CAPÍTULO 9: LA PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS A LOS LINFOCITOS T

CAPÍTULO 9:
LA PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS A LOS
LINFOCITOS T
1. Rutas para el procesamiento y la presentación de antígenos peptídicos a los
linfocitos T
1.1. Ruta 1
1.2. Ruta 2
2. Procesamiento de proteínas citosólicas
2.1. Síntesis de péptidos en el citosol
2.2. Unión péptidos-MHC I
3. Procesamiento de proteínas exógenas
3.1. Síntesis de péptidos
3.2. HLA II en RE
3.3. Unión HLA II-péptidos endosomales en AG
4. Presentación cruzada
5. HLA I y HLA II
5.1. HLA I
5.2. HLA II
6. Diferentes respuestas inmunitarias
7. Enfermedades autoinmunitarias
8. Presentación de Ag lipídicos por moléculas CD1
9. Superantígenos
Significado:
aa (aminoácido)
LT (linfocitos T)
LB (linfocitos B)
Ag (Antígeno)
AG (Aparato de Golgi)
RE (Retículo Endoplásmico)
MHC I (complejo de histocompatibilidad de clase 1)
MHC II (complejo de histocompatibilidad de clase 2)
TAP (proteínas transportadores asociados con el procesamiento de antígenos)
CPL (compartimento de carga de péptido)
Presentación cruzada: péptidos extracelulares presentados por las MHC I
Residuos de anclaje: aminoácidos
Moléculas promiscuas:
Los linfocitos B: reconocen Ag nativos (8-15 aas).
Los linfocitos T: reconocen péptidos aislados (8-30 aas).
Los linfocitos T especializados: reconocen lípidos o glucolípidos presentados por CD1.
Los linfocitos T (todos los tipos): necesitan la ayuda de moléculas presentadoras de Ag.
Los mecanismos de degradación y procesamiento de proteínas generan péptidos con
las características necesarias para que se puedan unir a moléculas de MHC I (HLA I) y
puedan ser reconocidos por LT.
1) Rutas para el procesamiento y la presentación de antígenos peptídicos a los
linfocitos T
1.1) Ruta 1
RUTA 1
Paso 1:
Síntesis en el RE de
MCH I (cadenas
pesadas H).
Paso 2:
Unión MHC I a:
-β2-µglobulina
(microglobulina)
-péptidos del RE.
Paso 3:
Modificaciones
postraduccionales
en el Ap.
Paso 4:
Membrana celular
y exocitosis.
1.2)
Ruta 2
RUTA 2
Paso 1:
Síntesis de MHC II
en el Retículo E.
Paso 2:
Aparato de Golgi.
Paso 3:
Unión de MHC II a
péptidos de
vesículas en el
interior celular.
Paso 4:
Superficie celular.
2. Procesamiento de proteínas citosólicas
2.1 Síntesis de péptidos en el citosol
-El proteasoma, formado por 4 anillos que forman un cilindro (cada anillo
tiene 7 subunidades proteicas), es un complejo enzimático multiproteico
con actividad proteasa: degradación de proteínas citosólicas (a veces de
origen vírico) mal plegadas, unidas a ubiquitina o que han finalizado su vida
útil. A partir de la degradación de estas proteínas se obtienen los péptidos
citosólicos.
-En presencia de IFN-βγ (infecciones) cambia la composición proteica del
proteasoma y pasa a denominarse inmunoproteasoma. Este sustituye
algunas proteínas por otras (LMP2 y LMP7; cuyos genes están en HKA II) y
producen péptidos de 8-30 aas que presentan en su extremo carboxilo aas
básicos o hidrofóbicos, los cuales se unen con facilidad a MHC I.
2.2 Unión péptidos-MHC I
-Los péptidos producidos por el proteasoma son transportados al RE
con la ayuda de proteínas TAP, que se encuentran en RE, AP y unidos
a MHC I, y que permiten a los péptidos atravesar la membrana. La
tapasina une heterodímeros de TAP con MHC I.
-En el RE los péptidos se unen a HLA I.
-Los péptidos transportados al RE por TAP (8-30 aas), deben ser
reducidos en el RE por la proteasa (ERAAP), puesto que las moléculas
HLA I unen péptidos de 8 a10 aas.
-Las moléculas HLA I mal plegadas, sin péptidos (vacías) o que no
interaccionan con β2-microglobulina: son retenidas en RE y
degradadas. Las que consiguen esquivar esto y salen a la superficie
celular son rápidamente internalizadas.
-Función de HLA I: mostrar a la membrana celular una selección de
péptidos del citosol de todas las proteínas de la célula para que los
linfocitos T puedan detectar patógenos que se replican en el interior
celular.
3. Procesamiento de proteínas exógenas
3.1 Síntesis de péptidos
-Las proteínas exógenas (no producidas por la célula) suelen ser bacterianas
y entran en la célula por endocitosis. Dentro de la célula son degradadas por
proteasas formando péptidos exógenos.
3.2 HLA II en RE
-Las moléculas HLA II pueden unir péptidos de proteínas extracelulares
(patógenos sintetizados por macrófagos o endocitados por LB).
-Las cadenas alfa y beta de HLA II se sintetizan en el RE y se asocian
formando HLA II.
-Algunas HLA II pueden unirse a péptidos e ir por la vía exocítica (como en
HLA I). La gran mayoría se une en el RE a una proteína (cadena invariante).
La cadena invariante tiene la función de bloquear el sitio de unión al péptido
y tener el complejo HLA II-péptido en la célula, desviándolo hacia la ruta
endocítica.
3.3 Unión HLA II-péptidos endosomales en AG
-En el aparato de Golgi se desprenden vesículas que se fusionarán con otras
de la ruta endocítica formando un endosoma.
-En la ruta endocítica las moléculas de HLA II aparecen en CPL, endosomas
diferentes de los tradicionales, que contienen: proteínas extracelulares, pH
ácido, alta proteolítica.
-Aquí la cadena invariante se degrada, de ella solo queda un pequeño
péptido (CLIP) que está en el sitio de unión al péptido endosomal y deberá
ser extraído para que se una el péptido endosoma.
-Para facilitar el intercambio de CLIP es importante acción catalizadora de la
molécula HLA-DM (heterodímero formado por α y β) parecida a HLA II. No se
expresa en la membrana ni presenta Ag a los linfocitos T. Tras su actuación,
los complejos de clase II pueden recibir péptidos y así se produce la unión
HLA II-péptido.
3.4 Transporte del péptido al exterior celular
-Las moléculas MHC II con péptidos forman un complejo que es
transportado a la superficie celular para ser presentado a los linfocitos T
cooperadores.
4. Presentación cruzada
-Algunos péptidos generados en el citoplasma pueden unirse a las moléculas de
clase II en el CPL.
-Igualmente algunos péptidos escapan de los endosomas al citoplasma donde
llegan a la ruta HLA de clase I.
5. HLA I y HLA II
-HLA I Y HLA II presentan gran variabilidad, que se concentra en los aas que
interaccionan con los péptidos unidos a estas moléculas.
5.1 HLA I
 Unen péptidos cortos, preferentemente de 9 aas, (entre 8-11 aas).
Cada molécula puede unir de 2000 a 20000 péptidos con secuencias de
aas distintas (promiscuas).

Restricciones: afectan a los aas de las posiciones 2 y 9 del péptido. Son
los que interaccionan más fuerte. Se les denomina "residuos de
anclaje". El péptido está anclado (no se puede mover) en las posiciones
2 y 9. El resto flota sobre la hendidura.
5.2 HLA II
 Menos restricciones respecto al tipo de péptidos que seleccionan:
tamaño heterogéneo, se unen a péptidos de 12 a 24 aas.

Los residuos centrales ocupan la hendidura. El resto sobresale por los
extremos.

Los aas con más variabilidad son (igual q en la clase I) los que están
alrededor de la hendidura.
6 Diferentes respuestas inmunitarias
-La capacidad de respuesta del sistema inmunitario frente a un mismo Ag varía
de unos individuos a otros dependiendo del tipo de péptidos que puedan unir
las moléculas HLA I y HLA II.
-Existen personas con mejores defensas que otras frente a un determinado
patógeno porque han heredado moléculas HLA capaces de unir y presentar con
eficacia péptidos procedentes de las proteínas del organismo invasor.
7 Enfermedades autoinmunitarias
-Las personas con determinadas moléculas de HLA tienen un riesgo mayor de
padecer ciertas enfermedades autoinmunitarias. Se piensa que esto es debido
a que sus HLA presentan péptidos que provocan una respuesta autoinmune.
8 Presentación de Ag lipídicos por moléculas CD1
-Algunos lípidos presentados por CD1 pueden ser reconocidos por los LT.
-Las moléculas CD1:
-Se parecen estructuralmente a las HLA I
-Se sintetizan en el RE
-En el RE se cargan con lípidos (fosfatidilinositol) en un proceso de
intercambio de lípidos en el que participan proteínas como MTP.
-CD1+lípido: salen al AG y desde allí a la superficie celular. Están muy
poco tiempo en la superficie celular, son internalizadas en vesículas
recubiertas de clatrina y se dirigen a compartimentos endocíticos. En
estos compartimentos pueden intercambiar lípidos por otros
procedentes de bacterias. Además existen diversas proteínas
(saposinas).
-CD1 sale hacia la superficie celular, mostrando lípidos que pueden
provenir del medio extracelular (bacterias fagocitarias) para que sean
reconocidos por los LT.
-Si no son reconocidas por ningún LT repiten el ciclo.
9 Superantígenos
-Son proteínas que no requieren degradación ni procesamiento para estimular
a los LT.
-Se unen:
- a las zonas laterales de las cadenas de TCR (porción V).
- a HLA II pero no por la cavidad de unión del péptido, sino por su parte
externa.
-Esta forma de unión tan especial provoca la activación de los LT de forma muy
eficiente.
-Algunos son sintetizados por patógenos (bacterias o virus) y su respuesta
puede provocar patologías.
-Ejemplos: enterotoxinas producen intoxicaciones alimentarias, síndrome shock
tóxico.
-La activación de tanto LT por parte de estas enterotoxinas, provoca la
liberación de citocinas que causan fiebre, náuseas...