantes Reducen la tensión superficial, facilitan la entrada de agua. Docusato (biotilsulfosuccinato de sodio o de potasio), este compuesto puede producir necrosis hepática. Procinéticos Colinomiméticos, se usan en veterinaria. La metoclopramida tiene efecto evacuante de las vías superiores, y la cisaprida tiene efecto evacuante en todo el tracto. Antidiarreicos Acción local Absorbentes: Absorben el exceso de agua. Agar y Psyllium. Demulcentes o protectores de mucosa: pectina, sales de bismuto y sucralfato. Adsorbentes: adsorben sustancias químicas o agentes infecciosos, caolín (el principal), carbón activado. Astringentes: precipitan con las proteínas de alimentos y mucosa (protegen la mucosa). Acción Sistémica Inhibidores de la motilidad intestinal. Antimuscarínicos: Trabajan a nivel muscular, provocan una paralización flácida del intestino (IG e ID) favoreciendo la absorción del exceso de líquido, 6 también quitan el cólico intestinal, son antiespasmódicos. Metilbromuro de homatropina es el más importante, otros como hiosciamina y homatropina. Agonistas opioides: Interactúan con los receptores μ del músculo liso circular. Codeína, difenoxilato (adictivo potencial), loperamida (tiene mayor duración por tener circulación enterohepática. Importante: Los inhibidores de la motilidad no deben usarse al inicio de una diarrea aguda porque puede haber retención del agente causal. Antieméticos La coordinación de la actividad motora compleja del estómago y la musculatura abdominal tienen lugar en el centro del vómito que se localiza en la formación reticular de la médula. El centro del vómito recibe impulsos de la zona desencadenadora de quimiorreceptores que se localiza en la base del 4to ventrículo, aparato vestibular y otras áreas. La zona desencadenadora responde al estímulo químico, como los fármacos para el cáncer, mediante la activación de receptores 5HT3, D2, M1. Ipacuana, teofilina, digitálicos Irritantes: alcohol, toxinas, AINES DA agonistas, morfina y relacionados, alcaloides del ergot Apomorfina, 5-fluroutacil Zona desencadenadora de quimiorreceptores (5HT3; D2, M1) Canabinoides, diazepam Corteza cerebral Receptores periféricos (5HT3) CENTRO DEL VÓMITO Aparato vestibular (H1; M) Domperidona, metoclopramida Centro salivatorio, centro vasomotor, centro respiratorio, nervios craneales. Antihistamínicos, anticolinérgicos Fenotiacinas, butiferonas Órganos efectores El color rojo es para las drogas que inician el vómito; el color azul es para los agente antieméticos. 7 Antieméticos Antihistamínicos: dfenhidramina e hidroxicina. Fenotiacinas: procloroperacina y prometacina (bloquean receptores de dopamina). Metoclopramida: antagonista de dopamina. Inhibidores de 5HT3: ondansetrón, granisetrón y dolasetrón. Derivados de la marihuana: tetrahidrocanabinol (THC dronabinol). Corticosteroides: dexametasona. Sedantes hipnóticos: benzodiacepinas. Índice Fármacos para los trastornos gastrointestinales ............................................................. 1 Fármacos usados en trastornos ácido-pépticos .......................................................... 1 Antiácidos Neutralizantes ...................................................................................... 1 Antisecretores ........................................................................................................ 1 Protectores de la Mucosa ....................................................................................... 3 Procinéticos ............................................................................................................ 3 Fármacos para trastornos de la evacuación ................................................................ 4 Evacuantes Intestinales .......................................................................................... 4 Antidiarreicos ......................................................................................................... 5 Antieméticos .............................................................................................................. 6