Documento de posición (junio de 2013) pdf, 404kb

Parte Epidemiológico Semanal
(Weekly epidemiological record / Relevé
épidémiologique hebdomadaire)
5 de JULIO DE 2013, Año 88
N.º 27, 2013, 88, 269–284
http://www.who.int/wer
Índice
269 Vacunas y vacunación contra la fiebre amarilla
Documento de posición de la OMS – junio de 2013
Vacunas y vacunación contra la fiebre amarilla
Documento de posición de la OMS – junio de 2013
Introducción
De conformidad con su cometido de brindar orientación a los Estados Miembros en asuntos
de política sanitaria, la OMS publica una serie de documentos de posición actualizados
regularmente sobre vacunas y combinaciones de vacunas contra enfermedades que afectan
a la salud pública internacional. Estos documentos se refieren principalmente al uso de las
vacunas en programas de inmunización a gran escala. En ellos se resume la información
básica esencial sobre las enfermedades y las vacunas, y al final se enuncia la posición actual
de la OMS sobre el uso de estas últimas a nivel mundial.
Los documentos son examinados por expertos de la OMS y expertos externos y son analizados
y aprobados por el Grupo de Expertos de la OMS en Asesoramiento Estratégico sobre
Inmunización (SAGE).1 Los documentos de posición van dirigidos principalmente a los
funcionarios nacionales de salud pública y a los directores de los programas de inmunización,
pero también pueden ser de interés para los organismos internacionales de financiación, los
fabricantes de vacunas, la comunidad médica, los medios de información científica y el
público. En http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf
se proporciona una descripción del proceso seguido para elaborar los documentos de posición
sobre vacunas.
Este documento sobre vacunas y vacunación contra la fiebre amarilla (FA), que reemplaza al
correspondiente documento de posición de la OMS de 2003, reseña importantes avances en
esta materia.
Las recomendaciones sobre el uso de las vacunas contra la FA han sido objeto de debate por
última vez por parte del SAGE en su reunión de abril de 2013; los datos científicos
1
Véase: http://www.who.int/immunization/sage/es/index.html
presentados en dicha ocasión pueden consultarse en el enlace
http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/en/index.html.
siguiente:
Antecedentes
Epidemiología y carga de morbilidad
La FA es una virosis transmitida por mosquitos al ser humano y a otros primates;
actualmente es endémica en 44 países de las regiones tropicales de África y América del Sur.
Según las estimaciones de la OMS de principios de los años 90 del siglo pasado,2 cabe
esperar que cada año haya en el mundo unos 200 000 casos de FA, 30 000 de ellos mortales;
el 90% de esos casos se registrán en África. Un análisis reciente de fuentes africanas de
datos, que debería publicarse más tarde este mismo año, arrojó estimaciones similares para
1995, pero vaticina para el año 2013 en África una carga de morbimortalidad ligeramente
menor, de 84 000–170 000 casos graves y 29 000–60 000 muertes.3 Sin vacunación, estas
cifras habrían sido mucho mayores.
La distribución de los casos de FA por edad, sexo y profesión difiere en África y América del
Sur, lo cual es un reflejo de los diferentes ciclos de transmisión. Se han observado tres tipos
de ciclos de transmisión:
(i) La FA selvática (o silvestre) suele ser una enfermedad que afecta a los primates no
humanos y se transmite a través de varias especies de mosquitos de los géneros
Haemagogus y Aedes que viven en la capa superior de la masa forestal. La transmisión al ser
humano es fortuita, a través de picaduras de mosquitos que han extraído su alimento de
primates virémicos. La AF selvática es el tipo más frecuente en América Central y del Sur,
donde la mayoría de los seres humanos infectados (70–90%) son varones adultos jóvenes
que trabajan en la pluviselva o en su vecindad.
(ii) La transmisión intermedia de la FA se observa en las regiones húmedas de África, donde
las especies de Aedes pueden reproducirse tanto en la naturaleza como alrededor de los
hogares e infectar tanto a los primates como a los seres humanos. La transmisión
intermedia provoca generalmente casos esporádicos que surgen simultáneamente en
distintos pueblos de la misma zona, pero este ciclo de transmisión también se ha asociado a
importantes brotes de la enfermedad.
(iii) La transmisión urbana de la FA origina grandes epidemias que ocurren cuando las
personas infectadas se desplazan a zonas densamente pobladas en las que la población local
tiene poca o ninguna inmunidad contra la FA y donde la especie Aedes aegypti es activa. Los
mosquitos infectados transmiten el virus de una persona a otra.
A. aegypti, el vector más importante en los brotes urbanos, tanto en África como en
América del Sur, está bien adaptado a los entornos domésticos humanos, se alimenta
preferentemente de sangre humana y pica en horario diurno, de modo que los mosquiteros
impregnados de insecticida ofrecen poca protección contra este vector. Se reproduce en
tanques de agua y en pequeños volúmenes de agua dentro de receptáculos desechados,
2
3
OMS: Programa Ampliado de Inmunización. The resurgence of deadly yellow fever. EPI UPDATE 21, marzo de 1992.
Garske et al. 2013, manuscrito en preparación. Resumen de los métodos y resultados disponible solo en inglés en:
http://www.who.int/csr/disease/yellowfev/YellowFeverBurdenEstimation_Summary2013.pdf , consultado en agosto de
2013.
como recipientes de plástico, latas y neumáticos viejos; al no depender exclusivamente de la
lluvia, es capaz de sobrevivir en zonas relativamente secas.
A. aegypti infesta ahora regiones de las que se había eliminado. Los cambios en el uso de las
tierras, como la deforestación, la penetración humana más profunda en la pluviselva y
factores ecológicos y ambientales, como el cambio climático, han favorecido colectivamente
la infestación por A. aegypti. Las regiones del sur de Europa, África del Norte, América del
Sur, Asia, Australia y Oceanía infestadas por esta especie se consideran asimismo expuestas
al riesgo de introducción de la FA. Nunca se han señalado casos de FA en la India ni en otras
partes de Asia, pero estas regiones reúnen todas las condiciones necesarias para el
establecimiento de la enfermedad: infestación de zonas urbanas por A. aegypti, niveles
reducidos de inmunidad poblacional, grandes desplazamientos de la población humana, que
incluye frecuentes viajes internacionales por vía aérea, y asentamientos urbanos
densamente poblados.
La gran mayoría (> 90%) de los casos y las muertes notificadas ocurren en el África
subsahariana, donde la FA es un importante problema de salud pública, que se manifiesta
en forma de epidemias. En las regiones endémicas de África, la inmunidad natural a la FA se
adquiere con la edad, de modo que los niños son los más vulnerables.4
África también es objeto de brotes periódicos e imprevisibles de FA urbana. Los 31 países
africanos que ahora se consideran endémicos5 albergan una población total de 610 millones
de habitantes, de los cuales más de 219 millones viven en zonas urbanas.6
En América Central y América del Sur, la incidencia de la FA es estacional y está vinculada a
las grandes lluvias y a la elevada humedad y temperatura; en 13 países la enfermedad es
endémica.5 Aunque en esas regiones solo se registran casos esporádicos y brotes pequeños,
prácticamente todos los grandes centros urbanos de las zonas tropicales americanas han
sido reinfestados por A. aegypti, y la mayor parte de los habitantes urbanos son vulnerables
a la FA debido a la baja cobertura inmunitaria. El mejoramiento de los caminos, el mayor
asentamiento humano en la región amazónica y la fluidez de los desplazamientos de la
población humana han entrañado un mayor tránsito de personas no vacunadas por las
zonas endémicas. Por estos motivos, se considera que América del Sur corre en la actualidad
un mayor riesgo de epidemias urbanas que nunca antes en los últimos 50 años.
Un estudio ha permitido estimar que los viajeros no vacunados que visitan regiones de
África durante los períodos de actividad epidémica tienen un riesgo de 1 en 267 de contraer
la enfermedad y un riesgo de 1 en 1333 de morir a causa de ella; el riesgo es probablemente
menor entre períodos epidémicos.7 Se considera que el riesgo de enfermedad y muerte para
los individuos que viajan a América del Sur es 10 veces menor que el de los que viajan a
África debido a que la transmisión del virus ocurre en la capa superior de la masa forestal,
lejos del contacto humano, y a que la cobertura vacunal es mayor. No obstante, el riesgo de
contraer FA para los viajeros es difícil de predecir debido a las variaciones de los
4
Monath TP et al. Chapter 38, Yellow fever vaccine. In Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines, 6th edition. Elsevier
Saunders, 2013: 2903–3156.
5
Lista OMS de países en los que la fiebre amarilla es endémica, 2013 [inédita].
6
OMS: Sitio web de Alerta y Respuesta Mundiales ( GAR) – Enfermedades – Fiebre amarilla. (Disponible solo en inglés en:
http://www.who.int/csr/disease/yellowfev/impact1/en/index.html , consultado en agosto de 2013.)
7
Monath TP, Cetron MS. Prevention of yellow fever in persons traveling to the tropics. Clinical Infectious Diseases, 2002,
34: 1369–1378.
determinantes ecológicos de la transmisión del virus y a las conductas protectoras, los
perfiles inmunitarios y las actividades.
Impacto de la vacunación
La vacunación a gran escala contra la FA ha sido extremadamente eficaz. Sin embargo, en
los lugares en que las campañas han cesado y la cobertura vacunal no se ha mantenido, se
han observado recidivas de la enfermedad que dieron por resultado brotes importantes en
países donde la enfermedad se consideraba prácticamente desaparecida.
En los países francófonos de África Occidental, la vacunación obligatoria hizo que la
enfermedad desapareciera gradualmente. Problemas relacionados con la seguridad de la
vacuna neurotrópica francesa llevaron a modificar la política y a suspender la inmunización
sistemática de los niños contra la FA en 1960–1961. Menos de 5 años después de haber
cesado dicha inmunización, en 1965 y por primera vez en 28 años, se observó un
resurgimiento de la FA de carácter epidémico en el Senegal.4
Nigeria tuvo una buena cobertura vacunal contra la FA hasta los años 60 del siglo pasado. A
mediados de los ochenta, se registraron brotes en ese país, que entre 1986 y 1991 se habían
convertido en una serie de epidemias importantes, con 16 230 casos y 3633 muertes.8
Durante dichas epidemias, solamente los individuos no vacunados padecieron la FA, pues
aquellos que habían recibido la vacuna décadas atrás permanecieron protegidos.9 La FA sigue
estando presente en África y América del Sur; se han registrado casos de FA en regiones en las
que no se habían notificado durante décadas (p. ej., en el norte de la Argentina, el sur del
Brasil, el sur del Camerún y en la República Centroafricana, el Paraguay y Uganda).
Recientemente se produjo un brote importante en la región de Darfur (Sudán), donde a
finales de diciembre de 2012 se habían notificado 847 casos sospechosos de FA, 171 de ellos
mortales. El brote se extendió al Chad, donde se registraron, en diciembre de ese mismo
año, 139 casos sospechosos y 9 muertes.
El patógeno
El virus de la FA es la especie prototípica del género Flavivirus, que comprende alrededor de
70 virus distintos transmitidos por artrópodos. El núcleo del pequeño virus envuelto de la FA
contiene una molécula de ácido ribonucleico (ARN) monocatenario de polaridad positiva que
codifica 3 proteínas estructurales y 7 proteínas no estructurales. La proteína de la envoltura
vírica desempeña una función esencial en el citotropismo, la virulencia y la inmunidad. Se han
descubierto mutaciones en distintos genes víricos capaces de alterar esas funciones. Un
análisis de la secuencia genómica ha permitido clasificar las cepas naturales del virus de la FA
en por lo menos 7 genotipos: 5 están presentes en África, y los 2 restantes en América del Sur.
La variación genotípica no se acompaña de diferencias antigénicas entre cepas, de modo que
la vacuna 17D, que se fabrica a partir de cualquiera de las 2 subcepas 17D-204 o 17DD, resulta
eficaz contra todos los genotipos del virus de la FA en ambos continentes.
8
OMS: Observatorio Mundial de la Salud – Estadísticas de los países – Perfil nacional de Nigeria. (Disponible solo en inglés
en: http://www.who.int/gho/countries/nga/country_profiles/en/, consultado en agosto de 2013.)
9
Grupo de Trabajo OMS/SAGE sobre Fiebre Amarilla. YF working group background paper preparado para la reunión del
SAGE de abril de 2013. (Disponible solo en inglés en:
http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/1_Background_Paper_Yellow_Fever_Vaccines.pdf,
consultado en agosto de 2013.)
Inmunidad tras la infección natural
El virus de la FA induce una respuesta inmunitaria rápida: los anticuerpos IgM aparecen
durante la semana siguiente a la infección. Su concentración alcanza un valor máximo en la
segunda semana, para luego disminuir en los 1–2 meses que siguen, pero pueden
permanecer detectables durante varios años.10 Por lo tanto, la presencia de dichos
anticuerpos no siempre indica infección reciente.
Los anticuerpos IgG neutralizantes específicos, que son los mediadores principales de la
protección, aparecen al final de la primera semana y perduran durante por lo menos 35 años
o durante toda la vida. La prueba de neutralización se considera la más sensible y específica
de la respuesta inmunitaria específica del huésped a la infección y se basa en el principio de
que el virión infeccioso puede ser neutralizado por anticuerpos específicos y perder de esa
forma la capacidad para infectar células permisivas. Estudios de provocación en monos han
revelado que un logaritmo del índice de neutralización > 0,7 se correlaciona con la protección
inmunitaria después de la vacunación, y esa correlación es aprovechada en los estudios sobre
las vacunas contra la FA. La prueba de neutralización por reducción de placas (PNRP) es la
prueba diagnóstica utilizada con mayor frecuencia para determinar la ausencia o la presencia
de anticuerpos neutralizantes y valorar los títulos de anticuerpos específicos en el suero.
El virus natural de la FA induce una protección de por vida contra infecciones ulteriores, pero
se sabe relativamente poco acerca de las respuestas inmunitarias celulares a la infección por
este virus que tienen lugar en el organismo humano. La infección previa por ciertos flavivirus
heterólogos, especialmente el del dengue, parece modular la expresión de la enfermedad y la
gravedad de la FA. La determinación de la presencia de anticuerpos neutralizantes es la única
prueba actualmente disponible para valorar la inmunidad contra la FA.
La enfermedad
La infección por el virus de la FA puede ser asintomática o provocar una amplia gama de
manifestaciones, desde síntomas leves hasta la muerte, pasando por formas graves de la
enfermedad con hemorragia e ictericia.
Las manifestaciones físicas suelen aparecer 3–6 días después de la picadura por un
mosquito infectado. El virus primero se multiplica en el lugar de la inoculación y después se
difunde hacia los ganglios linfáticos. Posteriormente migra hacia el hígado, el bazo, la
médula ósea, los riñones y el miocardio, pero rara vez se propaga al cerebro, pues presenta
una afinidad más viscerotrópica que neurotrópica.
Por lo general, la enfermedad aparece de forma brusca, con fiebre, dolor muscular
(especialmente en la espalda), dolor de cabeza, escalofríos, falta de apetito y náuseas o
vómitos. A menudo se produce una congestión de la conjuntiva y del rostro, así como una
relativa bradicardia, en presencia de fiebre. El paciente suele ser virémico durante este
período, que dura entre 3 y 6 días.
En un 15% de las personas infectadas la enfermedad recurre en una forma más grave tras
una remisión breve de 2–24 horas,11 con síntomas tales como fiebre, náuseas, vómitos,
10
Gibney K et al. Detection of anti-Yellow Fever Virus Immunoglobulin M Antibodies at 3–4 Years Following Yellow Fever
Vaccination. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 2012, 87 (6): 1112–1115.
11
Monath, TP. Yellow fever: an update. Lancet Infectious Diseases, 2001, 1( 1):11–20.
dolor epigástrico, ictericia, insuficiencia renal e inestabilidad cardiovascular. También puede
manifestarse una diátesis hemorrágica que provoca hemorragias digestivas, hematuria,
petequias cutáneas, equimosis, epistaxis y sangrado gingival y en los lugares de punción con
aguja. Entre las manifestaciones físicas figuran la ictericia escleral y dérmica, hemorragias en
distintos lugares y una sensibilidad epigástrica sin hepatomegalia. Las manifestaciones
hemorrágicas se deben tanto a la disminución de la síntesis de los factores de coagulación
como a una coagulopatía de consumo.
Entre el 20 y el 50% de los pacientes con insuficiencia hepatorrenal fallecen, generalmente 7
a 10 días después del inicio de la enfermedad. Los pacientes que sobreviven a la FA pueden
padecer debilidad y fatiga prolongadas, pero la curación de las lesiones hepáticas y renales
suele ser total.12
Diagnóstico
La FA es difícil de diagnosticar clínicamente, sobre todo durante los primeros estadios de la
enfermedad febril. Las formas más graves pueden confundirse con el paludismo grave, la
leptospirosis, las hepatitis víricas (especialmente las fulminantes), otras fiebres
hemorrágicas, las infecciones por otros flavivirus (como el dengue hemorrágico) o
intoxicaciones.13 El diagnóstico de presunción de la FA a menudo se basa en los signos
clínicos del paciente, los lugares a los que viajó y las fechas de viaje (si el paciente proviene
de un país o de una región que no son endémicos), los antecedentes de vacunación, sus
actividades y la historia epidemiológica del lugar en el que contrajo la presunta infección.
En los primeros estadios de la enfermedad a veces es posible aislar el virus en muestras de
sangre o detectarlo mediante una reacción en cadena de la polimerasa con transcripción
inversa (RT-PCR).14 No obstante, el diagnóstico de laboratorio de la FA generalmente se lleva a
cabo mediante un análisis del suero para detectar los anticuerpos neutralizantes y las IgM que
reconocen específicamente el virus. La infección no siempre induce concentraciones
detectables de IgM específicas, especialmente en personas que han sido infectadas
previamente por otros flavivirus.15 Por otro lado, después de la vacunación, las IgM anti-FA
pueden seguir siendo detectables durante más de un año, por lo que es posible que una
respuesta vacunal normal se atribuya equivocadamente a una infección por una cepa natural
del virus de la FA.16
Un resultado positivo en una prueba serológica de detección de IgM anti-FA no es suficiente
para confirmar un caso. Si una persona bajo sospecha de haber contraído la enfermedad da
positivo en dicha prueba, hay que efectuar análisis serológicos específicos de otros flavivirus
corrientes. Las concentraciones de anticuerpos neutralizantes deben determinarse
mediante una PNRP, que es más específica de la FA. Es necesario tener en cuenta los
12
Kirk R. Epidemic of yellow fever in Nuba Mountains, Anglo-Agyptian Sudan. Annals of Tropical Medicine, 1941, 35: 67–113.
13
Izurieta, RO et al. Anamnestic immune response to dengue and decreased severity of yellow fever. Journal of Global
Infectious Diseases, 2009, 1:111–116.
14
Véase n.o 47, 2010, pp. 465–472.
15
Niedrig M et al. Evaluation of an indirect immunofluorescence assay for detection of immunoglobulin M (IgM) and IgG
antibodies against yellow fever virus. Clinical and Vaccine Immunology, 2008, 15: 177–181.
16
Monath TP. Neutralizing antibody responses in the major immunoglobulin classes to yellow fever 17D vaccination of
humans. American Journal of Epidemiology, 1971, 93:122.
antecedentes de vacunaciones recientes a la hora de interpretar los resultados de las
pruebas de detección de la FA.
Tratamiento
Hasta ahora no hay pruebas de que las terapias antivíricas específicas u otros tratamientos
farmacológicos sean eficaces contra el virus de la FA. La ribavirina se usa en algunos países
para tratar a los pacientes en la fase virémica temprana de la enfermedad, pero todavía no
se dispone de suficientes pruebas de la eficacia y la seguridad de esta intervención. No
existe ninguna recomendación de la OMS sobre el tratamiento con ribavirina.
El tratamiento consiste en medidas de apoyo. En las formas leves se usa el paracetamol para
tratar la fiebre, las mialgias y el dolor de espalda, y el paciente puede recibir tratamiento a
domicilio. Es necesario evitar los salicilatos debido a la posibilidad de hemorragia digestiva y
trombocitopenia. En las formas graves, el tratamiento de ciertas manifestaciones requiere
cuidados intensivos en el hospital.
Vacunas
Todas las vacunas contra la FA comercializadas actualmente son vacunas atenuadas
elaboradas con virus vivos del linaje 17D, que se concibieron hace más de 80 años mediante
pases empíricos por cultivo de tejidos, especialmente en embriones de pollo. La vacuna
neurotrópica francesa, que se producía en cerebros de ratones, se dejó de fabricar en 1982
a raíz de una elevada incidencia de encefalitis posvacunal.
Las vacunas actuales se elaboran a partir de una cepa natural del virus de la FA, que se aisló
en Ghana en 1927. Varias mutaciones en los genes estructurales y no estructurales del virus
permitieron obtener la variante atenuada 17D. Este virus vacunal atenuado existe en forma
de dos subcepas (17D-204 y 17DD), cuyas secuencias nucleotídicas presentan entre sí una
homología del 99,9%. La secuenciación nucleotídica ha revelado diferencias que afectan a
20 aminoácidos entre estas cepas vacunales y la cepa natural Asibi. Los viriones del fenotipo
resultante no son transmisibles por mosquitos. Ambas cepas se usan para preparar vacunas
por cultivo del virus en huevos embrionados. La vacuna contiene sorbitol o gelatina como
estabilizante y es liofilizada. No contiene conservantes. Se recomiendan las siguientes
condiciones de conservación y manipulación (a menos que se especifique otra cosa en la
etiqueta del producto): la vacuna lioiflizada debe conservarse y mantenerse a una
temperatura de entre 2 y 8°C, y debe reconstituirse inmediatamente antes de su utilización
con el diluyente estéril proporcionado por el fabricante. Tras la reconstitución, la mayoría de
las vacunas contra la FA deben permanecer en hielo, protegidas de la luz solar, y se han de
desechar al cabo de 1–6 horas (para más detalles, véase el prospecto del producto del
fabricante) o al final de la sesión de vacunación, lo que venza primero.
Según las recomendaciones actuales de la OMS en materia de calidad, seguridad y eficacia17
de las vacunas atenuadas contra la FA, la dosis inmunizante recomendada no debe ser
inferior a 3,0 log10 unidades internacionales.
17
Requirements for yellow fever vaccine (Requirements for Biological Substances No. 3, revised 1995). Ginebra,
Organización Mundial de la Salud, 1998, OMS, Serie de Informes Técnicos n.o 872. Disponible solo en inglés en:
http://www.who.int/entity/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/yellow_fever/WHO_TRS_872_A2.pdf;
consultado en agosto de 2013.
Las vacunas contra la FA se administran en una dosis única (de 0,5 ml), y los fabricantes
recomiendan que se inyecten por vía subcutánea o intramuscular. El lugar de aplicación de
la vacuna suele ser la cara lateral de la parte superior del brazo o la cara anterolateral del
muslo en los lactantes y niños muy pequeños.
Inmunogenia y efectividad
Aunque no se han realizado estudios sobre la eficacia de la vacuna contra la FA en el ser
humano, varias observaciones respaldan el efecto protector de la vacuna,18 tales como: 1) la
ausencia de infecciones adquiridas en el laboratorio entre los trabajadores vacunados; 2) el
hecho de que tras el uso inicial de la vacuna en el Brasil y en otros países de América del Sur
solo se observaran casos de FA en personas no vacunadas, y 3) la rápida desaparición de los
casos durante las campañas de vacunación iniciadas durante las epidemias.
Es raro que los individuos sanos no generen anticuerpos neutralizantes después de la
vacunación.19 Los ensayos clínicos han revelado que el 80–100% de las personas vacunadas
presentan niveles protectores de anticuerpos neutralizantes (logaritmo del índice de
neutralizaciónde por lo menos 0,7) en 10 días, y el 99% al cabo de 30 días.
La protección conferida dura por lo menos 20–35 años, y probablemente toda la vida. Una
revisión sistemática ha permitido identificar seis estudios que indican que una proporción
elevada de personas vacunadas (> 90%) presentan concentraciones detectables de
anticuerpos neutralizantes en el suero hasta 20 años después de la vacunación.20 En un
estudio de las concentraciones de anticuerpos realizado en excombatientes
estadounidenses de la Segunda Guerra Mundial, se encontró que más del 80% tenían
anticuerpos neutralizantes 30–35 años después de haber recibido una sola dosis de vacuna.
Desde la introducción de la vacunación contra la FA en la década de 1930, y con más de 540
millones de dosis vacunales administradas desde entonces, solo se han identificado 12 casos
sospechosos de FA posvacunal.21 Tres de ellos carecían de la correspondiente confirmación
por parte de un laboratorio, y los datos de laboratorio de otros siete eran dudosos o
insuficientes. En dos individuos solo habían transcurrido dos semanas entre la vacunación y la
aparición de los síntomas, por lo que quizás no tuvieron tiempo de generar anticuerpos
neutralizantes. En ambos casos, la secuenciación nucleotídica reveló la presencia de una cepa
natural del virus de la FA y no del virus vacunal.22 Los 12 casos en cuestión eran personas
vacunadas que manifestaron síntomas de FA en los 5 años siguientes a la vacunación, de
18
Staples JE, Gershman M, Fischer M. Yellow Fever Vaccine: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization
Practices (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly Report, US Department of Health and Human services, Centers for Disease
Control and Prevention. Atlanta, 2010, 59.
19
Monath TP et al. Comparative safety and immunogenicity of two yellow fever 17D vaccines(ARILVAX and YF-VAX) in a phase
III, multicentre, double blind clinical trial. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 2002. 66 (5): 533–541.
20
Gotuzzo E. Efficacy and duration of immunity following yellow fever vaccine: a systematic review on the need of yellow fever
booster every 10 years. Documento de referencia preparado para la reunión del SAGE de abril de 2013. (Disponible solo en
inglés en: http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/1_Background_Paper_Yellow_Fever_Vaccines.pdf,
consultado en agosto de 2013.)
21
Gradación de datos científicos – Tabla 1. Necesidad de una dosis de recuerdo de vacuna antiamarílica en individuos
inmunocompetentes. Disponible solo en inglés en:
http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/yellow_fever_duration_of_protection_immunocompetent.p
df , consultado en agosto de 2013.
22
de Filippis AM et al. Isolation and characterization of wild type yellow fever in cases temporally associated with 17DD
vaccination during an outbreak of yellow fever in Brazil.Vaccination, 2004, 22: 1073–1078.
modo que es muy poco probable que se trate de fallos vacunales secundarios a una merma de
la inmunidad.
Entre los factores asociados a la incapacidad de producir una respuesta inmunitaria a la
vacuna figuran la infección por el VIH, el embarazo y la malnutrición. En un estudio de
cohortes retrospectivo reciente, el 83% (65/78) de las personas infectadas por el VIH habían
generado anticuerpos específicos contra el virus de la FA durante el primer año posterior a
la vacunación. Este porcentaje era significativamente inferior al observado en personas
vacunadas sin infección por el VIH (97%, 64/66).23 Un estudio anterior reveló que solo el
17% (3/18) de los lactantes infectados por el VIH en países de ingresos bajos generaban
anticuerpos neutralizantes específicos anti-FA en los 10 meses siguientes a la vacunación,
frente al 74% (42/57) de los lactantes no infectados por el VIH equiparables en cuanto a
edad y estado nutricional.24 Los mecanismos de fondo de la disminución de la respuesta
inmunitaria en personas infectadas por el VIH no se conocen a ciencia cierta, pero al parecer
se correlacionan con la concentración de ARN del VIH y con las cifras de linfocitos T CD4.25
Es necesario realizar más estudios para evaluar la pertinencia de estos datos.
Los pocos estudios en los que se examinó la inmunogenia de la vacunación contra la FA
durante la gestación arrojaron resultados variables. Un estudio realizado en gestantes
vacunadas durante una campaña de vacunación en masa en Nigeria en los años 90 del siglo
pasado indicó que solo el 39% de dichas mujeres presentaban seroconversión después de
haber recibido la vacuna durante el tercer trimestre.26 No obstante, un estudio más reciente
de 441 gestantes brasileñas que fueron vacunadas por inadvertencia, la mayoría de ellas
durante el primer trimestre, indicó que el 95% de las gestantes habían generado
anticuerpos IgG anti-FA.27 Estos resultados dan a entender que la proporción de gestantes
vacunadas que presentan seroconversión es variable y puede guardar relación con el
trimestre en el que reciben la vacuna.
Inocuidad, administración simultánea con otras vacunas y precauciones
En los ensayos clínicos, el 25% de las personas vacunadas refirieron eventos adversos leves
tales como cefalea, mialgia, febrícula, malestar en el lugar de aplicación de la inyección,
prurito, urticaria y exantema.28 Las mujeres vacunadas señalaron más eventos adversos
locales que los varones, pero éstos presentaban una mayor incidencia de eventos adversos
sistémicos. Los eventos adversos posvacunales (EAPV) graves que se observan después de la
administración de la vacuna contra la FA se clasifican en 3 categorías:
1. Reacciones anafilácticas o de hipersensibilidad graves inmediatas: se ha estimado que
sobrevienen reacciones anafilácticas en 0,8 por 100 000 vacunaciones, casi siempre en
personas alérgicas a los huevos o a la gelatina.
23
Veit O et al. Immunogenicity and safety of yellow fever vaccination for 102 HIV-infected patients. Clinical Infectious
Diseases, 2009, 48(5): 659–666.
24
Sibailly TS et al. Poor antibody response to yellow fever vaccination in children infected with human immunodeficiency
virus type 1. Pediatric Infectious Disease Journal, 1997, 16: 1177–1179.
25
Veit O et al. Yellow fever vaccination in HIV-infected patients. HIV therapy, 2010, 4,(1):17–26.
26
Nasidi A et al. Yellow fever vaccination and pregnancy: a four-year prospective study. Transactions of the Royal Society of
Tropical Medicine and Hygiene, 1993, 87(3):337–339.
27
Suzano CE et al The effects of yellow fever immunization (17DD) inadvertently used in early pregnancy during a mass
campaign in Brazil. Vaccine, 2006, 24(9): 1421–1426.
28
Lindsey NP et al. Adverse event reports following yellow fever vaccination. Vaccine, 2008, 26(48):6077–6082.
2. Enfermedades neurológicas asociadas a la vacuna (ENA-VA): se trata de un grupo de
trastornos neurológicos que pueden deberse tanto a la invasión directa del sistema
nervioso central por el virus vacunal, con la consiguiente meningitis o encefalitis, como a
una reacción autoinmunitaria que provoca enfermedades tales como el síndrome de
Guillain-Barré o la encefalomielitis diseminada aguda.
3. Enfermedades viscerotrópicas asociadas a la vacuna (EVA-VA): se producen cuando el
virus vacunal se multiplica y se disemina de forma similar al virus natural. Los casos de
EVA-VA presentan habitualmente una disfunción o una insuficiencia que afecta a varios
órganos o sistemas y más del 60% de ellos son mortales.
Hasta el día de hoy, todos los casos notificados y publicados de ENA-VA y de EVA-VA han
sido descritos en primovacunados, con una tasa notificada de ENA-VA de 0,25–0,8 por
100 000 dosis vacunales y de EVA-VA de 0,25–0,4 por 100 000 dosis vacunales.28, 29 La
asociación que existe entre la primovacunación y los EAPV graves, como las EVA-VA, puede
deberse a la viremia que se manifiesta en muchos primovacunados tras la vacunación. No se
ha constatado la presencia de viremia en receptores de dosis de recuerdo.
La incidencia de ENA-VA y de EVA-VA en países con endemia de FA se desconoce en gran
medida, aunque informes de farmacovigilancia recientes procedentes del Brasil señalan
tasas de incidencia de 1,1 por 100 000 dosis en el caso de las ENA-VA, y de 0,019–0,31 por
100 000 dosis en el caso de las EVA-VA.30 Un informe de las reacciones adversas registradas
durante las campañas preventivas de vacunación en masa que se realizaron en ocho países
de África occidental entre 2007 y 2010 reveló tasas de EAPV menores que las observadas en
los estudios de viajeros.31 En esos ocho países, la tasa de notificación de ENA-VA era de
0,016 por 100 000 dosis vacunales administradas; la de EVA-VA, de 0,013 por 100 000 dosis,
y la de reacciones de hipersensibilidad, de 0,029 por 100 000 dosis.
La constatación de una tasa elevada de ENA-VA en lactantes pequeños durante los años 60
del siglo pasado llevó a contraindicar la vacunación contra la FA en los menores de 6 meses.
El riesgo de ENA-VA es inversamente proporcional a la edad.20 Por este motivo, no se
recomienda la vacunación de los lactantes de entre 6 y 8 meses de edad, salvo durante las
epidemias, que es cuando el riesgo de transmisión del virus de la FA puede ser muy alto.
En informes indicativos de un mayor riesgo de EAPV en personas mayores de 60 años se
utilizaron las tasas de notificación (TN) específicas por edades y las razones de las tasas de
notificación (RTN) como variables aproximativas para determinar el riesgo en los adultos de
mayor edad, así como varias definiciones de «caso». Una revisión sistemática efectuada por
la OMS32, 33, 34 puso de manifiesto que el número bruto de casos de EVA-VA notificados en
29
Khromava AY et al. Yellow fever vaccine: an updated assessment of advanced age as a risk factor for serious adverse
events. Vaccine, 2005, 23(25):3256–3263.
30
de Menezes Martins R et al. Yellow Fever Vaccine Post-marketing Surveillance in Brazil. Procedia in Vaccinology, 2010,
2:178–183.
31
Breugelmans JG et al. Reporting rates in mass campaigns. Vaccine, 2013, 31(14): 1819–1829.
32
Rafferty, E et al. Riesgo de enfermedad viscerotrópica asociada a la vacuna antiamarílica en los ancianos: revisión
sistemática. Documento de referencia preparado para la reunión del SAGE de abril de 2013, disponible solo en inglés en:
http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/4_Draft_article_YF-AVD_Elderly_19_Feb.pdf
33
Gradación de datos científicos – Tabla 2. Enfermedad viscerotrópica asociada a la vacuna antiamarílica en personas
mayores de 60 años que viven en zonas endémicas. Disponible solo en inglés en:
http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/yellow_fever_viscerotropic_60_years_endemic_areas.pdf ,
consultado en agosto de 2013.
mayores de 60 años era alto (n=19) en comparación con el del resto de las franjas etarias
combinadas (n=22). Tras aplicar la clasificación de Brighton que define una serie de
criterios para establecer un diagnóstico de certeza y la causalidad a los estudios
publicados sobre viajeros, la TN recalculada seguía siendo más alta en las personas de edad
avanzada (mayores de 70 años), pero también se observaron tasas significativamente altas
en los mayores de 60 años.
La TN de EVA-VA en función de la edad en un país endémico solo se ha calculado en un
estudio publicado.30 Pese a que este estudio reveló que en los mayores de 60 años, la TN de
EVA-VA era ligeramente mayor que la TN media, la RTN calculada [RTN = 2,57, IC del 95%:
0,57 a 8,54] no reveló ninguna diferencia significativa entre los mayores de 60 años y una
población de referencia de 15–59 años.
En un estudio reciente sobre la primovacunación en personas mayores en comparación con
individuos más jóvenes, la viremia fue más frecuente en las personas mayores, que tenían un
número más elevado de copias del ARN del virus vacunal. Las personas mayores vacunadas
presentaban asimismo una respuesta humoral retrasada. Los autores aventuraron la hipótesis
de que la respuesta humoral más lenta y la mayor viremia observadas en las personas
mayores puede entrañar un riesgo elevado de padecer efectos adversos graves.35
Se dispone de algunos datos sobre la administración de la vacuna contra la FA durante el
embarazo procedentes de varios estudios pequeños realizados en gestantes que habían
recibido la vacuna ya sea por inadvertencia o bien durante brotes epidémicos. Dos estudios
publicados recientemente27, 36 no revelaron un mayor riesgo de malformaciones
importantes ni de muerte fetal, pero estos resultados no avalan un estudio previo37 que
sugería una mayor tasa de abortos espontáneos en 39 gestantes que habían recibido la
vacuna [riesgo relativo: 2,3; IC del 95%: 0,7 a 8,0].
Los datos disponibles no indican que existan problemas de seguridad con la administración
simultánea de la vacuna contra la FA y las vacunas contra la poliomielitis (elaborada con
virus vivos o inactivados), el cólera, la difteria, la hepatitis A o B, la gripe, la fiebre tifoidea, la
rubéola, la tos ferina, el tétanos, la tuberculosis (BCG), el sarampión y la parotiditis. No
obstante, los datos presentan grandes limitaciones: la mayor parte de los estudios carecían
de suficiente potencia estadística, muchos no incluyeron todas las posibles poblaciones
destinatarias y ninguno de ellos incluyó pacientes de las poblaciones especiales.
Por lo general, la inmunogenia no se ve afectada cuando la vacuna contra la FA se
administra junto con otras vacunas. La excepción más notable a esta regla se identificó en
un estudio de administración de la vacuna contra la FA junto con la vacuna combinada
34
Gradación de datos científicos – Tabla 3. Enfermedad viscerotrópica asociada a la vacuna antiamarílica en viajeros
mayores de 60 años. Disponible solo en inglés en
http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/yellow_fever_viscerotropic_60_years_travellers.pdf ,
consultado en agosto de 2013.
35
Roukens AH et al. Elderly subjects have a delayed antibody response and prolonged viraemia following yellow fever
vaccination: A prospective controlled cohort study. PLoS One, 2011, 6(12): e27753.
36
Cavalcanti DP, et al. Early exposure to yellow fever vaccine during pregnancy. Tropical Medicine & International Health,
2007;12:833-837
37
Nishioka Sde A et al. Yellow fever vaccination during pregnancy and spontaneous abortion: a case-control study. Tropical
Medicine & International Health, 1998,3 (1): 29–33.
contra el sarampión la parotiditis y la rubéola (SPR) a niños de 12–23 meses de edad.38
Dicho estudio reveló un descenso significativo de las tasas de seroconversión y de las
medias geométricas de los títulos de anticuerpos contra los virus de la FA, la parotiditis y la
rubéola producidos tras la coadministración de esas vacunas. No se apreció una disminución
de la respuesta inmunitaria contra el sarampión. El efecto se mitigó cuando ambas vacunas
(SPR y FA) se administraron con un intervalo de 30 días.
Algunos fabricantes recomiendan no administrar simultáneamente las vacunas antitifoidea o
anticolérica inyectables con la vacuna contra la FA. También especifican, entre las
contraindicaciones de uso de la vacuna contra la FA, la presencia de enfermedad febril,
debilitamiento general y la gestación, pero declaran que las embarazadas pueden ser
vacunadas durante las epidemias por indicación de las autoridades sanitarias locales (véase la
posición de la OMS acerca de la utilización de la vacuna durante el embarazo y la lactancia).
Costo-efectividad
Un análisis de costo-beneficio, realizado en los años 70 del siglo pasado, de la inmunización
preventiva contra la FA en comparación con la vacunación para controlar brotes de la
enfermedad permitió llegar a la conclusión de que la vacunación en masa de urgencia era
una estrategia menos costosa que la inmunización preventiva, y algunos países aplicaron
dicha estrategia a la sazón.39 Un estudio posterior,40 en el que se analizó la relación costoefectividad de la introducción de la vacuna contra la FA en el programa de inmunización de
Nigeria, permitió estimar que, después de 15–18 años, la inmunización sistemática sería
entre 7 y 8 veces más eficiente que la vacunación de urgencia contra un brote en lo que
respecta a la prevención de casos y muertes.
Un análisis de costo-efectividad que abarcó 23 países africanos expuestos al riesgo de FA y
se hizo con el objetivo de obtener información para crear una reserva41 de vacuna contra la
FA en 2005, reveló que la complementación de los programas de inmunización sistemática
contra la FA con campañas preventivas de dicha enfermedad era una estrategia rentable,
especialmente si tales campañas de prevención se centraban en los países de mayor riesgo.
Los principales determinantes del costo son los recursos humanos, la gestión programática,
la movilización social y el transporte, más que el precio de la vacuna en sí.
Posición de la OMS
Objetivo y estrategia generales para el uso de la vacuna contra la FA
La vacunación contra la FA se realiza por tres motivos: para proteger a las poblaciones que
viven en las zonas expuestas a la enfermedad endémica y epidémica, para proteger a los
viajeros que visitan tales zonas, y para prevenir la propagación internacional de la
38
Nascimento Silva JR et al. Mutual interference on the immune response to yellow fever vaccine and a combined vaccine
against measles, mumps and rubella. Vaccine, 2011, 29( 3): 6327–6334.
39
Brès P. Benefit versus risk factors in immunization against yellow fever. Developments in Biological Standardization,
1979, 43:297–304.
40
Monath TP, Nasidi A. Should yellow fever vaccine be included in the expanded program of immunization in Africa? A
cost-effectiveness analysis for Nigeria. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 1993, 48(2): 274–299.
41
Yellow Fever Stockpile Investment Case. Presentado por el Grupo Especial sobre Fiebre Amarilla ante la Alianza Mundial
para Vacunas e Inmunización (Alianza GAVI) en diciembre de 2005.
enfermedad a través de la reducción al mínimo del riesgo de importación del virus por parte
de viajeros virémicos.42
Una sola dosis de vacuna basta para conferir una inmunidad que protege al individuo contra
la FA durante toda la vida; no hace falta administrar dosis de recuerdo. En vista de la
incesante transmisión del virus de la FA y de la eficacia y la seguridad confirmadas de la
vacunación contra esa enfermedad, la OMS recomienda introducir la vacuna contra la FA en
los programas de inmunización sistemática de todos los países endémicos.
Calendario vacunal
Países endémicos. En los países donde la FA sea endémica, se recomienda administrar la
vacuna contra la FA a los niños de 9–12 meses, junto con la vacuna contra el sarampión.
Todos los países con zonas expuestas a un riesgo de FA deben establecer un calendario para
la introducción de la vacuna en sus programas de inmunización. Además, se recomienda
efectuar campañas preventivas de vacunación en masa a los habitantes de las zonas
expuestas al riesgo de FA que no dispongan de suficiente cobertura vacunal. En cualquier
zona en la que se hayan registrado casos se debe vacunar a toda persona mayor de 9 meses
de edad. Es necesario considerar los problemas de abastecimiento de la vacuna a la hora de
planificar las campañas de vacunación.
Viajeros. La vacuna contra la FA ha de ofrecerse a todos los viajeros no vacunados mayores de
9 meses de edad que viajen hacia las zonas de riesgo o regresen de ellas, a menos que
pertenezcan a un grupo de personas en el que la vacuna esté contraindicada.
Poblaciones especiales, contraindicaciones y precauciones
Pueden vacunarse contra la FA las personas infectadas por el VIH que sean asintomáticas y
presenten cifras ≥ 200 linfocitos T CD4/mm³. Aunque se dispone de datos insuficientes
sobre la seguridad y la inmunogenia en niños infectados por el VIH, la vacuna puede
administrarse a todos los niños cuyo estado clínico sea bueno. La prueba de detección del
VIH no constituye un prerrequisito para la vacunación.
Habida cuenta de que la vacuna contra la FA se elabora con virus vivos, es necesario sopesar
los riesgos y los beneficios antes de administrarla a embarazadas o mujeres lactantes. En las
zonas donde la FA es endémica o durante los brotes de esta enfermedad, es probable que
los beneficios de la vacunación compensen sobradamente el riesgo de transmisión del virus
vacunal al feto o el lactante. Las embarazadas y las mujeres lactantes deben recibir
asesoramiento acerca de los riesgos y los beneficios posibles de la vacunación para que
puedan tomar una decisión fundada al respecto. Se ha de informar a las mujeres lactantes
de que los beneficios de la lactancia sobrepasan con creces otras alternativas.
42
El Reglamento Sanitario Internacional estipula que los países que pretenden evitar la importación del virus de la FA
pueden exigir a los viajeros internacionales procedentes de regiones endémicas la presentación de una prueba, en
forma de un certificado internacional, de su vacunación o de que han recibido un tratamiento preventivo contra la
fiebre amarilla. Para más detalles, sírvase consultar el reglamento en: http://www.who.int/ihr/es/index.html. Las
disposiciones relativas al período de validez del certificado, que actualmente es de 10 años, serán actualizadas para
tener en cuenta la opinión más reciente de los expertos, esto es, que la inmunidad perdura toda la vida. Por el
momento, conviene que los viajeros sepan que es posible que como requisito de ingreso en algunos países todavía se
exija un certificado internacional en el que conste que han recibido una vacuna antiamarílica en los últimos 10 años.
Siempre que esté indicada, se recomienda la vacunación de las embarazadas y las mujeres
lactantes que estén por viajar a zonas endémicas cuando dicho viaje no pueda evitarse ni
postergarse.
La vacuna está contraindicada en los menores de 6 meses y no se recomienda su
administración a niños de 6–8 meses, salvo durante las epidemias, cuando el riesgo de
infección por el virus de la FA puede ser muy alto. Otras contraindicaciones para recibir la
vacunación son la hipersensibilidad intensa a los antígenos del huevo y la inmunodeficiencia
grave. Entre las afecciones y tratamientos que pueden provocar inmunodeficiencia grave
figuran las inmunodeficiencias primarias, los trastornos del timo, la infección sintomática
por VIH con cifras de linfocitos T CD4 < 200/mm3, las neoplasias malignas tratadas con
quimioterapia, los trasplantes recientes de células troncales hematopoyéticas, la toma de
medicamentos con propiedades inmunodepresoras o inmunomoduladoras comprobadas
(p. ej., los corticoesteroides sistémicos en dosis elevadas, las sustancias alquilantes, los
antimetabolitos, los inhibidores del TNF-α, los bloqueantes de la IL-1 u otros anticuerpos
monoclonales dirigidos específicamente contra las células inmunitarias) y la radioterapia en
curso o reciente dirigida contra las células inmunitarias.
Aunque los mayores de 60 años corren mayor riesgo de padecer efectos adversos, el riesgo
general sigue siendo bajo. Tomando como base los datos disponibles, se recomienda
precaución a la hora de administrar la vacuna contra la FA a mayores de 60 años. Se deben
sopesar los riesgos y los beneficios de la vacunación en cualquier persona de dicha franja
etaria que no haya sido vacunada y en la que esté recomendada la vacuna. La evaluación de
los riesgos debe tener en cuenta tanto el riesgo de contraer la enfermedad (en función de
parámetros tales como la localidad, la estación del año, la duración de la exposición, las
actividades profesionales y recreativas y la tasa de transmisión del virus en la posible zona
de exposición) como el riesgo de padecer un EAPV (teniendo presente la edad, las
enfermedades subyacentes y la medicación que esté tomando).
La vacuna contra la FA puede administrarse junto con otras vacunas. Como regla general,
cualquier vacuna elaborada con microorganismos vivos puede administrarse al mismo
tiempo o con un intervalo de 4 semanas. La vacuna antipoliomielítica oral puede
administrarse en cualquier momento, independientemente de la vacunación contra la FA.
Vigilancia y prioridades de la investigación
Las estrategias de lucha contra la FA deberán incluir una vigilancia epidemiológica racional
tanto de la enfermedad como de los eventos adversos que pudiesen surgir tras la
inmunización. La vigilancia en los países endémicos y los estudios clínicos deben servir para
identificar grupos de riesgo (como los lactantes o los pacientes infectados por VIH) que son
los que, en principio, podrían beneficiarse de una segunda dosis o de una dosis de recuerdo.
Dicha vigilancia deberá estar reforzada y sustentada por servicios de diagnóstico adecuados.
Se requieren trabajos de investigación que aporten datos adicionales sobre la seguridad y la
inmunogenia de la vacuna contra la FA (p. ej., sobre la persistencia de la inmunidad en
adultos y niños VIH-positivos con cifras de linfocitos T CD4 > 200/mm3). Se requieren
estudios que tengan el diseño adecuado y el poder estadístico suficiente para evaluar la
administración de la vacuna contra la FA junto con otras vacunas elaboradas con
microorganismos vivos (p. ej., la SPR) y para analizar la seguridad y la inmunogenia de la
vacuna en las embarazadas y las personas mayores de 60 años.