Incretinas

DIABETES TIPO 2
IMPORTANCIA DE LAS INCRETINAS
Definición
La diabetes mellitus (DM) es un grupo de alteraciones metabólicas caracterizadas por la
hiperglucemia resultante de un defecto en la secreción de insulina, en la acción
insulínica (o de ambas), además del desequilibrio de otras hormonas y mediadores que
en la práctica diaria no se pueden medir.
El marcador común es la glucemia, pero este marcador simplemente refleja una
situación puntual de ese momento que es la resultante de los alimentos ingeridos, la
producción hepática de glucosa, la síntesis, liberación y acción de la insulina, la
interacción de otras hormonas relacionadas con el metabolismo de los hidratos de
carbono, la utilización periférica de insulina principalmente en músculo y tejido adiposo
y otros tejidos sensibles a la insulina, y la entrada de la glucosa a la célula con su
posterior utilización para la producción de energía.
Aporte exógeno
Producción endógena
GLUCEMIA
Consumo
Periférico
Lo que significa que la glucemia es simplemente un dato que necesitará de un enfoque
clínico para definir qué tipo de diabetes presenta el paciente y cuál es el tratamiento
adecuado para cada individuo.
La glucemia es simplemente un número y no explica cuál o cuales son las causas que
determinan su valor.
Son múltiples los factores que definen directa o indirectamente su valor, y ante la
alteración de estos puede determinar la elevación de la glucemia, lo que hará el
diagnóstico de diabetes, y posteriormente del grado de control que presente ante los
diferentes tratamientos instituidos.
Algunos de los factores que intervienen directa o indirectamente en la glucemia
Insulina
Ingesta alimentaria
Ejercicio
Glucagon
Obesidad
Producción
hepática
de glucosa
GLUCEMIA
Incretinas
Utilización de
la glucosa
En el organismo sano, luego de la ingesta de alimentos, se producen cambios
hormonales para que esos nutrientes se metabolicen en forma adecuada y cumplan su
función de producir energía para el normal funcionamiento del cuerpo.
Se podrían resumir esos cambios en la liberación de hormonas intestinales (incretinas)
dentro de las cuales para la diabetes se destaca una llamada GLP-1 que junto con otros
estímulos determinará la liberación de insulina por el páncreas para que la glucosa se
introduzca en las células blanco y en ellas produzca energía. Estas incretinas también
favorecerán el freno de la producción de otra hormona pancreática que es el glucagón,
el que tiene entre sus funciones la de estimular la producción hepática de glucosa, que
en esta situación del postprandial no es necesaria puesto que los alimentos han aportado
la cantidad necesaria para el organismo.
En el caso de la diabetes tipo 2 es muy común que ante la ingesta no se liberen GLP-1 y
la insulina en cantidades suficientes, por lo que tampoco se frena la producción de
glucagón, lo que determinará menos insulina y exceso de glucagón que resultará en una
glucemia postcomida inadecuadamente elevada.
Postprandial (post-comida)
Organismo sano
Insulina ↑
GLP-1 ↑
Glucemia normal
Glucagon ↓
Diabetes
Insulina ↓
GLP-1 ↓
Glucagon↑
Glucemia elevada
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) presenta en su origen dos defectos
principales, la insulinorresistencia (IR), la que constituye una alteración temprana, y a la
que se le suma finalmente la insulinodeficiencia (ID), determinando esta última la
aparición de la DM2.
Incretinas en la fisiopatología de la DM2
Dentro de la explicación clásica de la fisiopatología de la DM2 se menciona
principalmente a la alteración en la cantidad o en la acción de la insulina como si fuera
el único factor determinante de la diabetes, olvidando mencionar otros aspectos que
denotan una alteración endocrina más compleja, al encontrarse cambios en otras
hormonas que también juegan un papel en esta enfermedad.
Se considera que las incretinas (GLP-1 y GIP) podrían ser responsables del 60%
de la secreción de insulina postprandial.
Hacia los finales de los 80 estas hormonas intestinales por su mecanismo de
acción comenzaron a mostrarse interesantes para el tratamiento de la DM, revelando el
compromiso de varias hormonas en esta enfermedad, abordando un camino aún no
transitado para el tratamiento de esta patología, y de especial interés ante el fracaso
habitual que se produce a los hipoglucemiantes orales en la evolución natural de la
DM2, indicando que deberían buscarse alternativas diferentes para evitar el agotamiento
temprano de la célula beta.
Se ha visto que en estadios previos a la diabetes (prediabetes) ya se ha producido
un deterioro de la secreción de GLP-1.
Incretinas
De las incretinas la más interesante resultó ser el GLP-1, por poseer un amplio
espectro de acciones: estimula la secreción de insulina en forma glucosa dependiente,
frena la secreción de glucagon, disminuye el apetito y enlentece el vaciamiento gástrico,
y se ha visto en ratas y en cultivos de células de islotes pancreáticos que frena el
deterioro de la célula beta y favorece su recuperación, lo que determina un interés
mayor, puesto que no se trataría de solamente intentar secretar más insulina, sino que
preservaría la función de la célula beta.
Ante estas interesantes propiedades del GLP-1, la pregunta sería entonces
¿porqué no administrar directamente esta hormona en el organismo? La respuesta es que
el GLP-1 es rápidamente degradado en vivo por la acción de la enzima Dipeptidil
Peptidasa 4 (DPP-4) que determina su inactivación en un tiempo de 2 a 4 minutos.
Debido a esta situación es que el aporte externo de GLP-1carezca de utilidad
práctica, puesto que rápidamente sería degradado por esta enzima. Las soluciones
entonces que se están utilizando son dos: a) cambiar la estructura del GLP-1 de manera
que esta enzima no la reconozca, o b) a través de una droga que inhiba la enzima DPP-4
para poder prolongar la vida media del propio GLP-1.
En el primero de los casos se está administrando un GLP-1 modificado, siendo
lo suficientemente diferente como para que no la reconozca la enzima DPP-4, pero lo
suficientemente parecido como para que lo reconozca su receptor (el lugar donde se une
para cumplir las funciones). Por eso se los denomina agonistas del receptor de GLP-1.
Actualmente se cuenta con dos drogas en este grupo que son Liraglutida y Exenatida
En el segundo de los casos, se los categoriza como inhibidores de la enzima
DPP-4, y hasta el momento se encuentran disponibles la Sitagliptina, la Saxagliptina, la
Vildagliptina y la Linagliptina..
Diferencias entre los agonistas del receptor de GLP-1 y los inhibidores de DPP-4
Agonistas del receptor de GLP-1
INHIBIDORES DE DPP-4
Administración por inyección subcutánea Administración por vía oral.
Presenta efectos primarios en sí mismos.
Descenso de peso
Sus efectos son 2rios a la inhibición de una
enzima.
Sin acción sobre el peso
Con el uso de estos agonistas del receptor de GLP-1 o de los inhibidores de la
DPP-4 se conseguiría aumento de la secreción de insulina, solamente cuando el
organismo así lo requiriera, principalmente ante la ingesta alimentaria.
Este mecanismo de acción es sumamente atractivo, puesto que el efecto secretor de
insulina sólo se producirá al aumentar la glucemia, de forma tal que ante la falta de
ingesta, no se secretará insulina, por lo que el riesgo de hipoglucemia es mínimo.
Conclusiones
El objetivo de esta nueva propuesta terapéutica es la de intentar por caminos no
transitados en otras épocas, una mejor respuesta a corto y largo plazo de la DM2. Está
confirmada la caída de la secreción de GLP-1 en intolerantes a la glucosa y en DM2 y
está confirmada la mejoría del control glucémico que se produce cuando se restituye el
déficit de la GLP-1.
Es importante la observación de la baja probabilidad de hipoglucemia
que se produce con el aporte de cualquiera de estos fármacos, y del descenso de peso
que se ha visto en los pacientes tratados con agonistas del receptor de GLP-1.
La posibilidad de proteger la célula beta es uno de los aspectos atractivos de
estas propuestas terapéuticas, al no limitarse a estimular la secreción de insulina, sino
también a preservar al islote, generando la posibilidad de frenar o aminorar la caída de
la secreción de insulina, propia de la evolución natural de esta enfermedad.